Farmasötik kalıntılar
Farmasötik kalıntılar, insan veya veteriner hekimliğinde kullanılan ilaçların etkin maddelerinin, metabolitlerinin ve çevresel dönüşüm ürünlerinin su döngüsünde izlenebilir düzeylerde bulunmasıdır. Su bilimi ve arıtma açısından bu terim; içme suyu kaynakları, atık su deşarjları, yerüstü suları, yeraltı suları, yeniden kullanım suları ve alıcı ortam ekolojisiyle ilişkilidir. Farmasötik kalıntılar çoğu zaman nanogram/litre veya mikrogram/litre düzeylerinde görülen “yeni ortaya çıkan kirleticiler” grubunda değerlendirilir; bir bileşiğin suda tespit edilmesi tek başına doğrudan sağlık riski anlamına gelmez, risk değerlendirmesi konsantrasyon, maruz kalma süresi, toksisite, biyolojik etki mekanizması, kimyasal kararlılık ve arıtma koşullarıyla birlikte yapılır.[1][2]
Bilimsel Tanım ve Kapsam
Farmasötik kalıntılar, yalnızca reçeteli veya reçetesiz ilaçların ana etkin maddelerini değil, vücutta metabolize olduktan sonra atılan bileşikleri ve su, çamur, sediment veya arıtma prosesleri içinde oluşabilen dönüşüm ürünlerini de kapsar. Bu nedenle “ilaç kalıntısı” ifadesi çoğu zaman analitik kimyada “aktif farmasötik bileşenler” ve “dönüşüm ürünleri” ile birlikte ele alınır. ISO 21676:2018 standardı, içme suyu, yeraltı suyu, yüzey suyu ve arıtılmış atık suda seçilmiş aktif farmasötik bileşenlerin ve dönüşüm ürünlerinin çözünmüş fraksiyonunun HPLC-MS/MS veya HPLC-HRMS ile tayinine yönelik bir yöntem tanımlar.[6]
Bu kalıntılar kimyasal özellik bakımından tek tip değildir. Bazıları polar ve suda yüksek çözünürlüğe sahipken, bazıları hidrofobik davranış göstererek partikül, çamur veya sediment fazına daha fazla bağlanabilir. Aynı ilaç bileşiği pH değerine bağlı olarak nötr, katyonik veya anyonik formda bulunabilir; bu durum biyolojik parçalanabilirliği, aktif karbon adsorpsiyonunu, membran tutulumunu ve ozon gibi oksidatif arıtma yöntemlerine duyarlılığı etkiler.
Başlıca Farmasötik Kalıntı Grupları
Su ortamlarında aranan bileşik grupları kullanım alışkanlıklarına, sağlık sistemi yapısına, veteriner ilaç kullanımına, kanalizasyon altyapısına ve endüstriyel deşarjlara göre değişir. EPA, farmasötikler ve kişisel bakım ürünlerini yeni ortaya çıkan kirleticiler içinde değerlendirir ve bu bileşiklerin yüzey sularında düşük seviyelerde giderek daha fazla tespit edildiğini belirtir.[2]
| Grup | Örnek bileşikler | Su kalitesi açısından önemi |
|---|---|---|
| Ağrı kesici ve antiinflamatuvarlar | Diklofenak, ibuprofen, naproksen, asetaminofen | Yaygın kullanım, atık su çıkışlarında sık izlenme ve bazı bileşiklerde ekotoksikolojik etki potansiyeli nedeniyle önem taşır. |
| Antibiyotikler | Sülfametoksazol, siprofloksasin, azitromisin, ampisilin | Sucul ekosistem etkilerinin yanında antibiyotik direnci seçilimiyle ilişkili çevresel baskı oluşturabilir. |
| Antiepileptik ve psikiyatrik ilaçlar | Karbamazepin, bazı antidepresanlar ve anksiyolitikler | Bazı bileşikler biyolojik arıtmada dirençli davranabilir ve kaynak izleme çalışmalarında gösterge madde olarak değerlendirilebilir. |
| Hormonlar ve endokrin etkili bileşikler | 17β-estradiol, 17α-etinilestradiol | Çok düşük konsantrasyonlarda bile sucul canlıların üreme sistemi üzerinde etki potansiyeli nedeniyle izleme listelerinde yer alabilir. |
| Kontrast maddeler ve özel kullanım ilaçları | İyotlu kontrast maddeler, bazı beta blokerler ve diyabet ilaçları | Hastane ve kentsel atık su kaynaklı izleme çalışmalarında önem kazanabilir. |
Su Döngüsüne Giriş Yolları
Farmasötik kalıntıların en yaygın kaynağı, ilaç kullanımı sonrasında etkin maddenin veya metabolitlerinin idrar ve dışkı yoluyla kanalizasyon sistemine taşınmasıdır. Evsel atık su, hastane atık suyu, bakım evleri, veterinerlik uygulamaları, hayvancılık, akuakültür, ilaç üretim tesisleri, düzensiz ilaç bertarafı ve arıtılmış atık suyun alıcı ortama verilmesi başlıca giriş yolları arasındadır. EPA bilgi notlarında birçok farmasötik ve kişisel bakım ürünü bileşiğinin atık su arıtma süreçlerinden tamamen uzaklaştırılamayabildiği ve arıtma tesisi çıkışlarıyla yüzey veya yeraltı sularına ulaşabildiği belirtilir.[3]
Kaynak büyüklüğü yalnızca nüfusla açıklanamaz. Kanalizasyon bağlantı oranı, atık su arıtma kademesi, yağışlı havalarda taşkın deşarjları, seyrelme kapasitesi, nehir debisi, hastane yoğunluğu, ilaç tüketim profili ve endüstriyel üretim kaynakları belirleyici olabilir. OECD, farmasötik kalıntıların tatlı sularda yönetimi için yaşam döngüsü yaklaşımını vurgular; bu yaklaşım üretim, reçeteleme, tüketim, bertaraf, atık su arıtımı ve alıcı ortam izlemeyi birlikte ele alır.[5]
Suda Bulunma Biçimleri ve Davranış
Farmasötik bileşikler suda çözünmüş fazda, askıda katılara bağlı halde, çamur fazında veya sedimentte bulunabilir. Çözünmüş fraksiyon içme suyu kaynakları ve membran prosesleri açısından önemlidir; partikül ve çamur fazına bağlanan bileşikler ise arıtma çamuru yönetimi, tarımsal çamur kullanımı ve sediment ekolojisi açısından değerlendirilir. EPA Method 1694, farmasötik ve kişisel bakım ürünlerinin su, toprak, sediment ve biyokatı matrislerinde HPLC/MS/MS ile tayini için geliştirilmiş çoklu ortam yaklaşımına örnek verir.[8]
Bir bileşiğin çevresel kaderini belirleyen başlıca özellikler molekül ağırlığı, suda çözünürlük, pKa, logKow, biyolojik parçalanabilirlik, fotoliz duyarlılığı ve oksidasyon hızıdır. Örneğin iyonlaşabilen bileşiklerde pH değişimi, aktif karbon adsorpsiyonunu ve membran yük etkileşimlerini değiştirebilir. Bu nedenle tek bir arıtma yönteminin bütün farmasötik kalıntılar için aynı performansı göstermesi beklenmez.
İçme Suyu Açısından Değerlendirme
İçme suyunda farmasötik kalıntılar çoğunlukla kaynak suyu kalitesine, havza korumasına, atık su etkisine ve arıtma proseslerine bağlı olarak değerlendirilir. WHO, içme suyunda çok düşük düzeylerde farmasötik tespitiyle ilgili endişelerin arttığını, ancak bu konunun mikrobiyolojik ve diğer kimyasal riskleri de kapsayan bütüncül su güvenliği yönetimi içinde önceliklendirilmesi gerektiğini belirtir.[1]
Bu yaklaşım, farmasötik kalıntıların önemsiz olduğu anlamına gelmez. İçme suyu değerlendirmesinde, ölçülen konsantrasyonun ilaçların tedavi dozlarıyla doğrudan karşılaştırılması tek başına yeterli değildir; hassas popülasyonlar, yaşam boyu düşük doz maruziyet, karışım etkileri, metabolitler, kronik ekotoksisite ve analitik belirsizlikler dikkate alınmalıdır. Bununla birlikte, bir laboratuvar raporunda “tespit edildi” ifadesi, “yasal sınır aşıldı” veya “sağlık riski oluştu” anlamına gelmez.
Ekolojik Etkiler
Farmasötik kalıntıların çevresel önemi, birçok ilacın düşük dozlarda biyolojik etki oluşturmak üzere tasarlanmış olmasından kaynaklanır. EPA, bu bileşiklerin sucul canlılar üzerindeki olası etkilerinin değerlendirilmesini yeni ortaya çıkan kirleticiler bağlamında ele alır.[2] OECD raporu, oral kontraseptif kalıntılarının balık ve amfibilerde feminizasyonla, bazı psikiyatrik ilaç kalıntılarının ise balık davranışlarındaki değişikliklerle ilişkilendirilen araştırma bulgularını tartışır.[5]
Küresel ölçekte yapılan PNAS çalışması, 258 nehirde 1.052 örnekleme noktasını kapsayan geniş bir izleme çalışmasıyla farmasötik kirliliğin yalnızca yerel bir sorun olmadığını göstermiştir. Bu tür çalışmalar, farklı ülkelerdeki kanalizasyon altyapısı, atık su arıtma kapasitesi, üretim faaliyetleri ve tüketim örüntülerinin farmasötik kalıntı düzeylerini güçlü biçimde etkileyebildiğini ortaya koyar.[4]
Antibiyotik Kalıntıları ve Antimikrobiyal Direnç
Antibiyotik kalıntıları, farmasötik kalıntılar içinde özel bir alt gruptur. Su ortamındaki antibiyotik seviyeleri her zaman doğrudan klinik risk anlamına gelmez; ancak belirli koşullarda mikrobiyal topluluklar üzerinde seçilim baskısı oluşturabilir. WHO, antibiyotik üretiminden kaynaklanan atık su ve katı atık yönetimine ilişkin 2024 rehberinde, antibiyotik kirliliğinin direnç gelişimiyle bağlantılı çevresel bir sorun olduğunu ve üretim kaynaklı deşarjların kontrol edilmesi gerektiğini vurgular.[9]
Antimikrobiyal direnç bakımından değerlendirme yalnızca kimyasal konsantrasyona dayanmaz. Antibiyotik kalıntısı, direnç genleri, patojen varlığı, organik madde yükü, dezenfeksiyon etkinliği ve alıcı ortam koşulları birlikte incelenmelidir. Bu nedenle antibiyotik kalıntıları, su kimyası ile halk sağlığı mikrobiyolojisinin kesiştiği bir risk alanı oluşturur.
Ölçüm Birimleri ve Analiz Yöntemleri
Farmasötik kalıntılar genellikle ng/L, µg/L veya su dışı matrislerde µg/kg gibi birimlerle raporlanır. İçme suyunda ve yüzey suyunda ng/L düzeyinde ölçüm yapılabilmesi için örnekleme, saklama, ekstraksiyon, cihaz kalibrasyonu, boş numune kontrolü ve doğrulama adımlarının dikkatli yürütülmesi gerekir. EPA Method 542, bitmiş içme suyunda farmasötik ve kişisel bakım ürünlerinin katı faz ekstraksiyonu ve LC/ESI-MS/MS ile tayinine yönelik bir yöntemdir.[7]
Çevresel örneklerde matris etkisi önemli bir analitik sınırlamadır. Atık su, çamur ve sediment örneklerinde organik madde, tuz, askıda katı madde ve birlikte bulunan kimyasallar iyon baskılanması veya sinyal artışı oluşturabilir. Bu nedenle izotop seyreltme, iç standart kullanımı, yöntem tespit limiti, miktar tayin limiti ve geri kazanım oranı raporlanmadan verilen sonuçlar teknik açıdan eksik kabul edilir. ISO 21676:2018, çoğu bileşik için uygulama aralığının cihaz hassasiyetine ve numune matrisine bağlı olduğunu özellikle belirtir.[6]
Standartlar, İzleme Listeleri ve Mevzuat
Farmasötik kalıntılar birçok ülkede klasik içme suyu parametreleri gibi tekil ve genel bir yasal sınır setiyle yönetilmez. Bunun yerine risk temelli izleme, araştırma programları, çevresel kalite standartları, izleme listeleri ve atık su politikalarıyla ele alınır. Avrupa Birliği’nin 2019 tarihli çevrede farmasötiklere yönelik stratejik yaklaşımı, farmasötiklerin çevreye girişini azaltmayı, bilgi boşluklarını kapatmayı ve yaşam döngüsü boyunca önlem almayı hedefleyen politika çerçevesi sunar.[10]
Avrupa Birliği su politikası kapsamında 2022/1307 sayılı Uygulama Kararı, Birlik genelinde izlenecek maddeler için izleme listesi oluşturur. Bu tür listeler, bir bileşiğin doğrudan her içme suyunda yasal limit aştığı anlamına gelmez; izleme verisi üretmek, risk değerlendirmesini güçlendirmek ve ileride çevresel kalite standardı gerekip gerekmediğini değerlendirmek için kullanılır.[11]
AB’nin 2024/3019 sayılı Kentsel Atık Su Arıtımı Direktifi, mikro kirleticilerin giderimine yönelik dördüncül arıtma yaklaşımını ve farmasötik ile kozmetik sektörleri için genişletilmiş üretici sorumluluğu mekanizmasını düzenleyen güncel bir çerçeve getirmiştir. Direktif, farmasötik kalıntıların yalnızca içme suyu arıtma tesisinde değil, atık su yönetimi ve kirletici kaynağı düzeyinde de ele alınması gerektiğini gösterir.[12]
Türkiye’deki Düzenleyici Bağlam
Türkiye’de yerüstü sularının biyolojik, kimyasal, fiziko-kimyasal ve hidromorfolojik kalitesinin belirlenmesi ve izlenmesi Yerüstü Su Kalitesi Yönetmeliği kapsamında ele alınır. Bu yönetmelik, yüzeysel su kütlelerinin korunması, sınıflandırılması ve su kalitesinin izlenmesi için çerçeve oluşturur.[13] İnsani Tüketim Amaçlı Sular Hakkında Yönetmelik ise içme ve kullanma sularının teknik ve hijyenik şartları ile kalite standartlarını düzenleyen temel içme suyu mevzuatıdır.[14]
Farmasötik kalıntılar Türkiye’de rutin içme suyu uygunluk değerlendirmesinde klasik parametreler kadar yaygın bir başlık değildir. Bu nedenle farmasötik kalıntı değerlendirmesi yapılacaksa ham su kaynağı, atık su etkisi, havza baskıları, hedef bileşik listesi, analiz yöntemi, tespit limiti ve risk temelli yorum birlikte belirtilmelidir.
Arıtma Yöntemleri
Farmasötik kalıntıların giderimi için tek bir evrensel yöntem yoktur. Bileşiğin iyonlaşma durumu, molekül büyüklüğü, hidrofobiklik, biyolojik parçalanabilirlik, oksidasyon kinetiği ve su matrisindeki organik madde miktarı yöntem seçimini etkiler. Biyolojik arıtma, aktif karbon, ozonlama, ileri oksidasyon prosesleri, nanofiltrasyon, ters ozmoz ve proses kombinasyonları farmasötik kalıntılar için çalışılan başlıca teknolojilerdir.[15]
Konvansiyonel Atık Su Arıtımı
Aktif çamur ve benzeri biyolojik prosesler bazı farmasötik bileşikleri biyolojik parçalanma, çamura adsorpsiyon veya dönüşüm yoluyla azaltabilir. Ancak birçok bileşik için giderim kararsızdır; bazıları iyi giderilirken bazıları atık su çıkışında kalabilir. Bu nedenle konvansiyonel biyolojik arıtma, farmasötik kalıntılar için tek başına güvenilir ve kapsamlı bir bariyer olarak görülmemelidir.[3][5]
Aktif Karbon Adsorpsiyonu
Toz aktif karbon ve granüler aktif karbon, hidrofobik ve adsorpsiyona yatkın birçok organik mikro kirletici için etkili olabilir. Farmasötik kalıntılarda performans; karbonun gözenek yapısına, yüzey kimyasına, temas süresine, doğal organik madde rekabetine, pH değerine ve hedef bileşiğin kimyasal formuna bağlıdır. Karbon doygunluğa ulaştığında yenileme veya değiştirme gerekir; aksi halde adsorpsiyon kapasitesi azalır.
Ozonlama ve İleri Oksidasyon
Ozonlama, çift bağlar, amin grupları ve elektronca zengin aromatik yapılar içeren bazı farmasötik bileşiklerde hızlı dönüşüm sağlayabilir. Ancak ozonlama her zaman tam mineralizasyon anlamına gelmez; dönüşüm ürünleri oluşabilir ve proses sonrası biyolojik aktif karbon veya benzeri bir parlatma adımı gerekebilir. İleri oksidasyon prosesleri, hidroksil radikali gibi güçlü oksidanlar üzerinden çalışır; enerji tüketimi, oksidan dozu, bromat oluşumu, doğal organik madde ve pH gibi etkenler tasarımda dikkate alınmalıdır.[15]
Nanofiltrasyon ve Ters Ozmoz
Nanofiltrasyon ve ters ozmoz, çözünmüş organik mikro kirleticilerin fiziksel-kimyasal tutulmasında güçlü bariyerler oluşturabilir. Tutulum, membran gözenek yapısı, yüzey yükü, hidrofobik etkileşim, molekül boyutu, pH, sıcaklık, basınç ve membran yaşlanmasına bağlıdır. Ters ozmoz farmasötik kalıntılar için yüksek giderim sağlayabilse de “tamamen giderir” şeklinde genellenemez; ayrıca konsantre akımda tutulan kirleticilerin uygun şekilde yönetilmesi gerekir.
Kaynak Kontrolü ve Atık İlaç Yönetimi
Farmasötik kalıntılar yalnızca arıtma tesisinde çözülecek bir sorun değildir. Gereksiz ilaç kullanımının azaltılması, reçeteleme ve veteriner ilaç kullanımında akılcı yaklaşım, kullanılmayan ilaçların lavaboya veya tuvalete dökülmemesi, üretim deşarjlarının kontrolü, hastane atık sularında önceliklendirilmiş izleme ve havza ölçekli risk yönetimi, arıtma teknolojileri kadar önemlidir. OECD ve AB politika belgeleri, farmasötik kalıntıların yaşam döngüsü boyunca yönetilmesini bu nedenle vurgular.[5][10]
Benzer Terimlerden Farkları
Farmasötik kalıntılar, daha geniş “mikro kirleticiler” ve “yeni ortaya çıkan kirleticiler” sınıfının bir alt bölümüdür. Ancak pestisitler, PFAS, endüstriyel çözücüler veya dezenfeksiyon yan ürünleriyle eş anlamlı değildir. Aşağıdaki karşılaştırma, sık karıştırılan kavramların teknik ayrımını gösterir.
| Terim | Kapsam | Farmasötik kalıntılarla ilişkisi |
|---|---|---|
| Farmasötik kalıntılar | İlaç etkin maddeleri, metabolitler ve dönüşüm ürünleri | İnsan ve veteriner ilaç kullanımından veya üretiminden kaynaklanır. |
| Antibiyotik kalıntıları | Antibiyotik etkin maddeleri ve bazı metabolitleri | Farmasötik kalıntıların antimikrobiyal direnç açısından özel önem taşıyan alt grubudur. |
| Kişisel bakım ürünleri | Kozmetik, koku verici, UV filtresi, bazı hijyen ürünleri | EPA terminolojisinde çoğu zaman farmasötiklerle birlikte PPCP başlığı altında değerlendirilir. |
| Mikro kirleticiler | Düşük konsantrasyonda etki gösterebilen çeşitli organik ve inorganik kirleticiler | Farmasötik kalıntılar bu geniş grubun içindedir. |
| Dezenfeksiyon yan ürünleri | Klor, ozon veya diğer dezenfektanların doğal organik maddeyle reaksiyon ürünleri | Kaynak ve oluşum mekanizması farmasötik kalıntılardan farklıdır. |
Sık Yapılan Yanlışlar
- Farmasötik kalıntı tespitini doğrudan sağlık tehlikesiyle eşitlemek hatalıdır; konsantrasyon, toksisite ve maruz kalma süresi birlikte değerlendirilmelidir.
- Kaynatmanın farmasötik kalıntıları güvenilir şekilde giderdiğini varsaymak doğru değildir; bazı bileşikler ısıya dirençli olabilir veya su buharlaşırken derişim artabilir.
- Basit tortu filtresi veya yumuşatma cihazının çözünmüş farmasötik kalıntıları kapsamlı biçimde gidereceğini düşünmek teknik olarak yanlıştır.
- Aktif karbon, ters ozmoz veya ozonlama gibi yöntemler için tek bir sabit giderim yüzdesi vermek yanıltıcıdır; performans hedef bileşik ve işletme koşullarına bağlıdır.
- Farmasötik kalıntıları yalnızca içme suyu problemi olarak ele almak eksiktir; esas yönetim alanı çoğu zaman atık su, havza koruması ve kaynak kontrolüdür.
Kaynaklar
- World Health Organization. Pharmaceuticals in drinking-water. WHO, 2012.
- U.S. Environmental Protection Agency. Contaminants of Emerging Concern including Pharmaceuticals and Personal Care Products. EPA, 2026.
- U.S. Environmental Protection Agency. Pharmaceuticals and Personal Care Products (PPCPs). EPA, 2018.
- Wilkinson, J. L. ve diğerleri. Pharmaceutical pollution of the world’s rivers. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022.
- Organisation for Economic Co-operation and Development. Pharmaceutical Residues in Freshwater: Hazards and Policy Responses. OECD, 2019.
- International Organization for Standardization. ISO 21676:2018 Water quality — Determination of the dissolved fraction of selected active pharmaceutical ingredients, transformation products and other organic substances in water and treated waste water. ISO, 2018.
- U.S. Environmental Protection Agency. Method 542: Determination of Pharmaceuticals and Personal Care Products in Drinking Water by Solid Phase Extraction and Liquid Chromatography Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry. EPA, 2016.
- U.S. Environmental Protection Agency. Method 1694: Pharmaceuticals and Personal Care Products in Water, Soil, Sediment, and Biosolids by HPLC/MS/MS. EPA, 2007.
- World Health Organization. Guidance on wastewater and solid waste management for manufacturing of antibiotics. WHO, 2024.
- European Commission. Communication from the Commission to the European Parliament, the Council and the European Economic and Social Committee: European Union Strategic Approach to Pharmaceuticals in the Environment. European Commission, 2019.
- European Commission. Commission Implementing Decision (EU) 2022/1307 establishing a watch list of substances for Union-wide monitoring in the field of water policy. Official Journal of the European Union, 2022.
- European Parliament and Council of the European Union. Directive (EU) 2024/3019 concerning urban wastewater treatment (recast). Official Journal of the European Union, 2024.
- T.C. Tarım ve Orman Bakanlığı. Yerüstü Su Kalitesi Yönetmeliği. T.C. Tarım ve Orman Bakanlığı, 2024.
- T.C. Sağlık Bakanlığı. İnsani Tüketim Amaçlı Sular Hakkında Yönetmelik. T.C. Sağlık Bakanlığı, 2005.
- Alfonso-Muniozguren, P. ve diğerleri. A review on pharmaceuticals removal from waters by single and combined biological, membrane filtration and advanced oxidation processes. Environmental Science and Pollution Research, 2021.