Bisfenol A

Sistematik adı 4,4′-(propan-2,2-diil)difenol olan Bisfenol A (BPA), propan köprüsü ile bağlanmış iki fenol grubu ile karakterize edilen, C₁₅H₁₆O₂ moleküler formülüne sahip sentetik bir organik bileşiktir.^[1] İlk kez 1891 yılında fenol ve asetonun kondensasyonu yoluyla sentezlenen BPA, öncelikli olarak polikarbonat plastiklerin ve epoksi reçinelerin üretiminde bir monomer olarak görev yapmaktadır; bu maddeler, sayısız uygulamada dayanıklılık, şeffaflık ve koruyucu kaplama özellikleri sağlamaktadır.^[2]^[3]

BPA’nın küresel üretimi, ambalajlamadan elektroniğe kadar uzanan endüstrilerdeki talep doğrultusunda, 2010’ların ortaları itibarıyla yıllık 7 milyon metrik tonu aşan tahminlerle yüksek hacimli bir kimyasal niteliği taşımaktadır.^[4]^[5] Yeniden kullanılabilir su şişeleri, gıda kutusu astarları ve termal makbuz kağıtları gibi tüketim mallarına yaygın olarak dahil edilmesi, öncelikli olarak diyet yoluyla alım üzerinden her yerde bulunan düşük seviyeli insan maruziyetine yol açmıştır.^[6]^[7]

BPA, ısı veya asidik koşullar altında polimerlerden sızma kapasitesi ve östrojen reseptörlerine bağlanarak bir ksenoöstrojen gibi davranma yeteneği nedeniyle ciddi incelemelere tabi tutulmuştur; bu durum, yüksek dozlarda hayvan modellerinde endokrin bozulması, üreme toksisitesi ve metabolik bozukluklar konusunda endişeler yaratmaktadır.^[1]^[6] Bununla birlikte, çevresel maruziyet seviyelerindeki insan sağlığı etkilerine ilişkin epidemiyolojik veriler tutarsız ilişkiler göstermektedir; ABD FDA ve EFSA gibi düzenleyici kurumlar, hassas alt gruplara yönelik devam eden araştırmaları kabul etmekle birlikte, mevcut diyet maruziyetlerinin bebekler dahil genel popülasyon için kayda değer riskler oluşturmadığı sonucuna varmıştır.^[8]^[9]^[6] Bu uyuşmazlık, belirli bebek ürünlerindeki yasaklar gibi ihtiyati düzenleyici eylemler ile korelatif bulgulardan ziyade doz-yanıt nedenselliğini önceliklendiren değerlendirmeler arasındaki daha geniş gerilimleri yansıtmaktadır.^[10]^[9]

Tarihçe

Keşif ve Erken Gelişim

Kimyasal olarak 2,2-bis(4-hidroksifenil)propan olan Bisfenol A (BPA), ilk kez 1891 yılında Rus kimyager Aleksandr Pavlovich Dianin tarafından fenol ve asetonun asit katalizli kondensasyonu yoluyla sentezlenmiştir.^[11]^[12] St. Petersburg Üniversitesi’nde çalışan Dianin, bileşiği fenol türevleri üzerine yaptığı araştırmaların bir parçası olarak üretmiş ve özgün kristal yapısı ile organik sentezde bir ara madde potansiyeli nedeniyle başlangıçta bunu “Dianin bileşiği” olarak adlandırmıştır.^[13] Dianin’in uyguladığı sentez yöntemi (katalizör olarak sülfürik asit kullanımı), asetonun iki fenolik halka arasında bağlayıcı ajan olarak hareket ettiği elektrofilik aromatik sübstitüsyon yoluyla BPA üreterek, günümüzde endüstriyel üretim için temel rota olmaya devam etmektedir.^[11]

BPA’ya dair ilk atıflar, keşfinden kısa bir süre sonra bilimsel literatürde yer almıştır; Alman kimyager Thomas Zincke, 1905 tarihli bir makalede onun fenol benzeri reaktivitesini ve türev oluşturma potansiyelini not ederek özelliklerini tanımlamıştır.^[14] Buna rağmen, BPA ilk on yıllarda sınırlı pratik uygulama alanı bulmuş, ticari kullanımdan ziyade fenolik bileşikler üzerine yapılan laboratuvar çalışmalarıyla sınırlı kalmıştır. Pratik kullanıma yönelik belgelenmiş ilk girişim 1917’de, İngiliz kimyager Wallace Appleton Beatty’nin, gelişmiş özelliklere sahip fenolik-formaldehit benzeri polimerler yaratmayı amaçlayarak monomer olarak BPA kullanan yapay reçinelerin sentezlenmesi sürecini patentlemesiyle gerçekleşmiştir.^[15] Ancak bu erken reçine çabaları, bakalit gibi rakip malzemelerin yeni doğmakta olan plastik endüstrisine hakim olması nedeniyle yaygın bir benimsenme elde edememiştir.

Dünya savaşları arasında, kimyagerlerin polimerizasyon potansiyelini keşfetmesiyle BPA’ya olan ilgi ılımlı bir şekilde artmıştır. 1930’larda, Almanya’daki IG Farbenindustrie araştırmacıları, BPA’nın fosgen ile reaksiyonlarını inceleyerek polikarbonat oluşumu için ara maddeleri tanımlamış, ancak tam ticarileşme ertelenmiştir.^[2] Eş zamanlı olarak, biyolojik çalışmalar BPA’nın zayıf östrojenik aktivitesini ortaya çıkarmıştır; 1936’da yapılan deneyler, yüksek dozlarda kemirgenlerde östrus benzeri tepkiler uyandırma yeteneğini göstermiş ve bu durum, endüstriyel ölçeklendirilmesinden önce endokrin taklidi etkilerinin erken bir tespiti olarak kayıtlara geçmiştir.^[16] Bu bulgular, kimyasal araştırmaları caydırmamakla birlikte, sentetik östrojenlerin tıbbi uygulamalar için araştırıldığı bir dönemde BPA’nın biyoaktivitesini vurgulamış, ancak pratik geliştirme biyolojik rollerden ziyade polimerlerdeki yapısal faydasına odaklanmıştır.^[2]

Ticari Ölçeklendirme ve Yaygın Benimseme

Bisfenol A’nın (BPA) ticari üretimi, 1950’lerin başında, gıda kutuları ve borular gibi metal yüzeyler için koruyucu kaplamalar olarak geliştirilen epoksi reçinelerindeki uygulamasıyla endüstriyel ölçekte başlamıştır.^[17] Bu durum, laboratuvar sentezinden uygulanabilir üretim süreçlerine geçişi işaret etmiş ve ilk üretim, dayanıklı, korozyona dirençli malzemelere yönelik İkinci Dünya Savaşı sonrası endüstriyel talepleri desteklemiştir. 1950’lerin ortalarına gelindiğinde, kimya şirketlerinin artan ihtiyaçları karşılamak için hidroklorik asit ile katalize edilen fenol ve asetonun kondensasyon reaksiyonunu optimize etmesiyle üretim kapasitesi genişlemiştir.^[18]

1953 yılında, Bayer AG ve General Electric’teki kimyagerlerin, BPA’nın fosgen ile reaksiyonu yoluyla şeffaf, darbeye dayanıklı polimerler oluşturma potansiyelini fark ederek, monomer olarak BPA kullanan polikarbonat plastikleri bağımsız olarak geliştirmeleriyle çok önemli bir ilerleme kaydedilmiştir.^[19] BPA bazlı polikarbonatın ticari sunumu 1957’de, Bayer ve General Electric’in büyük ölçekli üretime başlaması ve kısa süre sonra Mobay Chemical’ın (bir Bayer iştiraki) onlara katılmasıyla gerçekleşmiştir.^[20] Bu yenilik, polikarbonatın üstün mekanik özelliklerinin (yüksek berraklık, tokluk ve termal kararlılık) otomotiv bileşenleri, elektrik yalıtkanları ve tüketim mallarındaki uygulamalara olanak sağlamasıyla hızlı bir ölçeklenmeyi tetiklemiş ve BPA talebini artırmıştır.^[2]

BPA entegre ürünlerin günlük kullanımda çoğalmasıyla yaygın benimsenme 1960’lar ve 1970’ler boyunca hızlanmıştır: epoksi reçine astarları, korozyonu önlemek ve raf ömrünü uzatmak için metal yiyecek ve içecek kaplarında standart hale gelirken, polikarbonat optik ortamlara, gözlüklere ve yeniden kullanılabilir şişelere girmiştir.^[21] Yalnızca ABD üretimi, ekonomik genişleme ve tüketicilerin hafif, dayanıklı malzemelere yönelmesiyle bu polimerlere olan pazarın patlamasını yansıtarak, 1970’lerin sonlarında yıllık yaklaşık 500 milyon pounda ulaşmıştır.^[2] Küresel üretim de bunu takip etmiş ve sentezdeki maliyet etkinliği ve çok yönlülüğü nedeniyle 1980’lerde yıllık hacimlerin milyonlarca metrik tonu aşmasıyla BPA’yı plastik endüstrisinin temel taşı haline getirmiştir.^[22]

Güvenlik Endişelerinin Ortaya Çıkışı

Bisfenol A (BPA) ile ilgili güvenlik endişeleri, ilk olarak 1930’larda araştırmacıların onun östrojenik özelliklerini tanımlamasıyla ortaya çıkmış ve BPA’nın, daha sonra üreme kanserleriyle ilişkilendirilen güçlü bir sentetik östrojen olan dietilstilbestrol (DES) ile karşılaştırılabilir dozlarda dişi sıçanlarda vajinal epitelin kornifikasyonunu indükleyebileceğini göstermiştir.^[23] Hormonal taklide dair bu erken kanıtlara rağmen, BPA’nın zayıf östrojenik potansiyeli (estradiole göre yaklaşık 10.000 ila 100.000 kat daha az aktif), farmasötik gelişim yerine endüstriyel uygulamalara öncelik verilmesine yol açmış ve polikarbonatlar ile epoksi reçinelerindeki ticarileşme, düşük doz endokrin riskleri ele alınmadan 1950’lerde ilerlemiştir.^[2]

1970’ler ve 1980’lerdeki düzenleyici değerlendirmeler, Ulusal Kanser Enstitüsü’nün 1977 tarihli karsinojenez çalışması da dahil olmak üzere yüksek doz toksisite testlerine odaklanmıştır; bu çalışma, diyette 1.000 ppm’e kadar maruziyetlerde kemirgenlerde tümör promosyonu veya karsinojenisite kanıtı bulamamış ve ABD Çevre Koruma Ajansı’nın (EPA) 1988 referans dozu olan 50 µg/kg vücut ağırlığı/gün değerine temel oluşturmuştur.^[24] Bu değerlendirmeler, etkilerin düşük çevresel seviyelerde ortaya çıkabildiği ancak daha yüksek farmakolojik dozlarda görülmeyebildiği endokrin bozuculara özgü monoton olmayan doz-yanıt eğrilerini göz ardı etmiştir; bu, o dönemde standart toksikoloji protokollerine henüz entegre edilmemiş bir paradigma değişimidir.^[25]

Endişeler, çevresel östrojenlere dair artan farkındalıkla birlikte 1990’larda yoğunlaşmış; 1993 tarihli kritik bir çalışma, metal gıda kutularının epoksi reçine astarlarından sıvı içeriklere BPA göçü olduğunu ve konserve gıdalarda tespit edilen konsantrasyonlarda hücre analizlerinde östrojenik aktivite sergilediğini ortaya koymuştur.^[17] Takip eden araştırmalar, kemirgen modellerinde prostat bezi gelişiminde değişiklik, meme dokusu proliferasyonu ve üreme sistemi anormallikleri dahil olmak üzere düşük dozlarda (örneğin, 2–50 µg/kg/gün) biyolojik etkiler göstermiştir; bu seviyeler, diyet kaynaklarından gelen insan maruziyet tahminleriyle örtüşmektedir ve bu durum, önceki güvenlik eşiklerinin yeterliliği üzerine tartışmaları tetiklemiştir.^[23] ABD Ulusal Toksikoloji Programı’nın 2000 yılındaki düşük doz akran değerlendirmesi, gelişimsel etkiler için “biraz endişe” olduğunu doğrulamış, endüstri destekli yüksek doz verileri ile bağımsız düşük doz bulguları arasındaki tutarsızlıkları vurgulamış, ancak tekrarlanabilirlik sorunları ve mekanistik belirsizlikler devam eden bilimsel tartışmaları körüklemiştir.^[26]

Kimyasal Yapı ve Özellikler

Moleküler Bileşim ve Sentez

Sistematik adı 4,4′-(propan-2,2-diil)difenol olan Bisfenol A (BPA), C₁₅H₁₆O₂ moleküler formülüne ve 228.29 g/mol molar kütleye sahiptir.^[1] Yapısı, merkezi bir izopropiliden grubu (–C(CH₃)₂–) ile bağlanan iki fenolik halka içerir ve bu da onu her fenil halkasının para pozisyonlarında hidroksil grupları bulunan bir diarilalkan yapar.^[1] Bu konfigürasyon, 4,4′-metandiildifenoldeki metilen hidrojenlerinin iki metil grubu ile ikame edilmesinden kaynaklanır.^[1]

BPA, endüstriyel olarak fenol ve asetonun asit katalizli kondensasyonu yoluyla sentezlenir; bu reaksiyon ilk olarak 20. yüzyılın başlarında geliştirilmiş ve ticari üretim için ölçeklendirilmiştir.^[27] Süreç, BPA ve su oluşturmak üzere iki mol fenolün bir mol aseton ile reaksiyona girmesini içerir ve daha yüksek oligomerlerin veya orto-ikame edilmiş izomerlerin oluşumu gibi yan reaksiyonları baskılamak için tipik olarak aşırı fenol (fenol/aseton molar oranı yaklaşık 10:1 ila 15:1) kullanılır.^[28]^[29]

Reaksiyon, protonlanmış asetonun fenolün orto/para pozisyonlarına saldıran elektrofilik aromatik sübstitüsyon yoluyla ilerler ve bunu dehidrasyon izler; endüstriyel katalizörler, atmosfer basıncı altında 50–70°C sıcaklıklarda çalışmayı sağlayan polistiren-divinilbenzen kopolimerleri bazlı sülfonik asit fonksiyonelleştirilmiş iyon değişim reçineleri gibi güçlü asidik maddeleri içerir.^[30]^[31] Reaksiyon sonrası BPA, fenolik karışımdan kristalize edilir, yıkama ve damıtma ile saflaştırılır ve aşırı fenol geri dönüştürülür, böylece aseton dönüşümüne dayalı %95’i aşan verimler elde edilir.^[27]^[32] Merkaptanlar gibi katalizör promotorlarındaki varyasyonlar, ticari BPA’nın %99’undan fazlasını oluşturan para-para izomerine yönelik seçiciliği artırır.^[33]

Fiziksel ve Kimyasal Karakteristikler

Kimyasal olarak 4,4′-(propan-2,2-diil)difenol olarak bilinen Bisfenol A (BPA), C₁₅H₁₆O₂ moleküler formülüne ve 228.29 g/mol molar kütleye sahip sentetik bir organik bileşiktir.^[1] Genellikle hafif bir fenolik koku sergileyen, beyaz ila açık kahverengi kristal katı veya pullar halinde görünür.^[34]^[35]

BPA’nın erime noktası 152 ila 159 °C arasında değişmekte olup, standart koşullar altında yaygın olarak bildirilen değer 158 °C’dir.^[34] Kaynama noktası, azaltılmış basınçta (4 mm Hg) yaklaşık 220 °C veya 1.7 kPa’da 250–252 °C’dir; bu durum, bozunma veya buharlaşma öncesinde yüksek sıcaklıklara kadar termal kararlılığını yansıtır.^[34]^[36] Katı BPA’nın yoğunluğu 25 °C’de yaklaşık 1.195–1.2 g/cm³’tür.^[34]^[36]

Çözünürlük açısından BPA, 25 °C’de yaklaşık 0.03–0.3 g/L gibi düşük su çözünürlüğü sergiler; bu durum sulu ortamlarda çözünmesini sınırlar ancak belirli ortamlarda kalıcılığına katkıda bulunur.^[36]^[37] Aseton, benzen, eter ve alkali çözeltiler gibi organik çözücülerde yüksek oranda çözünür, bu da polimer sentezinde kullanımını kolaylaştırır.^[38] Buhar basıncı düşüktür, 25 °C’de 1 Pa’nın altındadır ve ortam koşullarında minimum uçuculuğa işaret eder.^[34]

Kimyasal olarak BPA, seyreltik asitlere ve alkalilere karşı nispi kararlılık gösterir, bu da dayanıklı reçinelerde monomer olarak kullanımını artırır; ancak güçlü oksidanlar, asit anhidritler, asit klorürler ve bazlarla şiddetli reaksiyona girer.^[35]^[39] Fenolik bir bileşik olarak, aromatik halkalarındaki hidroksil grupları nedeniyle zayıf asiditeye sahiptir ve pKa değeri 9.6–10 civarındadır.^[1] BPA, hidroksil radikalleri tarafından oksidasyona uğrayarak hidroksilasyon ürünlerine yol açabilir, ancak nötr koşullar altında hidrolize karşı dirençlidir.^[40] Parlama noktası yaklaşık 227 °C’dir, bu da düşük yanıcılık riskinin altını çizer.^[41]

Özellik	Değer
LogP (oktanol-su dağılım katsayısı)	3.32 ^[1]
Kırılma indisi	1.58 ^[34]
Kendiliğinden tutuşma sıcaklığı	~420–465 °C ^[41] ^[42]

Üretim Süreçleri

Endüstriyel Sentez Yöntemleri

Bisfenol A (BPA), endüstriyel olarak öncelikli olarak fenol ve asetonun 2:1 molar oranında asit katalizli kondensasyon reaksiyonu yoluyla sentezlenir.^[28]^[43] Reaksiyon şu şekilde ilerler: iki molekül fenol, bir molekül aseton ile reaksiyona girerek BPA ve su oluşturur; bu işlem tipik olarak 50°C ile 90°C arasındaki sıcaklıklarda gerçekleştirilir.^[44] Fazla fenol, hem reaktan hem de çözücü olarak görev yaparak istenen p,p’-BPA izomerine yönelik seçiciliği artırır.^[31]

Modern endüstriyel süreçler, heterojen katalizörler, ağırlıklı olarak sülfonlanmış polistiren-divinilbenzen kopolimerleri (örneğin Amberlyst serisi) gibi güçlü asit iyon değişim reçineleri kullanır.^[45]^[46] Bu katı katalizörler, hidroklorik asit gibi daha önceki homojen asitlerin yerini alarak korozyonu azaltır ve ayrıştırmayı kolaylaştırır.^[47] Alkil tiyoller (örneğin etilmerkaptan) gibi promotörler, kroman türevleri gibi yan ürünler yerine difenol oluşumunu kolaylaştırarak reaksiyon hızını ve seçiciliği artırmak için düşük konsantrasyonlarda (tipik olarak fenole göre 100-500 ppm) eklenir.^[31]^[33]

Sentez, aseton için %95’i aşan yüksek dönüşüm oranları elde etmek üzere genellikle çok aşamalı veya ters akımlı kurulumlarda yapılandırılmış sürekli sabit yataklı reaktörlerde gerçekleşir.^[46]^[48] Reaksiyon karışımları, sıvı fazı korumak için hafif basınç altında işlenir ve kalış süreleri, su birikimi ve yan reaksiyonlardan kaynaklanan katalizör deaktivasyonunu en aza indirecek şekilde optimize edilir.^[30] Reaksiyonun ardından, reaksiyona girmemiş fenol damıtma yoluyla geri kazanılır ve ham BPA, fenol veya karışık fenol-su sistemleri gibi çözücülerden yeniden kristalizasyonla saflaştırılarak yüksek saflıkta ürün (>%99.9 p,p’-BPA) elde edilir.^[48]^[45]

Varyasyonlar, verimliliği artırmak ve promotör kullanımını azaltmak için iki bölgeli reaktör tasarımlarını ve polikarbonat atıklarının geri dönüşümünü entegre etme çabalarını içerir, ancak fenol-aseton rotası birincil üretim için baskın olmaya devam etmektedir.^[30]^[49] Katalizör rejenerasyonu, esas olarak protonasyon ve kirlenmeden kaynaklanan deaktivasyonu ele almak için termal işlem veya çözücü yıkamasını içerir.^[44]

Küresel Üretim ve Tedarik Zinciri

Bisfenol A (BPA) için küresel üretim kapasitesi, 2023 yılında yıllık yaklaşık 10.61 milyon tona ulaşmış olup, projeksiyonlar polikarbonat ve epoksi reçine uygulamalarındaki artan talep doğrultusunda 2028 yılına kadar yıllık 13.03 milyon tona çıkacağını göstermektedir.^[50] Son yıllardaki fiili üretim hacimleri yıllık 6-8 milyon ton civarında seyretmiş, bu da pazar dalgalanmaları ve belirli bölgelerdeki düzenleyici baskılar nedeniyle tam kapasitenin altındaki operasyonel kullanımları yansıtmaktadır.^[51]^[52]

Asya-Pasifik bölgesi tedarik zincirine hakimdir ve 2023 itibarıyla küresel kapasitenin %60’ından fazlasını oluşturmaktadır; Çin tek başına, 2024’teki %12.31’lik kapasite genişlemesinin ardından yılda yaklaşık 5.48 milyon ton katkı sağlamaktadır.^[53]^[54] Bölgedeki kilit üretim merkezleri arasında Çin’in Shandong Eyaleti, Tayvan, Japonya ve Güney Kore bulunmaktadır; burada entegre petrokimya kompleksleri, genellikle kümen oksidasyon süreçlerinden elde edilen fenol ve aseton gibi yukarı akış hammaddelerinin verimli bir şekilde tedarik edilmesini kolaylaştırır.^[55] Avrupa ve Kuzey Amerika, yüksek değerli, düzenlemeye tabi aşağı akış kullanımlarına odaklanan kapasitelerle daha küçük payları temsil etmektedir; örneğin, AB üretimi, REACH kısıtlamalarına uyumu vurgulayarak Almanya ve Hollanda’daki seçili tesislerde gerçekleşmektedir.^[56]

Önde gelen üreticiler arasında dikey entegre operasyonlar aracılığıyla üretimin önemli bölümlerini kontrol eden Covestro AG (Almanya), SABIC (Suudi Arabistan, Avrupa ve ABD tesisleri ile), Chang Chun Group (Tayvan), Mitsui Chemicals Inc. (Japonya) ve Nan Ya Plastics Corporation (Tayvan) bulunmaktadır.^[57]^[58] Bu firmalar, lojistik maliyetlerini ve tedarik kesintilerini en aza indirmek için BPA sentezini genellikle fenol üretimiyle aynı yerde konumlandırır ve asetonu esas olarak propilen bazlı rotalardan temin eder.^[59] Tedarik zinciri, otomotiv, elektronik ve ambalaj sektörlerindeki reçine formülatörlerine ve son kullanıcılara kadar uzanmakta olup, Asya, Avrupa’nın bazı bölgeleri ve Kanada gibi yerlerdeki yerel yasakların ortasında küresel talebi dengelemek için net ihracatçı olarak hizmet vermektedir.^[60] Ticaret akışları, ham petrol dalgalanmalarına bağlı fiyat artışlarının kanıtladığı gibi, petrokimya hammadde oynaklığına karşı savunmasızdır.^[59]

Uygulamalar ve Ekonomik Rol

Birincil Endüstriyel Kullanımlar

Bisfenol A (BPA), küresel tüketiminin %90’ından fazlasını oluşturan polikarbonat plastiklerin ve epoksi reçinelerin üretiminde öncelikli olarak bir monomer olarak hizmet eder.^[61] BPA’nın fosgen veya difenil karbonat ile kondensasyon polimerizasyonu yoluyla sentezlenen polikarbonatlar, BPA kullanımının yaklaşık %65’ini temsil eder ve optik berraklıkları, darbe dirençleri ve ısı toleransları nedeniyle değerlidir; bu özellikler otomotiv far camlarında, kompakt disklerde, gözlük camlarında ve yeniden kullanılabilir yiyecek ve içecek kaplarında uygulamalara olanak tanır.^[53] BPA’nın epiklorohidrin ile reaksiyona girmesiyle oluşan epoksi reçineler, yaklaşık %30 ile bir sonraki en büyük payı oluşturur ve kimyasal dirençleri ve mekanik mukavemetleri nedeniyle dayanıklı kaplamalar, yapıştırıcılar ve kompozitler olarak işlev görür.^[54] Bu reçineler, korozyonu ve kontaminasyonu önlemek için metal yiyecek ve içecek kutularını kaplarken, aynı zamanda havacılık, elektronik ve inşaat endüstrilerinde yapıları güçlendirir.^[3]

Küresel BPA üretimi yıllık 10 milyon metrik tonu aşmakta olup, polikarbonat ve epoksi talebi, kapasite genişlemelerini öncelikli olarak Asya’da yönlendirmektedir.^[62] Küçük endüstriyel uygulamalar arasında, baskılı devre kartlarında ve yangın güvenliği için elektronik muhafazalarında kullanılan tetrabromobisfenol A gibi alev geciktiriciler ve polivinil klorür (PVC) işlemede stabilizörler yer alır, ancak bunlar toplam kullanımın %5’inden azını oluşturur.^[4] BPA’nın bu sektörlerdeki ekonomik rolü, ulaşımda ve dayanıklı mal üretiminde hafifletmeyi destekleyerek alternatiflere göre maliyet etkinliği ve performans avantajlarından kaynaklanmaktadır.^[63]

Tüketici Ürünü Entegrasyonu

Bisfenol A (BPA), öncelikli olarak polikarbonat plastikler ve epoksi reçinelerindeki monomer rolü aracılığıyla tüketici ürünlerine entegre edilmiştir. BPA’nın fosgen ile polimerizasyonuyla oluşan polikarbonat, dayanıklılık, şeffaflık ve darbe direnci sağlayarak onu yeniden kullanılabilir su şişeleri, gıda saklama kapları ve sofra takımları için uygun hale getirir. Bu uygulamalar, malzemenin 1950’lerde ticari olarak piyasaya sürülmesinden bu yana polikarbonatın kırılmazlık niteliklerinden yararlanmaktadır.^[6]^[64]^[65]

BPA’dan türetilen epoksi reçineler, korozyonu önleyerek ve metal ile asidik veya nemli içerikler arasında bir bariyer görevi görerek ürün bütünlüğünü korumak amacıyla metal yiyecek ve içecek kutularının içinde koruyucu kaplamalar olarak görev yapar. Bu kaplama, çelik ve alüminyum kutulara yaygın olarak uygulanarak çorbalar, sebzeler ve içecekler gibi konserve ürünlerin raf ömrünü uzatır. Küresel BPA üretiminin yaklaşık %95’i bu polikarbonat ve epoksi reçine uygulamalarını desteklemekte ve günlük ambalajlamadaki yaygınlıklarının altını çizmektedir.^[6]^[66]^[67]

Gıda ile temas eden maddelerin ötesinde BPA, polikarbonat yoluyla kompakt diskler, gözlük camları ve spor güvenlik ekipmanları ile renk geliştirici olarak işlev gördüğü termal makbuz kağıtları dahil olmak üzere diğer tüketim mallarında da yer alır. 2012’den bu yana Amerika Birleşik Devletleri gibi bölgelerde bebek şişeleri ve alıştırma bardaklarında gönüllü aşamalı kaldırmalar BPA’yı azaltsa da, performans avantajları nedeniyle birçok dayanıklı plastik bileşende ve kutu astarında ayrılmaz bir parça olmaya devam etmektedir.^[3]^[68]^[69]

Pazar Etkisi ve Faydaları

Bisfenol A (BPA), küresel çıktısının yaklaşık %95’ini oluşturan polikarbonat plastiklerin ve epoksi reçinelerin üretiminde kritik bir ara madde olarak hizmet eder ve birden fazla endüstri için temel olan yüksek performanslı malzemeleri mümkün kılar.^[67] Küresel BPA pazarı 2023 yılında 19.01 milyar ABD Doları değerine ulaşmış, üretim hacmi 6.4 milyon metrik ton olarak tahmin edilmiştir; bu durum otomotiv, elektronik ve inşaat sektörlerindeki uygulamaların yönlendirdiği sürdürülebilir talebi yansıtmaktadır.^[58]^[51] Projeksiyonlar, Avrupa Birliği gibi bölgelerde gıda ile temas eden kullanımlardaki düzenleyici kısıtlamalara rağmen, gelişmekte olan ekonomilerdeki genişleyen altyapı ve imalatın desteğiyle %5.4’lük bileşik yıllık büyüme oranı (CAGR) ile 2030 yılına kadar 9.3 milyon metrik tona büyüme olduğunu göstermektedir.^[51]

Polikarbonat üretiminde BPA, olağanüstü optik berraklık, darbe direnci ve termal kararlılık kazandırarak, otomotiv far camları, elektronik cihaz muhafazaları ve koruyucu camlar gibi ürünlerde cam ve metallerin yerini almasına olanak tanır; bu da dayanıklılığı artırırken malzeme ağırlığını geleneksel alternatiflere kıyasla %50’ye kadar azaltır.^[70]^[71] Bu özellikler, daha hafif bileşenler sayesinde araçlarda yakıt tasarrufu ve kırılmaya dayanıklı paneller aracılığıyla inşaatta daha düşük bakım maliyetleri dahil olmak üzere ekonomik verimliliklere katkıda bulunur. BPA’dan türetilen epoksi reçineler, boru hatları, deniz yapıları ve gıda kutusu astarları için kaplamalarda üstün yapışma ve korozyon direnci sağlayarak zorlu ortamlarda hizmet ömrünü uzatır ve değiştirme masraflarını en aza indirir.^[70]^[71]

BPA’nın ekonomik rolü, türetilen malzemelerin birçok ikame ile elde edilemeyen performans standartlarını destekleyen yüksek mukavemet-ağırlık oranları sunduğu enerji tasarruflu aydınlatma armatürleri ve havacılık bileşenlerindeki yenilikleri mümkün kılmaya kadar uzanır.^[71] Endüstri analizleri, BPA’nın pazar direncini, aşağı akış ürünleri için milyarlarca değerindeki tedarik zincirlerini destekleyen bu işlevsel avantajlara atfederken, sağlıkla ilgili düzenlemelerden daha az etkilenen tüketici dışı uygulamalar hacim büyümesini sürdürmeye devam etmektedir. Genel olarak, BPA’nın entegrasyonu sektörler genelinde maliyet düşüşlerini ve güvenilirlik kazanımlarını kolaylaştırmıştır ve küresel üretim, talebin %60’ından fazlasını sağlayan Asya-Pasifik tesislerinde yoğunlaşmıştır.^[58]

İnsan Maruziyeti

Maruziyet Kaynakları ve Yolları

Bisfenol A’ya (BPA) insan maruziyetinin birincil yolu, genel popülasyondaki toplam maruziyetin %90’ından fazlasını oluşturan ve esas olarak BPA içeren epoksi reçinelerle kaplanmış konserve gıdalar gibi diyet kaynakları yoluyla gerçekleşen ağızdan alımdır.^[72]^[73] Metal gıda kutuları ve karton kapların genellikle depolama veya ısıtma sırasında içeriğe sızan BPA bazlı reçinelerle kaplanması nedeniyle, konserve gıdalar ve konserve olmayan et ürünleri, tüm yaş gruplarında diyetle BPA alımına en büyük katkıyı sağlayan unsurlar olarak tanımlanmıştır.^[72]^[74]

Dermal maruziyet, özellikle renk geliştirici olarak BPA ile kaplanmış termal makbuz kağıtlarının ellenmesinden kaynaklanan ikincil bir yolu temsil eder; burada deri yoluyla emilim meydana gelebilir ve bu durum potansiyel olarak hepatik ilk geçiş metabolizmasını atlayarak eşdeğer oral alıma kıyasla daha yüksek iç dozlara yol açabilir.^[75]^[76] Kasiyerler gibi meslek grupları, bu tür kağıtlarla sık temas nedeniyle yüksek dermal maruziyet yaşayabilir, ancak genel popülasyon maruziyetine katkıları diyete kıyasla sınırlı kalmaktadır.^[77]

Ev tozu, hava ve yüzey suyu gibi çevresel ortamlardan soluma ve kazara yutma, toplam maruziyetin %5’inden azını oluşturan küçük yollardır; BPA, sızdıran tüketici ürünlerinden ve yapı malzemelerinden iç mekan tozunda tespit edilmiştir.^[78]^[79] Polikarbonat şişeler ve oyuncaklar gibi diyet dışı kaynaklar, 2010’ların başından bu yana düzenleyici kısıtlamalar ve endüstrinin bu uygulamalarda BPA’dan uzaklaşmasının ardından önemini yitirmiştir.^[74]

Ölçüm ve Tipik Seviyeler

İnsanlarda Bisfenol A (BPA), hızlı metabolizması ve karaciğerde glukuronidasyon yoluyla atılması (24 saat içinde %90’ından fazlası idrarla atılır) göz önüne alındığında, son maruziyetin bir biyobelirteci olarak en yaygın şekilde idrarda ölçülür.^[80] Analitik yöntemler tipik olarak konjuge BPA’yı serbest BPA’ya dönüştürmek için enzimatik hidrolizi, ardından ekstraksiyonu ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi tandem kütle spektrometrisi (HPLC-MS/MS) veya gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi (GC-MS) kullanılarak nicelleştirmeyi içerir ve 0.1-0.3 ng/mL civarında tespit limitlerine ulaşır.^[81]^[82] Kan, serum veya plazma ölçümleri, daha düşük konsantrasyonlar ve daha kısa yarı ömürler (idrarla eliminasyon için yaklaşık 5-6 saat) nedeniyle daha az sıklıkta yapılır, ancak hidrolizden sonra toplam BPA için HPLC-MS/MS ile benzer şekilde gerçekleştirilebilir.^[80]^[83]

ABD genel popülasyonunda, 2009-2010 Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Araştırması (NHANES) verileri, tüm yaşlarda 2 µg/L (ng/mL) medyan idrar toplam BPA konsantrasyonları bildirmiş, 95. persentil seviyeleri 10 µg/L olmuştur; 2015-2016 yılına gelindiğinde, 95. persentil 6 µg/L’ye düşmüş, bu da konserve gıdalar ve polikarbonat şişeler üzerindeki düzenleyici eylemlerden kaynaklanan azaltılmış maruziyeti yansıtmıştır.^[84]^[85] Çocuklar, daha fazla el-ağız aktivitesi ve vücut ağırlığı başına daha yüksek nispi alım nedeniyle, NHANES 2003-2008 örneklerinde 2.8 ng/mL (çeyrekler arası aralık 1.5-5.3 ng/mL) gibi daha yüksek medyan seviyeler sergilemektedir.^[86] Yetişkinlerde ayarlanmamış idrar BPA’sına ilişkin 2021 tarihli bir meta-analiz, mesleki olarak maruz kalmayan popülasyonlardan alınan hemen hemen tüm örneklerde tespit edilebilir seviyeler (>LOD) ile 1.91 µg/L (95% tahmin aralığı 0-3.97 µg/L) havuzlanmış geometrik ortalama vermiştir.^[87]

Avrupa verileri de benzerlik göstermektedir; Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA), 0.2 ng/kg vücut ağırlığı/gün tolere edilebilir günlük alım miktarına dayanarak yetişkinler için 11.5 ng/L toplam idrar BPA’sı biyomonitoring kılavuz değeri türetmiştir; bu da bu eşiğin altındaki popülasyon medyanlarının düşük risk önerdiğini gösterir.^[88] Son çalışmalar, serbest (konjuge olmayan) idrar BPA ortalamalarını %88 tespit oranına sahip alt kümelerde 6-7 ng/mL civarında bildirmektedir, ancak toplam BPA maruziyet değerlendirmesi için standart metrik olmaya devam etmektedir.^[89] Seviyeler zamansal ve coğrafi olarak değişmekte olup, 2010 sonrası ambalajlamadaki ikame nedeniyle düşüşler gözlemlenmiş, ancak termal kağıt ve tozdaki kalıcılık devam eden düşük seviyeli maruziyete katkıda bulunmaktadır.^[90]^[91]

Sağlık Etkileri ve Toksikoloji

Hayvan Çalışmalarından Elde Edilen Kanıtlar

Başta sıçanlar ve fareler olmak üzere çok sayıda kemirgen çalışması, bisfenol A’nın (BPA) toksikolojik etkilerini oral gavaj veya deri altı enjeksiyon yoluyla perinatal, neonatal veya yetişkin maruziyetleri üzerinden incelemiş, üreme, gelişim ve metabolizma gibi son noktaları hedeflemiştir.^[92] 50 mg/kg/gün’ü aşan yüksek doz maruziyetler, her iki cinsiyette de azaltılmış vücut ağırlığı artışı, karaciğer ve böbrek histopatolojisi ve üreme organı atrofisi dahil olmak üzere açık toksisiteyi tutarlı bir şekilde indüklemektedir.^[93] Örneğin, çok nesilli sıçan çalışmalarında 50-100 mg/kg/gün dozları doğurganlığı azaltmış ve anormal sperm morfolojisini artırmıştır.^[92]

İnsan maruziyet seviyelerini taklit ettiği iddia edilen 50 μg/kg/gün altındaki düşük dozlarda, bazı akademik çalışmalar gelişimsel değişiklikler bildirmiştir; bunlar arasında, perinatal olarak 2.5-25 μg/kg/gün dozuna maruz kalan Sprague-Dawley sıçanlarının erkek yavrularında artmış prostat epitelyal proliferasyonu ve dişilerde meme bezi morfolojisindeki değişiklikler yer almaktadır.^[92] Gebelik sırasında 10-50 μg/kg/gün dozunda CD-1 farelerinde, hipotalamik organizasyonda azalmış cinsiyet farklılıkları ve artmış anksiyete benzeri davranışlar dahil olmak üzere beyin ve davranışsal son noktalar gözlemlenmiştir.^[92] Kemirgen türlerinde erken yaşam maruziyetlerine ilişkin 2017 tarihli bir meta-analiz, yağ yastığı ağırlığında (standartlaştırılmış ortalama fark 0.67) ve dolaşımdaki trigliseritlerde (0.97) önemli artışlar bulmuş, 50 μg/kg/gün altındaki dozlarda daha güçlü ilişkiler saptanmış, bu da obezite teşviki benzeri potansiyel metabolik bozulmayı düşündürmektedir.^[94]

Bununla birlikte, kılavuza uygun çalışmalar genellikle bu düşük doz etkilerini tekrarlamakta başarısız olmakta, tutarsızlıkları suş değişkenliğine (örneğin, CD-1 farelerindeki duyarlılığa karşı Crl:CD(SD) sıçanlarındaki direnç) ve insanlarla ilgili oral maruziyete kıyasla deri altı uygulamanın daha yüksek biyoyararlanım sağladığı dozlama yollarına atfetmektedir.^[92] CLARITY-BPA çekirdek çalışması, Sprague-Dawley hayvanlarını gebeliğin 6. gününden doğum sonrası 21. güne kadar yem yoluyla 0, 2.5, 25, 250, 2.500 veya 25.000 μg/kg/gün dozlarına maruz bırakan 2018 NTP liderliğindeki çok nesilli bir sıçan deneyi, 2.500 μg/kg/gün’e kadar olan düşük dozlarda vücut ağırlığı, üreme organı ağırlıkları, histopatoloji veya doğurganlıkta BPA ile ilişkili hiçbir değişiklik tespit etmemiş, olumsuz etkiler yüksek dozlarla (örneğin, 25.000 μg/kg/gün’de kistik endometriyal hiperplazi) sınırlı kalmıştır.^[93] Sıçanlardaki benzer düşük doz perinatal maruziyetlerin FDA analizleri de üreme veya gelişimsel parametreler üzerinde hiçbir etki gözlemlememiştir.^[6]

Düşük doz bulgularına yönelik eleştiriler, etkilerin ara seviyelerde zirve yapıp uç noktalarda azaldığı, potansiyel olarak yetersiz kontroller veya pozitif sonuçları destekleyen yayın yanlılığı nedeniyle yapay olabilecek monoton olmayan doz-yanıt eğrilerini vurgulamaktadır; CLARITY’deki düzenleyici son noktalar monotonluk veya etkisizlik göstermiş, 0.1-1 μg/kg/gün tipik insan alımlarının çok üzerindeki gözlemlenen-olumsuz-etki-yok seviyelerini (NOAEL) desteklemiştir.^[95] Kemirgenlerdeki suşa özgü duyarlılıklar ve hızlı BPA glukuronidasyonu (neonatal insanlardan daha hızlı ancak oral dozlama ile hafifletilmiş), doğrudan ekstrapolasyonu sınırlamakta, bazı son noktaların seçili modellerde duyarlılık sergilemesine rağmen, kapsamlı deneylerin çevresel maruziyetlerde minimal risk gösterdiğinin altını çizmektedir.^[93]

İnsan Epidemiyolojik Verileri

Çok sayıda epidemiyolojik çalışma, kesitsel, kohort ve vaka-kontrol tasarımları kullanarak, bisfenol A (BPA) maruziyeti (öncelikli olarak idrar toplam BPA konsantrasyonları ile ölçülen) ve çeşitli insan sağlığı sonuçları arasındaki ilişkileri değerlendirmiştir. Bu araştırmalar, genel yetişkin popülasyonlarındaki medyan idrar BPA seviyelerinin küresel biyomonitoring anketlerinde tipik olarak 0.5 ila 2.5 ng/mL arasında değişmesi ve düzenleyici eylemlerin olduğu bölgelerde zamansal düşüşler göstermesiyle, ağırlıklı olarak zayıf veya tutarsız bağlantılar ortaya koymaktadır.^[96] Kesitsel tasarımlar baskındır ve uzun vadeli etkilerin yorumlanmasını zorlaştıran BPA’nın kısa yarı ömrü (yaklaşık 6 saat) nedeniyle kronik maruziyetten ziyade anlık idrar örneklerini yakalamaktadır.^[97]

Meta-analizler, metabolik bozukluklarla küçük pozitif ilişkiler bildirmiştir. Obezite için, 12 çalışmanın 2020 incelemesi, idrar BPA’sındaki her doğal logaritmik birim artış başına 1.40 (95% GA: 1.03-1.91) olasılık oranı tahmin ederek bir doz-yanıt ilişkisi önermiş ancak doğrusallıktan sapma göstermemiştir; yine de sonuçlar çalışma kalitesi ve popülasyon demografisine göre değişmiştir.^[98] Benzer şekilde, prediyabet ve kardiyometabolik risklerle ilişkiler, postmenopozal kadınlar gibi belirli alt gruplarda daha güçlü görünmekle birlikte, prospektif kanıtlar seyrektir ve karıştırıcı faktör düzeltmesinden sonra zayıflamaktadır.^[99] Eleştiriler, obezite gibi durumların BPA’nın bozukluğu tetiklemesinden ziyade, yağ sekestrasyonu veya değişmiş farmakokinetik yoluyla ölçülen BPA’yı yükseltebileceği ters nedenselliği vurgulamaktadır.^[100]

Üreme sonuçları karmaşık bulgular göstermekte olup, 29 çalışmanın 2024 tarihli bir meta-analizi, daha yüksek BPA’yı erkeklerde azalmış sperm sayıları (standartlaştırılmış ortalama fark -0.47) ve azaltılmış testosteron gibi bozulmuş hormonlarla ilişkilendirmiştir.^[101] Doğum öncesi maruziyet, bazı kohortlarda erken doğum ve polikistik over sendromu ile ilişkilendirilmiş, ancak etki boyutları mütevazı kalmış ve cinsiyetler ile bölgeler arasında tutarsızlık göstermiştir.^[102] Sınırlamalar arasında, serum veya idrar ölçümlerinin genellikle sonuç başlangıcından sonra yapılması nedeniyle zamansallığın yetersiz kontrolü ve diyet, sosyoekonomik faktörler veya eş maruziyetlerden kaynaklanan kalıntı karıştırıcı etkiler yer almaktadır.^[103]

ABD NHANES kohortundan elde edilen prospektif veriler, en düşük idrar BPA çeyreğine kıyasla en yüksek çeyrekte tüm nedenlere bağlı ölüm için 9-14 yıl boyunca takip edilen 1.49 (95% GA: 1.12-1.96) tehlike oranı göstermiş; ancak kardiyovasküler hastalık veya kanser ölümleri için anlamlı bağlantılar ortaya çıkmamıştır.^[104]^[105] Doğum öncesi ve sonrası maruziyeti inceleyen çocuklardaki nörodavranışsal çalışmalar, ağırlıklı olarak boş (null) veya anlamsız ilişkiler bildirmekte, tekrarlanamayan ara sıra cinsiyete özgü etkiler görülmektedir.^[106] Karsinojenisite için sistematik incelemeler, maruziyet yanlış sınıflandırması ve karıştırıcı faktörler nedeniyle BPA’yı kanser insidansına bağlayan net epidemiyolojik kanıt bulamamaktadır.^[107]

Düzenleyici değerlendirmeler bu kanıtları yorumlarken ayrışmaktadır. ABD FDA, epidemiyoloji dahil 300’den fazla çalışmayı değerlendirdikten sonra, mevcut diyet maruziyet seviyelerinde (çoğu popülasyon için 0.1 μg/kg vücut ağırlığı/gün altı) BPA’dan kaynaklanan kanıtlanmış sağlık riski olmadığını teyit etmektedir.^[108] Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi’nin (EFSA) 2023 yeniden değerlendirmesi, 100’den fazla epidemiyolojik çalışmayı dahil ederek, ilişkileri alıntılamış ancak kesitsel verilere güven ve düşük kaliteli çalışmalardaki potansiyel önyargılar gibi metodolojik zayıflıkları kabul ederek, 0.2 ng/kg vücut ağırlığı/gün ihtiyati tolere edilebilir günlük alım miktarını benimsemiştir.^[109]^[110] Genel olarak, çalışmaların alt kümelerinde ilişkiler devam etse de, karıştırıcı faktörler, ters nedensellik ve maruziyet değerlendirme sınırlamalarının güçlü çıkarımları zayıflatmasıyla nedensel mekanizmalar kanıtlanmamış durumdadır.^[111]

Düşük Doz Etkileri Tartışması

Bisfenol A’nın (BPA) düşük doz etkileri üzerindeki tartışma, yetişkinlerde 0.1–1 μg/kg vücut ağırlığı/gün olarak tahmin edilen tipik insan diyet alımına yaklaşan veya altındaki seviyelerdeki maruziyetlerin, etkilerin yalnızca çok daha yüksek dozlarda (örneğin >50 mg/kg) gözlemlendiği klasik toksikolojiye tezat olarak, özellikle endokrin bozulma mekanizmaları yoluyla olumsuz biyolojik tepkileri indükleyip indükleyemeyeceği üzerine odaklanmaktadır. Düşük doz toksisitesini savunanlar, üreme gelişimi, meme bezi histomimarisi veya bağışıklık fonksiyonu üzerindeki ince etkilerin 2.5–25 μg/kg gibi düşük dozlarda meydana geldiği ancak orta veya yüksek dozlarda görülmediği monoton olmayan doz-yanıt eğrilerini gösteren hayvan çalışmalarına atıfta bulunmaktadır; örneğin, kemirgenlerdeki perinatal maruziyet, prostat etkileri veya artmış kanser duyarlılığı gibi hormona duyarlı son noktalarda değişiklikle ilişkilendirilmiştir.^[25]^[112] Genellikle devlet tarafından finanse edilen araştırmalardan elde edilen bu bulgular, BPA’nın düşük konsantrasyonlarda östrojeni taklit ettiğini ve potansiyel olarak reseptör aracılı yollarla endojen sinyalleri güçlendirdiğini öne sürmekte olup, bu tür çalışmaların %90’ından fazlası etkiler bildirirken endüstri destekli olanlar nadiren bildirmektedir.^[112]

Eleştirmenler, birçok düşük doz çalışmasının, türler veya suşlar arasında zayıf replikasyon (örneğin, östrojene duyarlı CD-1 farelerinde belirgin ancak sıçanlarda veya daha az duyarlı modellerde olmayan etkiler), BPA metabolizmasını etkileyen bağırsak mikrobiyotası için yetersiz kontroller ve patolojiye net bir ilerleme olmaksızın biyobelirteç değişikliklerine güvenme dahil olmak üzere metodolojik sınırlamalardan muzdarip olduğunu savunmaktadır. ABD Gıda ve İlaç İdaresi’nin (FDA) Ulusal Toksikolojik Araştırma Merkezi, hayvanları 2.5 μg/kg ile 25.000 μg/kg arasındaki dozlara maruz bırakan çok nesilli kemirgen çalışmaları yürütmüş, üreme, gelişim veya diğer son noktalarda düşük doz aralığında hiçbir olumsuz etki bulamamış, belirsizlik faktörleriyle ayarlanan gözlemlenen-olumsuz-etki-yok seviyelerine (NOAEL) dayanarak 50 μg/kg’a kadar güvenli günlük alımı desteklemiştir.^[6]^[113] Benzer şekilde, Ulusal Çevre Sağlığı Bilimleri Enstitüsü ve endüstri arasındaki ortak bir çaba olan CLARITY-BPA çekirdek çalışması, standartlaştırılmış protokoller kullanıldığında minimum düşük doz etkilerini doğrulamış, ancak yan akademik çalışmalar bazı ince bulgular bildirerek yorumlayıcı bölünmeleri vurgulamıştır.^[114]^[115]

Düzenleyici değerlendirmeler bu bölünmeyi yansıtmaktadır: FDA, insanlarda hızlı glukuronidasyon ve atılımı gösteren ve serbest (aktif) BPA’yı ihmal edilebilir (%1’den az) kılan farmakokinetik verilere atıfta bulunarak BPA’nın mevcut maruziyet seviyelerinde güvenli olduğunu sürdürmektedir. Buna karşılık, Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) 2023 yılında, hayvan modellerindeki düşük doz bağışıklık ve meme etkilerine dayanarak, tipik Avrupa maruziyetlerinin bu eşiği aştığı ve ihtiyati kısıtlamaları gerektirdiği sonucuna vararak, önceki değerlerden 20.000 kat daha düşük olan 0.2 ng/kg grup tolere edilebilir günlük alım (TDI) türetmiştir.^[116] 4–75 μg/kg civarındaki dozlarda gelişimsel immünotoksisite odağıyla yönlendirilen bu EFSA değişimi, tekrarlanmayan, suşa özgü verileri aşırı vurguladığı ve insan ilişkisini göz ardı ettiği için eleştirilmiştir; çünkü yetişkin insan maruziyetleri, duyarlı kemirgenlerde etki uyandıran seviyelerin çok altında kan seviyeleri vermektedir.^[110] Bu uyuşmazlık, düşük doz BPA ile epidemiyolojik bağlantıların ilişkisel ve karıştırıcı faktörlerle dolu olduğu, ortam seviyelerinde nedensel gösterimin eksik olduğu durumlarda, yüksek değişkenlikli hayvan verilerinden insanlara ekstrapolasyon yapmanın daha geniş zorluklarının altını çizmektedir.^[26]^[20]

Bilimsel Tartışmalar

Endokrin Bozulma Hipotezi

Endokrin bozulma hipotezi, bisfenol A’nın (BPA), endojen estradiolden 10.000 ila 100.000 kat daha zayıf bağlanma afinitelerine sahip olmasına rağmen, öncelikli olarak östrojen reseptörlerine (ERα ve ERβ) bağlanan bir ksenoöstrojen gibi hareket ederek hormonal sinyalleşmeye müdahale ettiğini öne sürmektedir.^[117] Bu etkileşimin, üreme sistemi, beyin ve meme bezleri gibi östrojene duyarlı dokularda gen ekspresyonunu, hücresel proliferasyonu ve gelişimsel süreçleri değiştirdiği teorize edilmektedir.^[118] Savunucular, BPA’nın nesiller arası etkilerle bağlantılı sentetik bir östrojen olan dietilstilbestrole yapısal benzerliğinin, çevresel olarak ilgili dozlarda endokrin homeostazını bozma potansiyelini desteklediğini savunmaktadır.^[26]

Destekleyici kanıtlar, büyük ölçüde BPA maruziyetinin değişmiş meme bezi gelişimi, azalmış sperm kalitesi ve cinsel olarak dimorfik davranışlardaki değişiklikler gibi sonuçlarla ilişkilendirildiği in vitro ve kemirgen çalışmalarından türetilmektedir. Örneğin, insan biyomonitoring seviyeleriyle örtüşen 2.5–25 μg/kg/gün dozlarında sıçanlarda perinatal maruziyet, artmış prostat ağırlığı ve bozulmuş hipotalamik-hipofiz-gonadal eksen fonksiyonu göstermiştir.^[119] Düşük dozların yüksek dozlardan daha güçlü etkiler ortaya çıkardığı monoton olmayan doz-yanıt eğrileri, potansiyel olarak reseptör duyarsızlaşması veya epigenetik modifikasyonlar nedeniyle endokrin bozulma paradigmalarıyla tutarlı olarak alıntılanmaktadır.^[120] Bu bulgular, 2019 yılında BPA’nın hayvan modellerinde hormona bağımlı kanserleri indükleme yeteneği dahil olmak üzere endokrin bozucu kimyasalların (EDC’ler) temel özelliklerini özetleyen Endokrin Derneği gibi kuruluşların sınıflandırmalarını etkilemiştir.^[119]

Bununla birlikte, eleştiriler düşük doz çalışmalarındaki tekrarlanabilirlik sorunlarını ve metodolojik sınırlamaları vurgulamakta, meta-analizler laboratuvarlar ve suşlar arasında tutarsız etkiler ortaya koymakta, bu durum genellikle BPA uygulama yollarındaki, saflığındaki değişkenliğe veya metabolizma üzerindeki bağırsak mikrobiyotası etkilerine atfedilmektedir.^[26] İnsan epidemiyolojik verileri obezite ve azalmış anogenital mesafe gibi durumlarla ilişkiler göstermektedir, ancak karıştırıcı faktörler, ters nedensellik ve BPA’nın insanlarda aktif olmayan glukuronide hızlı konjugasyonu nedeniyle serbest biyoaktif seviyelerin toplam maruziyetin %1’inin altına inmesi sebebiyle nedensellik kanıtlanmamış durumdadır.^[114] ABD FDA’nın 300’den fazla çalışmayı kapsayan 2014 incelemesi gibi düzenleyici değerlendirmeler, hayvanlardaki yüksek doz etkilerinin insanlara doğrusal olarak ekstrapole edilemeyeceğini vurgulayarak, tipik diyet maruziyetlerinde (1 μg/kg/gün altı) endokrin kaynaklı zarara dair ikna edici kanıt olmadığı sonucuna varmıştır.^[6] Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi’nin (EFSA) 2023 yeniden değerlendirmesi, kesin endokrin olumsuzluğundan ziyade immünotoksisite son noktalarına dayanarak tolere edilebilir günlük alımı 0.2 ng/kg/gün’e düşürmüş, düşük doz endokrin potansiyelindeki belirsizlikleri kabul etmiştir.^[9]

Hipotez, bazı incelemelerin tutarsızlıkları pozitif bulguları destekleyen yayın yanlılığına ve türler arasındaki toksikokinetik farklılıkların yetersiz değerlendirilmesine bağladığı bilimsel bölünme ortasında varlığını sürdürmektedir.^[26] BPA izole sistemlerde zayıf östrojenik aktivite sergilese de, tüm organizma çalışmaları insanla ilgili maruziyetlerde sıklıkla nedensel endokrin bozulma gösterememekte, bu da hayvan modellerinin ihtiyati yorumları yerine standartlaştırılmış, çok nesilli insan kohort verilerine duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.^[20] Benzer yapısal motifleri paylaşan BPA analoglarına yönelik devam eden araştırmalar, bisfenol S gibi ikamelerin altta yatan kanıt boşluklarını çözmeden benzer reseptör etkileşimleri ortaya çıkarabilmesi nedeniyle anlatıyı daha da karmaşık hale getirmektedir.^[121]

Alarmist Çalışmaların Metodolojik Eleştirileri

Düşük doz bisfenol A (BPA) maruziyetinden kaynaklanan önemli sağlık risklerini iddia eden, özellikle endokrin bozulmayı vurgulayan çalışmalara yönelik eleştiriler, deneysel tasarım, istatistiksel titizlik ve tekrarlanabilirlik eksiklikleri üzerinde yoğunlaşmıştır. Örneğin, artmış prostat ağırlıkları veya değişmiş davranışlar gibi 5 μg/kg vücut ağırlığı/gün altındaki dozlarda olumsuz etkiler bildiren birçok kemirgen çalışması, istatistiksel gücü azaltan ve değişkenlik nedeniyle yanlış pozitif olasılığını artıran küçük örneklem boyutları (genellikle grup başına n=7-10) kullanmıştır.^[122] İyi Laboratuvar Uygulamaları (GLP) standartlarına uyanlar da dahil olmak üzere daha büyük, kılavuza uygun çok nesilli çalışmalar, bu bulguları tutarlı bir şekilde tekrarlamakta başarısız olmuş, tutarsızlıkları kontrolsüz batın (litter) etkilerine (aynı batından yavruların, düzgün randomize edilmezlerse etki boyutlarını şişiren genetik ve çevresel etkileri paylaşması durumu) bağlamıştır.^[122] ABD Ulusal Toksikoloji Programı’nın uzman paneli 2008’de, batın etkilerinin göz ardı edilmesinin incelenen BPA gelişim çalışmalarının yaklaşık yarısında yaygın bir kusur olduğunu ve abartılı anlamlılığa yol açtığını vurgulamıştır.^[122]

Maruziyet yolu uyuşmazlıkları, alarmist bulguların insan risk değerlendirmesiyle ilgisini daha da zayıflatmaktadır. Pozitif düşük doz etkileri, genellikle gastrointestinal metabolizmayı ve hepatik ilk geçiş konjugasyonunu atlayan deri altı veya intraperitoneal enjeksiyonların kullanıldığı çalışmalarda gözlemlenmekte, bu da insanlardaki tipik oral maruziyete kıyasla gerçekçi olmayan yüksek iç BPA konsantrasyonlarına neden olmaktadır.^[123] Diyeti daha iyi taklit eden sıçan ve farelerdeki oral gavaj çalışmaları, BPA’nın hızlı bir şekilde inaktif metabolitine glukuronidasyonunu göstermekte olup, tepe serbest BPA seviyeleri hassas in vitro analizlerde etkiler için gerekenlerin çok altındadır.^[122] Eleştirmenler, monoton olmayan doz yanıtlarını (NMDR’ler) (düşük dozların yüksek dozlarda olmayan etkiler ürettiği U şeklindeki eğriler) iddia eden kilit çalışmalarda oral olmayan yolların kullanıldığını, ancak NMDR’lerin toksikolojide nadir olduğunu (tespit etmek için tasarlanan analizlerin %1’inden azında gözlenir) ve korelasyonun ötesinde mekanistik doğrulamadan yoksun olduğunu belirtmektedir.^[123] CD-1 fareleri gibi suşa özgü duyarlılıklar da tutarsız sonuçlara katkıda bulunmakta, etkiler türler arasında veya düzenleyici çalışmalarda kullanılan fare suşlarında bile genellenememektedir.^[122]

Analitik ve ölçüm hataları, maruziyet bağlantılı çalışmalardaki aşırı tahminleri şiddetlendirmektedir. Fetal BPA birikimine dair çeşitli raporlarda kullanılan ELISA gibi immünoassay yöntemleri, gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi karşılaştırmalarıyla doğrulandığı üzere, konjugatlarla çapraz reaksiyona girerek ve boş numunelerden yüksek arka plan gürültüsü sergileyerek serbest BPA’yı olduğundan yüksek tahmin etmektedir.^[122] DSÖ-UNEP 2012 Endokrin Bozucular Bilim Durumu raporu dahil olmak üzere daha geniş literatür incelemeleri, doz-yanıt verileri veya potens dikkate alınmaksızın mekanistik ilişkilerden nedensellik varsaymakla, negatif replikasyon çalışmalarını küçümserken keşif amaçlı pozitifleri güçlendiren dengesiz görüşler sunmakla suçlanmıştır.^[124] Genellikle akademik laboratuvarlardan gelen bu seçici vurgu, insan maruziyetlerini (tipik olarak <0.1 μg/kg/gün) çok aşan gözlemlenen-olumsuz-etki-yok seviyelerini (NOAEL) gösteren kapsamlı toksikolojik veritabanlarıyla çelişmekte, yayın yanlılığının titiz protokollerden elde edilen boş (null) sonuçlar yerine alarmist sonuçları desteklediğini öne sürmektedir.^[122]^[124] Bu tür metodolojik boşluklar, Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi gibi düzenleyici kurumların ön bulgular yerine tekrarlanan, insanla ilgili verilere öncelik vermesini sağlamıştır.^[122]

Düzenleyici İhtiyat ve Ampirik Risk Karşılaştırması

Bisfenol A (BPA) üzerindeki düzenleyici kararlar, kapsamlı insan ampirik verileri yerine hayvan çalışmalarından elde edilen potansiyel riskleri önceliklendiren ihtiyatlılık ilkesine sıklıkla başvurmuş, bu da Kanada (2010) ve Avrupa Birliği’nde (bebek şişeleri için 2011) bebek ürünlerindeki yasaklar gibi kısıtlamalara yol açmıştır.^[2]^[8] Bu önlemler, tipik insan maruziyetlerini katbekat aşan dozlarda kemirgen modellerinde gözlemlenen BPA’nın zayıf östrojenik aktivitesine dair endişelerden kaynaklanmaktadır; Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) gibi düzenleyiciler, 2023 yılında hayvan deneylerinde en duyarlı kabul edilen immünotoksisite son noktalarına dayanarak tolere edilebilir günlük alımı (TDI) 0.2 ng/kg vücut ağırlığı/gün olarak türetmiştir ki bu önceki seviyelerden 20.000 katlık bir azalmadır.^[9] Ancak bu TDI, ortalama alımların 0.1–1 μg/kg va/gün civarında olduğunu gösteren insan biyomonitoring verilerine rağmen neredeyse tüm diyet maruziyetlerini güvensiz olarak sınıflandırmakta, bu da EFSA’nın sınırlı bir dizi düşük kaliteli çalışmaya aşırı güvenirken çok nesilli kemirgen deneylerindeki gözlemlenen-olumsuz-etki-yok seviyelerine (NOAEL) dair daha yüksek kaliteli kanıtları göz ardı ettiği eleştirilerine yol açmaktadır.^[110]^[4]

Buna karşılık, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ve Çevre Koruma Ajansı (EPA) gibi ABD kurumları, ilişkisel hayvan verilerinin ötesinde nedensel bağlantılar gerektiren kanıt ağırlıklı yaklaşımları vurgulayarak, mevcut BPA maruziyetlerinden önemli bir sağlık tehlikesi olmadığı sonucuna varan risk değerlendirmelerini sürdürmüştür.^[4]^[8] 2020–2025 yılları arasındaki büyük kohortlar dahil olmak üzere insan epidemiyolojik çalışmaları, diyet ve sosyoekonomik faktörler gibi karıştırıcılar ayarlandıktan sonra idrar BPA seviyeleri ile üreme bozuklukları, metabolik sendrom veya nörogelişimsel sorunlar gibi olumsuz sonuçlar arasında tutarlı nedensel ilişkiler göstermekte genellikle başarısız olmuştur.^[125] Örneğin, biyomonitoring verilerinin meta-analizleri, BPA’nın insanlardaki hızlı metabolizması ve atılımının (yarı ömür ~6 saat), hassas hayvan modellerinde etki uyandıranların çok altında iç dozlarla sonuçlandığını, 1950’lerden bu yana BPA’nın yaygın kullanımıyla ilişkili östrojenle ilgili hastalıklarda popülasyon düzeyinde artış olmadığını göstermektedir.^[120]^[8]

Bu ayrışma, ihtiyati güdümlü düzenlemelere yönelik metodolojik eleştirileri vurgulamaktadır: yasaklar için sıklıkla atıfta bulunulan düşük doz hayvan çalışmaları, türler veya laboratuvarlar arasında tekrarlanmayan monoton olmayan doz yanıtları gibi tutarsızlıklar sergilemekte ve glukuronidasyon yoluyla insana özgü detoksifikasyonu hesaba katmamakta, bu da ekstrapolasyonları güvenilmez kılmaktadır.^[110]^[4] EFSA protokolünde olduğu gibi bu tür verilere dayalı düzenlemeler, sağlam NOAEL kanıtlarını dışladığı ve aykırı bulguları güçlendirdiği için hatalı bulunmuş, kanıtlanmış risk azalması olmaksızın milyarlarca dolarlık ikame maliyetine rağmen kamu savunuculuğu ortasında kısıtlamayı destekleyen kurumsal baskılardan potansiyel olarak etkilendiği öne sürülmüştür.^[126]^[8] Buna karşılık ampirik risk değerlendirmeleri, doğrulanabilir insan verilerini önceliklendirmekte, burada prospektif çalışmalar (örneğin fetal maruziyetlerin takibi) çevresel seviyelerde gelişimsel zararlara kesin bağlantılar göstermemekte, ihtiyatın eksik nedenselliğin yerini alabileceğini vurgulamaktadır.^[125]^[127]

Çevresel Akıbet ve Etkiler

Dağılım ve Bozunma Yolları

Bisfenol A (BPA), çevreye esas olarak polikarbonat ve epoksi reçine üretiminden kaynaklanan endüstriyel atık su deşarjları gibi noktasal kaynakların yanı sıra, düzenli depolama sızıntı suyu, üretim sahalarından yüzey akışı ve plastikler ile kaplamalar gibi atılan ürünlerden sızma dahil olmak üzere noktasal olmayan kaynaklar yoluyla girer.^[128]^[129] Serbest bırakıldıktan sonra BPA, orta dereceli suda çözünürlüğü (25°C’de 120–300 mg/L) ve düşük uçuculuğu (buhar basıncı ~5 × 10^-6 Pa) nedeniyle tercihen su ve tortuya bölünür, emisyon sıcak noktaları dışında hava yoluyla taşınım sınırlıdır.^[130] Topraklarda, organik maddeye ve kile adsorpsiyon hareketliliği azaltır, bu da yeraltı suyu sızıntısını yüzey suyu kirliliğine kıyasla önemsiz bir yol haline getirir.^[129] BPA, anaerobik tortularda ve atık su arıtma kalıntılarında kalıcılığını yansıtan yüzey suları (ng/L ila μg/L seviyeleri), tortular, kanalizasyon çamuru ve biyota dahil olmak üzere çeşitli bölmelerde tespit edilmiştir.^[131]^[130]

BPA’nın bozunması, yüzey suları ve topraklar gibi oksik ortamlarda aerobik biyobozunmanın baskın olduğu çoklu abiyotik ve biyotik yollarla gerçekleşir. Bakteriler (örneğin Pseudomonas ve Sphingomonas spp.) ve mantarlar dahil olmak üzere mikrobiyal konsorsiyumlar, hidroksilasyon ve propan köprüsünün bölünmesi yoluyla parçalanmayı başlatır, fenol, hidrokinon ve 4-hidroksiasetofenon gibi ara maddeler üretir ve optimal koşullar altında genellikle mineralizasyona yol açar (yarı ömür 20–30°C’de ~1–5 gün).^[132]^[133] UV ışığı altındaki fotoliz (λ > 290 nm), doğrudan bağ bölünmesi yoluyla güneşli sularda bozunmayı hızlandırır, saatler ila günler arasında yarı ömürler bildirilir, ancak bulanık veya gölgeli sistemlerde verimlilik düşer.^[88] Hidroliz nötr pH’ta ihmal edilebilir düzeydedir (yarı ömür >1 yıl), tortulardaki anaerobik bozunma ise indirgeyici yollarla yavaş ilerleyerek kalıcı dimerler üretir.^[134] Genel olarak BPA, BPA konjugatları gibi dönüşüm ürünlerinin potansiyel olarak östrojenik aktiviteyi koruyarak tam detoksifikasyonu karmaşıklaştırmasıyla orta derecede kalıcılık sergiler.^[135]

Yaban Hayatı ve Ekosistem Etkileri

Bisfenol A (BPA), sucul ekosistemlere öncelikli olarak atık su deşarjları, düzenli depolama sızıntıları ve plastiklerin bozunması yoluyla girer; yüzey sularındaki konsantrasyonlar tipik olarak 1–100 ng/L arasında değişir ancak ağır kirlilik olan bölgelerde 12 µg/L’ye kadar ulaşır.^[136] Bu seviyeler, özellikle östrojen aktivitesini taklit eden endokrin bozulma yoluyla çeşitli yaban hayatı türlerinde olumsuz etkiler yaratmak için yeterlidir.^[136]

Balıklarda, BPA maruziyeti erkeklerde östrojenik aktivitenin bir biyobelirteci olan vitellogenin sentezini indükleyerek üreme fizyolojisini değiştirir; örneğin, 1 µg/L’ye maruz kalan erkek sazan balıkları yüksek vitellogenin seviyeleri gösterirken, aynı konsantrasyondaki kahverengi alabalıklar azalmış sperm yoğunluğu ve hareketliliği sergilemiştir.^[136] Yavru zebra balığının 60 gün boyunca 1–10 µg/L’lik çevresel olarak ilgili konsantrasyonlara uzun süreli maruziyeti, cinsiyet oranlarını dişilere doğru saptırmış, oosit gelişimini geciktirmiş, daha az spermatozoa ile testiküler dejenerasyona neden olmuş ve karaciğer vakuolizasyonu ile böbrek tübülü hasarını indüklemiştir.^[137] Gökkuşağı alabalığı embriyolarında gelişimsel gecikmeler 30–100 µg/L’de meydana gelmiş ve yaban balık popülasyonlarında 0.3 µg/L’de BPA varlığı ile korele interseks durumları gözlemlenmiştir.^[136]

Amfibiler yüksek duyarlılık göstermekte olup, 22.8 µg/L’deki BPA Xenopus laevis‘te feminizasyona neden olmakta ve 2.3 µg/L’de Silurana tropicalis‘te metamorfozu engellemektedir; Xenopus‘ta 200 µg/L’de tiroid hormonu bozulması not edilmiştir.^[136] Yumuşakçalar ve kabuklular dahil olmak üzere omurgasızlar, salyangozlarda (Marisa cornuarietis) düşük µg/L seviyelerinde süper-feminizasyon, midyelerde (Mytilus galloprovincialis) 3.68 µg/L EC50 ile gelişimsel gecikmeler ve deniz kulağı hemositlerinde 3 µg/L’de bağışıklık modülasyonu yaşamaktadır.^[136] 400’den fazla çalışmanın meta-analizi, özellikle omurgasızların, balıkların ve amfibilerin erken yaşam evrelerinde artmış anormallikler, değişmiş davranışlar ve bozulmuş üreme ve gelişim ile taksonlar genelinde genel olumsuz etkileri doğrulamıştır.^[138]

Ekosistem düzeyinde, azalmış doğurganlık, cinsiyet oranı dengesizlikleri ve gelişimsel toksisite gibi bu öldürücü olmayan etkiler, hassas sucul topluluklarda popülasyon düşüşlerine katkıda bulunabilir, ancak karıştırıcı kirleticiler ve laboratuvar çalışmalarında gözlemlenen monoton olmayan doz yanıtları nedeniyle saha doğrulamaları sınırlı kalmaktadır.^[136] BPA’nın sudaki hızlı bozunumu (yarı ömür ~saatler ila günler) akut biyobirikimi sınırlar, ancak tortulardaki kronik düşük seviyeli maruziyet bentik organizmalar ve besin ağları için riskleri sürdürür.^[136]

İkamelerin Karşılaştırmalı Riskleri

Polikarbonat plastikler, epoksi reçineler ve termal kağıtlarda bisfenol A (BPA) için ikameler, öncelikli olarak BPA’nın düzenleyici kısıtlamalarını ele almak için benimsenen bisfenol S (BPS) ve bisfenol F (BPF) gibi yapısal olarak benzer bileşikleri içerir.^[139] Bu alternatifler sıklıkla BPA’nın östrojenik aktivitesini taklit eder; BPS ve BPF, östrojen reseptörlerine karşılaştırılabilir bağlanma afiniteleri gösterir ve hücresel ve hayvan modellerinde benzer hormonal bozulmaları indükler.^[140] Örneğin BPF, yumurtalıkları alınmış sıçanlarda uterus büyümesini teşvik etmede BPA’dan daha yüksek potens göstermiş, eşdeğer dozlarda daha güçlü östrojenik etkilere işaret etmiştir.^[140]

Karşılaştırmalı toksisite değerlendirmeleri, BPS ve BPF’nin sıklıkla sitotoksisite, mitokondriyal disfonksiyon ve gelişimsel toksisite gibi son noktalarda eşdeğer veya yüksek riskler sergilediğini ortaya koymaktadır.^[141] 2021 tarihli bir çalışma, zebra balığı embriyolarında BPF maruziyetinin BPA’ya kıyasla mitokondriyal oksijen tüketiminde ve membran potansiyelinde daha büyük düşüşlere neden olduğunu ve güçlendirilmiş biyoenerjetik bozulmayı düşündürdüğünü bulmuştur.^[141] Benzer şekilde BPS, kemirgenlerde obezojenik etkiler ve değişmiş tiroid hormonu seviyeleri ile ilişkilendirilmiş, BPA’nın metabolik bozulmalarına paralellik göstermekle birlikte potansiyel olarak çevrede daha yavaş bozunma oranları ile maruziyeti uzatmaktadır.^[142] Bazı analizler BPS’nin BPA’dan daha düşük akut sucul toksisiteye sahip olabileceğini gösterse de, balık analizlerinde inhibe edilmiş sperm hareketliliği ve vitellogenin indüksiyonu ile kanıtlandığı üzere kronik endokrin bozucu potansiyeli bir endişe kaynağı olmaya devam etmektedir.^[143]

BPA’ya yapısal olarak en yakın alternatiflerin, ksenobiyotik metabolizma müdahalesi ve adaptif stres tepkileri dahil olmak üzere birden fazla analizde onun toksikolojik profilini tekrarlaması nedeniyle, “üzücü ikame” (regrettable substitution), hakemli değerlendirmelerde yinelenen bir temadır.^[139] İnsanla ilgili son noktaların 2024 tarihli sistematik bir incelemesi, BPS ve BPF dahil olmak üzere çoğu BPA ikamesinin, genellikle azaltılmış potens olmaksızın hormon modülasyonu yoluyla üreme ve gelişimsel yolları bozduğu sonucuna varmıştır.^[121] Polyester veya akrilik kaplamalar gibi bisfenol olmayan alternatifler araştırılmış ancak ölçeklenebilirlik sorunları ve kanıtlanmamış uzun vadeli güvenlikle karşılaşmıştır; sınırlı veriler artmış uçucu organik bileşik emisyonları gibi diğer tehlikeler için potansiyel olduğunu göstermektedir.^[144] Genel olarak ampirik kanıtlar, ikamelerin sıklıkla kapsamlı güvenlik marjları oluşturulmadan karşılaştırılabilir veya yeni toksisiteler getirmesi nedeniyle, BPA’yı ikame etmenin endokrinle ilgili riskleri güvenilir bir şekilde azaltmadığının altını çizmektedir.^[145]^[146]

Düzenlemeler ve Politika Yanıtları

Tarihsel Düzenleyici Eylemler

20. yüzyılın ortalarında, bisfenol A (BPA), 1958 tarihli ABD Gıda Katkı Maddeleri Değişikliği kapsamında gıda ile temas eden uygulamalarda kullanım onayı almış; bu yasa, gıdaya eklenen maddeler için pazar öncesi izni gerektirmiş ve yeni ortaya çıkan endokrin endişelerine dayalı başlangıç kısıtlamaları olmaksızın polikarbonat plastiklere ve epoksi reçinelere dahil edilmesine izin vermiştir.^[2]

Kanada, 2008 yılında BPA’ya karşı ilk ulusal düzenleyici eylemi başlatarak, hayvan çalışmalarında gözlemlenen gelişimsel ve üreme etkilerinden kaynaklanan insan sağlığı ve çevreye yönelik potansiyel riskler nedeniyle onu Kanada Çevre Koruma Yasası kapsamında toksik bir madde ilan etmiş, bu da 2010 yılında yürürlüğe giren BPA içeren polikarbonat bebek şişelerinin üretimi, ithalatı, satışı ve reklamının yasaklanmasına yol açmıştır.^[147]^[148]

Avrupa Birliği, düşük doz etkileri konusundaki devam eden tartışmalara rağmen bebek maruziyeti konusundaki endişeler ortasında, Komisyon Direktifi 2011/8/EU aracılığıyla 1 Mart 2011’den sonra üretilen polikarbonat bebek besleme şişelerinde kullanımını yasaklayarak bebek şişelerinde BPA’ya yönelik ihtiyati bir yasak ile bunu takip etmiştir.^[149]

Amerika Birleşik Devletleri’nde Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), 2000’lerin başında incelemeler yürütmüş, 2010 yılında toksikolojik verilere dayanarak BPA’nın gıda ile temas eden malzemelerden maruziyet seviyelerinde güvenli olduğunu teyit etmiş, ancak Temmuz 2012’de düzenlemeleri değiştirerek, yeni güvenlik bulgularından ziyade gönüllü endüstri aşamalı kaldırmalarıyla uyumlu olarak BPA bazlı polikarbonatı bebek şişelerinden ve çocuk alıştırma bardaklarından hariç tutmuştur.^[6]

Kaliforniya (2009) ve Connecticut (2011) dahil olmak üzere birçok ABD eyaleti, federal hükümetin daha geniş kısıtlamalar getirme konusundaki isteksizliği karşısında yerelleştirilmiş ihtiyati tedbirleri yansıtarak, tüketici ürün güvenliği yasaları aracılığıyla bebek şişelerinde ve yürümeye başlayan çocuk bardaklarında BPA yasaklarını yürürlüğe koymuştur.^[14]

Son Küresel Gelişmeler

Aralık 2024’te, Avrupa Komisyonu, 20 Ocak 2025’ten itibaren geçerli olmak üzere, plastikler, vernikler, kaplamalar, yapıştırıcılar ve iyon değişim reçineleri gibi gıda ile temas eden malzemelerin üretiminde bisfenol A’nın (BPA), tuzlarının ve diğer bazı tehlikeli bisfenollerin kullanımını ve ticaretini yasaklayan (AB) 2024/3190 sayılı Tüzüğü kabul etmiştir.^[150] Tüzük, uyumlu olmayan tek kullanımlık ürünlerin 20 Temmuz 2026’ya kadar piyasada kalmasına izin veren geçiş dönemleri içermekte ve sıkı göç limitleri ile su filtrasyonu gibi belirli endüstriyel süreçler için sınırlı muafiyetlere izin vermektedir.^[151] Bu eylem, Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi’nin (EFSA) 2023 yeniden değerlendirmesini takiben gelmiştir; bu değerlendirme, yeni toksikokinetik ve çok nesilli çalışmalara dayanarak düşük dozlarda potansiyel endokrin bozulma risklerini gerekçe göstererek BPA için tolere edilebilir günlük alımı (TDI) 4 μg/kg vücut ağırlığından 0.2 ng/kg vücut ağırlığı/gün seviyesine düşürmüş tür.^[152]^[66]

Ekim 2025’te Birleşik Krallık, gıda maddelerine göçü ele almak için AB kısıtlamalarını yansıtarak gıda ile temas eden malzemelerde ve eşyalarda BPA ve ilgili bisfenollerin yasaklanmasını öneren bir kamu istişaresi başlatmış, uygulama zaman çizelgeleri ve muafiyetler konusunda paydaş girdisi aramıştır.^[153] Bu arada, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), 2025 yılında 300’den fazla çalışmayı inceledikten sonra gıda ambalajında BPA’nın izin verilen kullanımlarının mevcut maruziyet seviyelerinde güvenli kaldığını teyit etmiş, Avrupa’nın ihtiyati yaklaşımlarıyla tezat oluşturmuş ve düşük doz etkileri konusundaki devam eden tartışmaları vurgulamıştır.^[154]^[108]

Asya’da Çin, Temmuz 2025’te gıda ile temas eden katkı maddeleri için Ulusal Gıda Güvenliği Standardı’na bir taslak değişiklik yayınlayarak, BPA için spesifik göç limitini (SML) 0.6 mg/kg’dan 0.05 mg/kg’a düşürmeyi ve 3 yaş altı bebekler için plastik şişelerde ve ambalajlarda kullanımını yasaklamayı önermiştir.^[155]^[156] Japonya’nın Gıda Sanitasyon Yasası kapsamındaki düzenlemeleri, Haziran 2025 itibarıyla polikarbonat plastiklerde mevcut BPA limitlerini 2.5 μg/mL göç ve 500 μg/g içerik olarak korumuş, büyük bir genişleme bildirilmemişken, Hindistan Gıda Güvenliği ve Standartları Kurumu, güvenlik standartlarını artırmak için Ekim 2025’te gıda ambalaj malzemelerinde BPA’nın tamamen yasaklanmasını önermiştir.^[66]^[157] Bu gelişmeler, tek tip bir ampirik zarar eşiği konsensüsünden ziyade öncelikli olarak göç endişeleri tarafından yönlendirilen, gıda ile temas eden uygulamalarda daha sıkı kontrollere yönelik küresel bir eğilimi yansıtmaktadır.

Yasakların Ekonomik ve Pratik Sonuçları

Bisfenol A (BPA) yasakları, polikarbonat plastiklerde, gıda kutusu astarları için epoksi reçinelerde ve makbuzlar için termal kağıtta kullanımına bağımlı endüstrilere önemli ekonomik yükler getirmekte, maliyetli reformülasyon ve ikameyi zorunlu kılmaktadır. Tetrametil bisfenol F (TMBPF) veya diğer bisfenoller gibi alternatiflere geçiş, malzeme maliyetlerini %50’ye kadar artırabilir, üretim bütçelerini zorlayabilir ve özellikle BPA bazlı epoksilerin temel korozyon direnci sağladığı konserve ürünler için tüketici ürün fiyatlarını potansiyel olarak yükseltebilir.^[158]^[126]

Pratik zorluklar arasında, BPA’ya kıyasla genellikle daha düşük dayanıklılık, ısı direnci ve bariyer özellikleri sergileyen ikamelerin optimum olmayan performansı yer alır; bu durum ambalajlı gıdalar için daha kısa raf ömrüne veya kutularda metal sızıntısından kaynaklanan artan bozulma risklerine yol açar. Termal kağıt uygulamalarında, Avrupa Kimyasallar Ajansı’nın Sosyo-Ekonomik Analiz Komitesi 2016 yılında, ikame masrafları, tedarik zinciri kesintileri ve potansiyel yazıcı uyumsuzluklarını kapsayan BPA’yı kısıtlama maliyetlerinin öngörülen sağlık faydalarından daha ağır bastığını belirlemiş, ancak AB yine de Ocak 2020’de yürürlüğe giren bir yasakla ilerlemiştir.^[159]^[160]

Yargı bölgeleri arasındaki düzenleyici parçalanmışlık bu sorunları şiddetlendirmekte, çok uluslu firmaları bölgeye özgü formülasyonlar geliştirmeye zorlamakta, bu da uyum ve test harcamalarını yükseltirken küresel tedarik zincirlerini karmaşıklaştırmaktadır. Bazı analizler, belirli bağlamlarda BPA’dan kaçınmanın yıllık 1 milyar doları aşan sağlıkla ilgili ekonomik tasarruf sağlayacağını öngörse de, bu tahminler yerleşik nedensel bağlantılardan ziyade tartışmalı düşük doz risk modellerine dayanmakta, ihtiyati politika ile doğrulanabilir geçiş maliyetleri arasındaki gerilimin altını çizmektedir.^[161]^[162]