PEG 400

Polietilen glikol 400 (PEG 400), yaklaşık 400 daltonluk ortalama molekül ağırlığına sahip, tekrarlayan etilen oksit birimlerinden oluşan sentetik, düşük molekül ağırlıklı bir polieter bileşiğidir. Su veya etilen glikolün başlatıcı ve sodyum hidroksit gibi bir alkalin katalizör kullanılarak etilen oksidin anyonik halka açılma polimerizasyonu yoluyla üretilir. Bu işlem; oldukça hidrofilik, su ile karışabilen, etanol ve aseton gibi birçok organik çözücüde çözünen, ancak hidrokarbonlar gibi polar olmayan çözücülerde çözünmeyen berrak, renksiz, viskoz bir sıvı ile sonuçlanır.^[1]^[2]

Farmasötiklerde PEG 400; oral kapsüller, topikal merhemler ve oftalmik solüsyonlar dahil olmak üzere çeşitli dozaj formlarında çözücü, çözündürücü, plastikleştirici ve yağlayıcı olarak hizmet veren bir eksipiyan olarak işlev görür. Çözünürlüğü zayıf ilaçların çözünmesini iyileştirerek biyoyararlanımlarını artırır ve oküler yüzeyi yağlamak ve gözyaşı filmini stabilize etmek için bir lakrimomimetik (gözyaşı taklitçisi) olarak hareket ettiği kuru göz rahatlaması gibi göz damlalarına yaygın olarak dahil edilir. Ayrıca PEG 400, kozmetiklerde nemlendirici, yumuşatıcı ve aktif bileşenler için taşıyıcı olarak kullanılır; kremler, losyonlar ve şampuanlar gibi formülasyonlarda nemin korunmasına yardımcı olur. Gıda endüstrisinde, 200 ila 9.500 arasındaki ortalama molekül ağırlıklarına sahip polietilen glikoller için FDA düzenlemelerine uygun olarak, gıda tabletleri ve besleyici olmayan tatlandırıcılar dahil olmak üzere çeşitli uygulamalarda bağlayıcı, plastikleştirici, yağlayıcı ve stabilizatör gibi kullanımlar için doğrudan katkı maddesi olarak onaylanmıştır.^[3]^[4]^[5]

PEG 400, insanlarda tipik olarak %0,5’ten az oral emilim ile düşük akut toksisite ile karakterize edilir ve ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) dahil olmak üzere düzenleyici kurumlar tarafından biyolojik olarak inert ve onaylanmış uygulamalar için güvenli kabul edilir. Zayıf sistemik emilimi potansiyel riskleri en aza indirir, ancak yüksek oral dozlar ozmotik ishal gibi gastrointestinal etkilere neden olabilir. Genel olarak, biyouyumluluğu ve çok yönlülüğü, 20. yüzyılın ortalarındaki ticari gelişiminden bu yana onu tıbbi, kozmetik ve endüstriyel ürünlerde temel bir madde haline getirmiştir.^[1]^[3]^[5]

Genel Bakış

Tanım ve İsimlendirme

PEG 400, etilen oksidin polimerizasyonundan türetilen sentetik bir polieter bileşiğidir; 380 ila 420 g/mol arasında değişen ortalama molekül ağırlığı ile karakterize edilir ve bu, H(OCH₂CH₂)_nOH genel formülünde yaklaşık 8 ila 9 tekrarlayan birime sahip bir oligomere karşılık gelir.^[6]^[7]

“PEG” terimi, “400” gibi sayısal sonekin dalton cinsinden yaklaşık ortalama molekül ağırlığını ifade ettiği, polimerizasyon derecesini ve zincir uzunluklarının polidispersitesini yansıtan hidrofilik polimerler ailesi olan polietilen glikolün bir kısaltmasıdır.^[6]^[3] Bu isimlendirme kuralı, PEG 400’ü, daha kısa zincir uzunluğu nedeniyle viskoz sıvı formunda olan PEG 400’ün aksine, daha uzun zincirlere (n ≈ 75-76) sahip olan ve oda sıcaklığında katı, mumsu bir fiziksel halde bulunan PEG 3350 gibi daha yüksek molekül ağırlıklı varyantlardan ayırır.^[8]^[9]

PEG 400 dahil olmak üzere polietilen glikoller, ilk olarak 1929’da Staudinger ve Schweitzer tarafından laboratuvar ortamlarında etilen oksidin anyonik polimerizasyonu yoluyla sentezlenmiş, 1930’larda Union Carbide gibi şirketler tarafından geliştirilen baz katalizli süreçler aracılığıyla ticari ölçekli üretim ortaya çıkmıştır.^[10] PEG 400, formülasyon amaçları için çözünürlüğünden ve düşük toksisitesinden yararlanarak İkinci Dünya Savaşı’ndan sonra endüstriyel uygulamalarda önem kazanmıştır.^[10]

Fiziksel Karakteristikler

PEG 400, oda sıcaklığında berrak, renksiz ila hafif sarı viskoz bir sıvı olarak görünür.^[11]

20°C’de 1,12–1,14 g/cm³ yoğunluğa sahiptir.^[12] Malzeme, 25°C’de yaklaşık 90 mPa·s viskozite sergiler ve bu da sıvı formdaki akış özelliklerine katkıda bulunur.

PEG 400’ün erime noktası 4–8°C arasında değişir ve bu da tipik ortam koşullarında sıvı kalmasını sağlar.^[11] Kaynama noktası 250°C’yi aşar, ancak bileşik gerçek bir kaynama durumuna ulaşmadan önce ayrışır.^[6]

PEG 400 higroskopiktir ve atmosferden nemi kolayca emer; bu durum, katılaşan daha yüksek molekül ağırlıklı polietilen glikollerin aksine akışkanlığını korumasına yardımcı olur.^[6] Madde neredeyse kokusuzdur ve hafif bir kokuya sahiptir. Hafif tatlı bir tada sahiptir.^[13]

Kimyasal Özellikler

Moleküler Yapı

Yaklaşık 400 Da ortalama molekül ağırlığına sahip polietilen glikol olan PEG 400, n’nin yaklaşık 9 olan ortalama polimerizasyon derecesini gösterdiği H(OCH₂CH₂)_nOH kimyasal formülü ile temsil edilir.^[12]^[14] Bu formül, her iki uçta hidroksil grupları ile kapatılmış, tekrarlayan etilen oksit birimlerinden (–CH₂CH₂O–) oluşan lineer bir polimer olarak bileşimini yansıtır; bu yapı, polar eter bağları ve terminal alkoller nedeniyle hidrofilik karakter kazandıran esnek bir zincir oluşturur.^[6]

Ayrık bir kimyasal bileşiğin aksine, PEG 400, 400 Da ortalaması etrafında değişen uzunluklara sahip oligomerik zincirlerin bir dağılımını kapsayan polidispers bir karışımdır; tipik olarak 1,1 ila 1,2’lik bir polidispersite indeksi (PDI) ile karakterize edilir.^[14] Bu heterojenlik polimerizasyon sürecinden kaynaklanır ve molekül ağırlığı dağılımını ortaya çıkarmak için zincirleri hidrodinamik hacme göre ayıran jel geçirgenlik kromatografisi (GPC) gibi tekniklerle rutin olarak doğrulanır.^[14]

PEG 400, etilen oksit monomerinin (C₂H₄O) polimerizasyonundan türetilir, ancak hidratlanmış polimer olarak, genişletilmiş polieter omurgasını oluşturmak için suyu bünyesine katar ve onu siklik epoksit öncüsünden ayırır.^[15]

Çözünürlük ve Stabilite

PEG 400, hidrofilik polieter zincir yapısı nedeniyle çeşitli polar çözücülerde yüksek çözünürlük sergiler. Su ile sonsuz oranda karışabilir, faz ayrımı veya çökeltme olmaksızın berrak sulu çözeltilerin oluşumuna izin verir.^[16] Ek olarak, PEG 400 etanol, aseton ve kloroformda çok çözünür, bu da farmasötik formülasyonlarda karışık çözücü sistemlerinde kullanımını kolaylaştırır.^[17] Buna karşılık, polar olmayan çözücülerde sınırlı çözünürlük gösterir; aromatik hidrokarbonlarda sadece kısmen çözünür, alifatik hidrokarbonlarda ve mineral yağlarda ise pratik olarak çözünmez.^[17]

Termal olarak PEG 400, standart işleme koşulları altında önemli buharlaşmayı önleyen düşük uçuculuk ile 150–200°C sıcaklıklara kadar iyi bir stabilite gösterir.^[18] 200°C’yi aşan daha yüksek sıcaklıklarda, termal bozunma meydana gelir; zincir kopması ve depolimerizasyon mekanizmaları yoluyla bozunma ürünleri olarak öncelikle etilen glikol ve formaldehit verir.^[19] Bu bozunma, oksidatif süreçlerin 75°C civarındaki orta derecede yüksek sıcaklıklarda bile parçalanmayı hızlandırabildiği kuru koşullarda daha belirgindir.^[20]

Kimyasal olarak PEG 400, nötr ve hafif asidik veya bazik koşullar altında hidrolize karşı dirençlidir ve 4–10 pH aralığında önemli bir bozunma olmaksızın bütünlüğünü korur.^[21] Seyreltik asitlerin ve bazların varlığında stabil kalır, ancak alkali ortamda potasyum periyodat gibi güçlü oksidanlara maruz kalması, terminal hidroksil gruplarının oksidasyonuna yol açarak uzun zincirli aldehitler ve az miktarda karboksilik asitler oluşturabilir.^[22] Bu oksidatif savunmasızlık, havaya maruz kalmaya yatkın formülasyonlarda antioksidanlara olan ihtiyacın altını çizer.^[23]

Higroskopik bir malzeme olarak PEG 400, nemli ortamlardan terminal hidroksil grupları ve eter oksijenleri ile hidrojen bağı yoluyla nemi kolayca emer; bu, sıvı halini korumasına yardımcı olur ve yüksek bağıl nemlerde bile kristalleşmeyi önler.^[24] Bu özellik, tipik depolama koşulları altında faz değişimleri olmadan kararlı çözeltiler oluşturduğu sulu veya yarı sulu sistemlerdeki stabilitesine katkıda bulunur.^[25]

Üretim

Sentez Süreci

PEG 400, başlatıcı olarak su veya etilen glikol kullanılarak etilen oksidin anyonik halka açılma polimerizasyonu yoluyla sentezlenir. Bu süreçte, siklik bir eter olan etilen oksit, sudan türetilen hidroksit iyonu tarafından nükleofilik saldırıya uğrar ve hidroksil uç gruplarına sahip lineer bir polimer zincirinin oluşumuna yol açar. Reaksiyon tipik olarak polimerizasyonu kolaylaştırmak için asidik veya bazik bir katalizör varlığında yürütülür; sodyum hidroksit gibi bazik katalizörler, düşük molekül ağırlıklı PEG’lerin üretimi için yaygın olarak kullanılır.^[10]

Temel reaksiyon, basitleştirilmiş denklemle temsil edilebilir:

$$ n(C_2H_4O) + H_2O \rightarrow H(OCH_2CH_2)_nOH $$

Burada n, PEG 400 için ortalama 9 civarındadır ve yaklaşık 400 Da molekül ağırlığına karşılık gelir. Bu polimerizasyon, katalizöre bağlı olarak anyonik (oksi anyonik) veya katyonik mekanizmalar yoluyla ilerler; bazik koşullar altında alkoksitler tarafından başlatılan anyonik yol, yaşayan karakteri nedeniyle dar polidispersiteye sahip iyi tanımlanmış zincirler verirken, asidik koşullar altındaki katyonik mekanizmalar dallanma getirebilir ancak lineer PEG 400 için daha az yaygındır.^[10]

PEG 400 sentezinde molekül ağırlığının kontrolü, öncelikle monomer-başlatıcı oranının ayarlanmasıyla sağlanır; etilen okside göre suyun fazlalığı, gereken düşük polimerizasyon derecesini sağlar. Kısa reaksiyon süreleri veya düşük monomer konsantrasyonları gibi reaksiyon koşulları, zincir büyümesini sınırlamaya ve hedef düşük molekül ağırlığını elde etmeye daha fazla katkıda bulunur; bu da yaşayan polimerizasyonların karakteristiği olan zincir uzunluklarının Poisson dağılımı ile sonuçlanır.^[10]

Polimerizasyonu takiben saflaştırma, kalıntı seviyelerinin yasal sınırların altında olmasını sağlamak için vakum damıtma yoluyla gerçekleştirilen reaksiyona girmemiş etilen oksidin uzaklaştırılmasını içerir. Katalizör daha sonra, bazik katalizörler için asetik asit gibi bir asit ile söndürme (quenching) yoluyla nötralize edilir, ardından ürünü izole etmek için filtrasyon veya çöktürme yapılır.^[26]

Ticari Üretim

PEG 400, ticari olarak, petrol rafinasyon süreçlerinden elde edilen etilenin katalitik oksidasyonundan türetilen temel bir hammadde olan etilen oksidin anyonik halka açılma polimerizasyonu yoluyla üretilir; polimerizasyon derecesini kontrol etmek ve yaklaşık 400 Da’lık istenen ortalama molekül ağırlığını elde etmek için su veya etilen glikol başlatıcı olarak görev yapar.^[27] Bu süreç, endüstriyel ölçekte, etilen oksidin reaktif ve uçucu doğasını güvenli bir şekilde ele almak için tasarlanmış özel reaktörlerde gerçekleşir.

İmalat tipik olarak, yan reaksiyonları en aza indirirken verimli dönüşümü sağlamak için, ekzotermik katılma reaksiyonunu kolaylaştırmak üzere 120–140°C’lik yüksek sıcaklıklar ve basınçlar altında kesikli veya sürekli polimerizasyon yöntemlerini kullanır.^[28] Başlıca küresel üreticiler arasında, farmasötik, kozmetik ve endüstriyel sektörlerdeki talebi karşılamak için büyük ölçekli tesisler işleten The Dow Chemical Company ve BASF bulunmaktadır.^[29]

PEG 400 dahil olmak üzere polietilen glikollerin küresel üretimi 2024 yılında 450.000 metrik tonu aşmıştır; yaygın kullanımı nedeniyle PEG 400 bunun önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Süreç, öncelikle yüksek basınçlı muhafaza ve polimerizasyonun termal yönetimi gereklilikleri nedeniyle enerji yoğundur.^[30]

Ticari üretimdeki kalite kontrolü, sentezden kaynaklanan kalıntı safsızlıkları sınırlamak için farmakope standartlarına titizlikle uyar. Bu safsızlıklar arasında reaksiyona girmemiş etilen oksit (USP’ye göre en fazla 10 ppm, EP’ye göre 1 ppm) ve yan ürün 1,4-dioksan (hem USP hem de EP’ye göre en fazla 10 ppm) bulunur; bunlar, gaz kromatografisi kullanılarak analitik doğrulama ile takip edilen vakum sıyırma ve saflaştırma adımları yoluyla elde edilir.^[31]^[32]

Uygulamalar

Farmasötik Uygulamalar

PEG 400, farmasötik formülasyonlarda temel bir eksipiyan olarak işlev görür, öncelikle zayıf su çözünürlüğüne sahip aktif farmasötik bileşenler (API’ler) için bir çözücü ve çözündürücü olarak hizmet eder. Yüksek hidrofilikliği ve su ve organik çözücülerle karışabilirliği, ilaçları oral sıvılar, enjekte edilebilirler ve yumuşak jelatin kapsüller dahil olmak üzere çeşitli dozaj formlarında etkili bir şekilde çözmesini sağlar, böylece ilaç stabilitesini ve biyoyararlanımını artırır. FDA İnaktif Bileşen Veritabanı’na göre, PEG 400; kapsüller, iksirler, çözeltiler, süspansiyonlar ve şuruplar gibi formlarda oral uygulama için onaylanmıştır; birim doz başına 4,4 mg ila 324,5 mg arasında değişen maksimum potenslere ve 1378 mg’a kadar günlük maruziyete sahiptir.^[33] Örneğin, ibuprofen şurubu formülasyonlarında PEG 400, API’nin tam çözünmesini sağlamak için propilen glikol gibi diğer yardımcı çözücülerle %40 w/v’ye kadar konsantrasyonlarda birleştirilir ve pediatrik ve yetişkin oral süspansiyonlarında homojen ilaç dağılımını kolaylaştırır.^[34]

Parenteral uygulamalarda PEG 400, kas içi ve damar içi enjeksiyonlarda çözündürücü bir ajan olarak hareket eder; burada %18-20,3 v/v veya %75,58 w/v’ye kadar konsantrasyonlara (doz başına maksimum 7470 mg’a eşdeğer) izin verilir.^[35] Bu kullanım, sistemik uygulama için uygun düşük toksisite profillerini korurken, antibiyotik veya analjezik preparatları gibi gelişmiş çözünürlük gerektiren API’ler için enjekte edilebilir çözeltilerin formülasyonunu destekler. Ek olarak PEG 400, konjugasyon kimyasının kendisini değiştirmeden genel formülasyon stabilitesini ve API dispersiyonunu iyileştiren bir eksipiyan olarak hizmet ederek, daha yüksek molekül ağırlıklı PEG’lerin proteinlere veya ilaçlara konjuge edildiği PEGillasyonlu terapötiklerin etkinliğine dolaylı olarak katkıda bulunur.^[6]

Topikal ve oftalmik ürünlerde bir araç (taşıyıcı) olarak PEG 400, viskozite modifikasyonu ve yağlama sağlayarak merhemler, kremler ve göz damlaları için baz oluşturur. Oftalmik solüsyonlarda %4 w/w’ye kadar onaylanmıştır; Systane Ultra gibi suni gözyaşı formülasyonlarında görüldüğü gibi, %0,4 PEG 400, gözyaşı filmi stabilitesini artırarak ve tahrişi azaltarak kuru göz semptomlarını hafifletmek için propilen glikol ile birleşir.^[36] Topikal kremler ve jeller için, API penetrasyonunu ve nemlendirmeyi artırmak amacıyla %7,5’e kadar konsantrasyonlar kullanılır. PEG 400 ayrıca, oral süspansiyonlarda veya yumuşak kapsüllerde kıvamı ve hafif ozmotik etkileri iyileştirmek için bir çözücü olarak hareket ederek, daha yüksek molekül ağırlıklı PEG’lerden (örn. PEG 3350) daha düşük dozlarda laksatif formülasyonlarına dahil edilir.^[37]

Çalışmalar, PEG 400’ün ranitidin ve simetidin gibi belirli BCS Sınıf III ilaçların oral biyoyararlanımını, artan gastrointestinal emilim ve azalmış efluks taşıyıcı aktivitesini içeren mekanizmalar yoluyla %34 veya daha fazla artırabildiğini göstermektedir.^[38]^[39] Genel olarak, PEG 400’ün çok sayıda FDA Yeni İlaç Başvurusundaki onayı, yasal sınırlara uyarken API çözünmesini optimize etmek için %30’a kadar yaygın olarak içeren oral çözeltilerle, dozaj formları genelinde inaktif bir bileşen olarak güvenliğini ve çok yönlülüğünü vurgulamaktadır.^[33]

Kozmetik ve Kişisel Bakım Uygulamaları

PEG 400, kozmetik ve kişisel bakım formülasyonlarında çok yönlü bir bileşen olarak hizmet eder; öncelikle ciltte ve saçta nemi çekmek ve tutmak için bir nemlendirici (humektan) olarak işlev görür, böylece kremler, losyonlar ve şampuanlar gibi ürünlerde kuruluğu önler.^[40]^[41] Nemlendiricilerde, uygulama sırasında cildin esnekliğini korumak için su bağlama özelliklerinden yararlanarak dokudan ödün vermeden hidrasyonu artırmak amacıyla tipik olarak %5-10 konsantrasyonlarında dahil edilir.^[42] Polimerik yapısından kaynaklanan bu higroskopik nitelik, PEG 400’ün atmosferik nemi emmesini sağlar; bu da onu, sürekli nemin gerekli olduğu vücut şampuanları ve yüz temizleyicileri gibi günlük hijyen ürünleri için ideal kılar.^[43]

Bir emülgatör ve çözündürücü olarak PEG 400, sabunlar ve diş macunu gibi formülasyonlarda bileşenlerin homojen dağılımını sağlarken emülsiyonlardaki yağ-su karışımlarını stabilize eder ve ayrıca kokular ve uçucu yağlar gibi aksi takdirde ayrışacak olan lipofilik bileşenleri çözer.^[40]^[44] Bu ürünlerdeki konsantrasyonlar genellikle %1-20 arasında değişir ve uygulama üzerine daha iyi yayılabilirlik ve yağsız bir his sağlar.^[45] Saç kremlerinde, telleri kaplayarak ve sürtünmeyi azaltarak karışıklıkların açılmasına yardımcı olur; kalıntı birikimi olmadan yönetilebilirliği artırmak için sıklıkla %1-5 oranında kullanılır.^[46]

Deodorantlarda PEG 400, aktif ajanlar için bir taşıyıcı olarak hareket eder, koltuk altı hijyen ürünlerinde %1-3 civarındaki seviyelerde eşit uygulamayı kolaylaştırır ve ürün etkinliğini artırır.^[40]^[42] Benzer şekilde, dudak kremleri (balmları) gibi dudak bakım formülasyonlarında, mumları ve yağları çözerek pürüzsüzlüğe katkıda bulunur; dudaklarda hafif, nemlendirici bir tabaka sağlamak için tipik olarak düşük konsantrasyonlarda kullanılır.^[47] Genel olarak bu roller, PEG 400’ün şampuanlardan cilt yumuşatıcılara kadar güzellik ve hijyen ürünlerinde, istenen viskozite ve stabiliteye bağlı olarak %1-20 kullanım seviyelerinde duyusal özellikleri geliştirmesini sağlar.^[43]^[45]

Endüstriyel Uygulamalar

PEG 400, çeşitli endüstriyel üretim süreçlerinde çok yönlü bir plastikleştirici ve yağlayıcı olarak hizmet eder; mürekkepler, reçineler ve kauçuk bileşikleri gibi malzemelerde esnekliği ve işlenebilirliği artırır. Baskı mürekkeplerinde nemlendirici, çözücü, yağlayıcı ve boya taşıyıcısı olarak işlev görerek kurumayı önler ve akış özelliklerini iyileştirir.^[48]^[49] Kauçuk üretimi için PEG 400, hem doğal hem de sentetik kauçuklar için bir kalıp ayırıcı ve yağlayıcı olarak hareket eder; su ile kolayca çıkarılabilirken kalıptan çıkarmayı kolaylaştırır.^[48]^[49] Reçine formülasyonlarında, özellikle üre ve polyester tiplerinde, plastisiteyi ve su dispersibilitesini (dağılabilirliğini) artırarak esnek kaplamaların oluşturulmasına yardımcı olur.^[50]^[49]

Gıda endüstrisinde, PEG 400 (ortalama molekül ağırlıkları 200-9.500), 21 CFR 172.820 kapsamında doğrudan gıda katkı maddesi olarak; bağlayıcı, plastikleştirici ajan, yağlayıcı ve adjuvan gibi amaçlar için ve 21 CFR 173.340 kapsamında işlemede köpük kesici ajanların bir bileşeni olarak, amaçlanan teknik etki için makul ölçüde gereken miktarları aşmamak kaydıyla kullanım için onaylanmıştır.^[5]^[51] Düşük toksisitesi ve çözünürlük özellikleri, gıda kalitesini değiştirmeden bu roller için uygun olmasını sağlar.^[52]

Bunların ötesinde PEG 400, pestisit ve tarım kimyasalı formülasyonlarında bir taşıyıcı ve eksipiyan olarak uygulama alanı bulur; burada nemlendirici doğası tozlanmayı azaltmaya ve aktif bileşenlerin çözünürlüğünü iyileştirmeye yardımcı olur.^[49] Ayrıca tütün işlemede nem seviyelerini korumak için bir nemlendirici olarak ve boyalarda bir viskozite değiştirici olarak hizmet eder; su bazlı ve lateks formülasyonlarında uygulama tutarlılığını optimize etmek için bir bağlayıcı, dağıtıcı ve akış artırıcı olarak hareket eder.^[53]^[48]^[54] Genel olarak, PEG 400’ün yağlayıcılar ve ilgili uygulamalar dahil olmak üzere farmasötik olmayan sektörlerdeki endüstriyel tüketimi yıllık binlerce tona ulaşmakta ve üretimdeki ölçeğinin altını çizmektedir.^[55] Orta dereceli viskozitesi, aşırı kalınlaşma olmaksızın etkili yağlama sağlayarak bu rollere katkıda bulunur.^[48]

Güvenlik ve Düzenlemeler

Toksisite Profili

PEG 400, sıçanlarda 30 g/kg’dan büyük bir oral LD50 ile düşük akut toksisite sergiler ve tekli yüksek maruziyetlerden kaynaklanan minimum riski gösterir.^[56] Standart dermal testlerde minimal cilt ve göz tahrişine neden olur ve hassaslaştırıcı değildir.

Kronik maruziyet çalışmalarında PEG 400, sıçanlar ve tavşanlar dahil olmak üzere standart hayvan modellerinde karsinojenite veya üreme toksisitesine dair hiçbir kanıt göstermez.^[57] 10 g/gün’ü aşan yüksek oral dozlarda, bulantı ve ishal gibi gastrointestinal etkilere neden olabilir, ancak bunlar geri dönüşümlüdür ve öncelikle ozmotik niteliktedir.

PEG 400 minimal düzeyde metabolize edilir ve hayvan ve insan çalışmalarında oral uygulamayı takiben 24 saat içinde yaklaşık %40-50 geri kazanımla, esas olarak idrarla değişmeden hızla atılır.^[56] Yüksek hidrofilikliği, dokulara bağlanmadığı ve renal yollarla verimli bir şekilde temizlendiği için biyoakümülasyonu önler.^[59]

PEG 400’deki safsızlıklardan kaynaklanan potansiyel riskler arasında; bilinen bir kanserojen olan kalıntı etilen oksit ve kontrollü seviyelerin üzerinde mevcutsa insanlar için muhtemelen kanserojen olarak sınıflandırılan 1,4-dioksan bulunur.^[60] Bu kirleticiler üretim sürecinden kaynaklanır ve güvenliği sağlamak için en aza indirilmelidir. Potansiyel riskler ayrıca, 2023 FDA uyarılarını takiben kontamine PEG eksipiyanları üzerinde zorunlu kılınan geliştirilmiş testlerle, USP/NF’ye göre PEG 400 için birleşik olarak en fazla %0,25 ile sınırlandırılan etilen glikol ve dietilen glikolü de içerir.^[61]^[62]

Yasal Onaylar

Polietilen glikol 400 (PEG 400), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından, iyi üretim uygulamalarıyla tutarlı seviyelerde gıda ürünlerine dahil edilmesine izin veren 21 CFR 172.820 kapsamında doğrudan bir gıda katkı maddesi olarak kullanım için “genel olarak güvenli kabul edilen” (GRAS) olarak tanınmaktadır.^[5] Ayrıca PEG 400, FDA’nın İnaktif Bileşen Veritabanı’nda, oral ve topikal formülasyonlar dahil olmak üzere çeşitli uygulama yolları için onaylanmış bir farmasötik eksipiyan olarak yer almakta ve güvenlik ve etkinliği sağlamak için onaylanmış ilaç ürünlerinde %40’a kadar rapor edilen maksimum konsantrasyonlara sahiptir.^[63]

Avrupa Birliği’nde PEG 400, Kozmetik Ürünler Yönetmeliği (EC) No 1223/2009 kapsamında kozmetik ürünlerde kullanım için yetkilendirilmiştir; CosIng veritabanında Ek III’te belirli bir maksimum konsantrasyon sınırı olmaksızın bir çözücü olarak listelenmiştir, ancak etilen oksit ve 1,4-dioksan gibi safsızlıkları en aza indirmek için katı saflık gerekliliklerine tabidir. REACH yönetmeliği (EC) No 1907/2006 kapsamında PEG 400 kayıtlıdır (EC numarası 500-038-2) ve endüstriyel ve tüketici uygulamalarını destekleyen “yüksek önem arz eden madde” (SVHC) niteliği taşımaz.^[64]

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), teknik raporları ve uluslararası farmakope standartlarıyla uyumu yoluyla PEG 400’ü farmasötik formülasyonlarda kabul edilebilir bir eksipiyan olarak kabul eder; düşük doğal toksisitesinin oral ve topikal preparatlarda güvenli kullanıma izin verdiği temel ilaçlara dahil edilmesini kolaylaştırır. Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi/Ulusal Formüler (USP/NF), Polietilen Glikol 400 için özel bir monograf sağlar; tıbbi ürünlerde uyumluluğu sağlamak için ağır metallerin 5 ppm’yi aşmaması ve ortalama molekül ağırlığının 380 ile 420 arasında olması gibi saflık spesifikasyonlarını zorunlu kılar.^[65]

2025 itibarıyla küresel farmakopeler, potansiyel riskleri azaltmak için PEG 400’deki kalıntı safsızlıklara katı sınırlar getirmektedir; buna USP/NF’ye göre 10 μg/g (10 ppm) ve Avrupa Farmakopesi’ne göre 1 ppm’yi aşmayan etilen oksit ve USP/NF ve ICH kılavuzları gibi büyük standartlar genelinde 10 ppm’yi aşmayan 1,4-dioksan dahildir. Ayrıca USP-NF (Nisan 2025) ve Ph. Eur. (Ocak 2025’te yürürlükte) uyarınca EG/DEG testlerinde son zamanlarda iyileştirmeler yapılmıştır.^[61]^[66]^[67] Bu eşikler, güvenli eksipiyan kullanımı için uyumlaştırılmış düzenleyici çabaları yansıtarak, uyumluluğu doğrulamak için üretim sırasında etiketleme beyanları ve test protokolleri gerektirir.^[68]