Permetrin

Permetrin, krizantem çiçeklerinden elde edilen doğal piretrinlere yapısal olarak benzeyen, C₂₁H₂₀Cl₂O₃ kimyasal formülüne sahip sentetik bir piretroid insektisit ve akarisittir.^[1] Sarıdan açık turuncu-kahverengiye çalan, düşük erime noktalı katı veya viskoz bir sıvı formunda görünür ve böcek sinir hücrelerindeki sodyum iyon kanallarını bozarak felce ve ölüme yol açmak suretiyle işlev görür.^[2] Piretrinlere göre daha kararlı bir alternatif olarak geliştirilen permetrin; sivrisinekler, keneler, bitler ve akarlar dahil olmak üzere eklembacaklılara karşı geniş spektrumlu bir aktivite sergilerken, esteraz enzimleri tarafından hızlı metabolize edilmesi ve potansiyelini etkileyen vücut sıcaklığı farkları nedeniyle memeliler için nispeten düşük akut toksisite gösterir.^[3]

Permetrin; tarımda mahsul koruma amacıyla, veteriner tıbbında çiftlik hayvanları ve evcil hayvanların tedavisinde ve halk sağlığı alanında ultra düşük hacimli spreyleme ve sıtma önleme çalışmalarına katkıda bulunan insektisit emdirilmiş ağlar (cibinlikler) yoluyla sivrisinek kontrolünde geniş bir uygulama alanına sahiptir.^[4] Tıbbi olarak, uyuz için %5 ve baş biti enfestasyonları için %1 konsantrasyonlarda topikal krem veya losyonlar halinde formüle edilmiştir ve sistemik emilim gerektirmeksizin temas anında parazitleri öldürür.^[2] Giysiler ve ekipmanlar üzerindeki kullanımı, ısıran böceklere karşı uzun süreli kovuculuk sağlar ve EPA kaydı, talimatlara uygun uygulandığında güvenliği doğrulamaktadır.^[5]

Ekolojik olarak permetrin, balıklar ve omurgasızlar gibi sucul organizmalar için oldukça toksiktir ve su kütlelerine akışını önlemek için dikkatli uygulama gerektirir; ancak güneş ışığı ve toprakta fotoliz ve mikrobiyal faaliyet yoluyla nispeten hızlı bir şekilde bozunur.^[6] ABD EPA tarafından yapılan düzenleyici değerlendirmeler, kemirgen çalışmalarında oral maruziyet üzerine karaciğer ve akciğer tümörlerinin görüldüğünü ve bu durumun yutma yoluyla “insanlar için muhtemel kanserojen” sınıflandırmasına yol açtığını belirtmiş olsa da, insan epidemiyolojik verileri sınırlı kalmaktadır ve tipik maruziyet seviyelerindeki riskler düşük kabul edilmektedir.^[3] Aşırı kullanım nedeniyle bazı zararlı popülasyonlarında insektisit direnci ortaya çıkmış, bu da entegre zararlı yönetimi stratejilerini teşvik etmiştir.^[7]

Kimyasal Özellikler

Moleküler Yapı ve Stereoizomerler

Permetrin, Chrysanthemum çiçeklerinden elde edilen doğal insektisitler olan piretrinlerle yapısal olarak analog, C₂₁H₂₀Cl₂O₃ moleküler formülüne sahip sentetik bir piretroiddir.^[6]^[1] IUPAC adı 3-fenoksibenzil (1RS,3RS;1RS,3SR)-3-(2,2-diklorovinil)-2,2-dimetilsiklopropankarboksilat olup, 2. pozisyonda geminal metil grupları, 3. pozisyonda bir 2,2-diklorovinil grubu ile ikame edilmiş ve bir 3-fenoksibenzil alkol kısmı ile esterleştirilmiş bir siklopropan halkası içerir.^[6]^[8]

Siklopropan halkasının 1 ve 3 numaralı karbonlarında iki kiral merkezin varlığı, dört stereoizomerin oluşmasına neden olur: cis diastereomerler (1R,3R) ve (1S,3S) ile trans diastereomerler (1R,3S) ve (1S,3R).^[9] Ticari teknik sınıf permetrin, bu izomerlerin rasemik bir karışımıdır ve tipik olarak potansiyel ile kararlılık arasındaki dengeyi yansıtan 25:75 veya 40:60 oranında bir cis:trans oranına sahiptir.^[10]^[7]

Stereokimya, biyoaktiviteyi önemli ölçüde etkiler; cis izomerleri, trans izomerlerinden daha büyük insektisidal potansiyel gösterir; cis-permetrin, standart bir 40:60 cis:trans formülasyonundan yaklaşık iki kat ve saf trans-permetrinden en az dört kat daha güçlüdür.^[11]^[9] Bireysel enantiomerler arasında, (1R,3S)-trans ve belirli cis formları, böcek sodyum kanallarını seçici olarak bozarak güçlü insektisidal aktivite sergilerken, (1S)-izomerleri hem böceklerde hem de memelilerde düşük aktivite gösterir.^[12]^[13] Bu stereospesifiklik, permetrinin seçiciliğine katkıda bulunur; çünkü ester hidrolizi başta olmak üzere memeli detoksifikasyon yolları, bu izomerlerden kaynaklanan toksisiteyi böceklere kıyasla daha etkili bir şekilde azaltır.^[10] Cis izomerleri memeliler için trans izomerlerinden daha toksik olsa da, hızlı metabolizma nedeniyle genel memeli toksisitesi orta düzeyde kalır.^[14]

Fiziksel ve Kimyasal Karakteristikler

Permetrin, oda sıcaklığında soluk sarı ila kahverengi viskoz bir sıvı veya yarı katıdır, erime noktası 34–35 °C’dir ve 25 °C’de yaklaşık 4 × 10^-8 mm Hg gibi düşük bir buhar basıncına sahiptir, bu da standart koşullar altında minimum uçuculuk gösterdiğini belirtir.^[1]^[7] Kaynama noktası düşük basınçta 200 °C’yi aşar, bu da depolama ve uygulama sırasında termal kararlılığına katkıda bulunur.^[14]

Bileşik suda çok düşük çözünürlük gösterir (25 °C’de yaklaşık 0.006 mg/L), ancak aseton (>400 g/L), etanol ve kloroform gibi organik çözücülerde yüksek çözünürlüğe sahiptir.^[1]^[7] Bu hidrofobiklik, sulu fazlar yerine lipidlere ve tortulara dağılımı kolaylaştıran 6.5’lik oktanol-su dağılım katsayısı (log K_ow) ile yansıtılır.^[1]

Permetrin, nötr ve zayıf asidik ortamlarda (pH 4’te optimum) kararlılık gösterir, ısıya ve ışığa karşı dirençlidir, ancak alkali koşullarda (pH > 9) hızlı hidrolize uğrayarak klorodisiynosiklopropan karboksilik asit ve diğer metabolitleri üretir.^[14]^[7] Nötr ortamlarda 50 °C’de iki yıldan fazla kararlı kalır, ancak uzun süreli UV maruziyetinde fotokimyasal bozunma meydana gelebilir.^[1]

Bu özellikler, insektisitlerde sıvı dispersiyonu için emülsifiye edilebilir konsantreler (EC’ler) ve toz kontrolü için ıslanabilir tozlar (WP’ler) gibi formülasyonları gerektirir; bu sayede zayıf suda çözünürlüğe rağmen etkili iletim sağlanır; tıbbi uygulamalarda ise topikal kararlılık için yağ bazlı kremlere dahil edilmeyi destekler.^[7]^[6]

Sentez ve Üretim

Üretim Yöntemleri

Permetrin, öncelikle 3-fenoksibenzil alkolün, krizantemik asidin sentetik bir analogu olan 2,2-dimetil-3-(2,2-diklorovinil)siklopropankarboksilik asit ile esterleşmesi yoluyla sentezlenir.^[15] Michael Elliott ve meslektaşları tarafından geliştirilen bu kilit adım, yan reaksiyonları en aza indirmek için kontrollü koşullar altında karboksilik asidin klorürü olarak aktifleştirilmesini veya ester bağını oluşturmak için bağlama ajanlarının kullanılmasını içerir.^[16] Siklopropankarboksilik asit öncüsü, kloroform ve bazdan üretilen diklorokarben ile α,β-doymamış bir esterin siklopropanasyonu ve ardından serbest aside sabunlaştırılması yoluyla hazırlanır.^[17]

Stereoselektif sentez, siklopropanasyon adımında kiral katalizörler veya yardımcılar kullanarak trans konfigürasyonlarını cis konfigürasyonlarına tercih eden diastereomerik oranlara ulaşmak suretiyle, böcekler üzerinde daha aktif olan trans-izomerleri, özellikle (1R,3R)-enantiomerini hedefler.^[18] Ancak, karben eklenmesinde asimetrik indüksiyon gerekliliği nedeniyle tam enantiopura ulaşmak zordur ve genellikle fraksiyonel kristalleştirme veya kromatografi yoluyla ayrılmayı gerektiren karışımlarla sonuçlanır.^[19]

Endüstriyel ölçeklenebilirlik, ara maddelerin uçuculuğunu yönetmek ve yüksek verim sağlamak için bu rotaların optimizasyonunu gerektirir; süreçler, daha güvenli diklorokarben üretimi için sürekli akış reaktörlerini içerir.^[20] Ticari sınıflar, pestisit ve farmasötik uygulamaları için düzenleyici standartları karşılamak amacıyla, esterleşmeden sonra metanol gibi çözücülerden yeniden kristalleştirme yoluyla elde edilen, gaz kromatografisi ile %99,5’i aşan saflık gerektirir.^[21] Zorluklar arasında, daha az aktif olan cis-izomer oluşumunun en aza indirilmesi ve aşırı alkilasyon veya hidrolizden kaynaklanan safsızlıkların kontrol edilmesi yer alır; bu da genel süreç ekonomisini etkileyen çok aşamalı saflaştırmayı zorunlu kılar.^[19]

Ticari Ölçekli Üretim

Permetrinin ticari üretimi, krizantemik asit öncülerinden türetilen 2,2-dimetil-3-(2,2-diklorovinil)siklopropankarboksilik asit klorür ile 3-fenoksibenzil alkolün esterleşmesine odaklanan çok adımlı bir sentetik rotaya dayanır. Bu süreç, tipik olarak %90 aktif bileşeni aşan teknik sınıf malzeme için farklı saflık gereksinimlerini karşılamak üzere standart üretim (SM) ve bioallethrin benzeri (BL) varyantları ayırt eden iyileştirmelerle, yüksek verim elde etmek için endüstriyel olarak ölçeklendirilmiştir. Farklı saflık seviyeleri için adaptasyonlar, istenen izomerleri izole etmek ve safsızlıkları gidermek için solvent ekstraksiyonu veya kromatografi gibi saflaştırma adımlarını içerir ve düzenleyici spesifikasyonlara uyumu sağlar.^[22]

Maliyetleri optimize etmek için üreticiler, enerji girdilerini en aza indirirken yüksek verim sağlayan metanol gibi solvent sistemlerinde 40-45°C civarındaki kontrollü sıcaklıklar dahil olmak üzere verimli reaksiyon koşulları uygular. Esterleşme sırasında oluşan hidroklorik asidin nötralizasyonu gibi yan ürün yönetimi, atık bertaraf masraflarını azaltmak için entegre edilmiştir, ancak belirli geri dönüşüm verimlilikleri ticari sır olarak kalmaktadır. Üretim ölçekleri, tarım ve halk sağlığı uygulamalarından gelen pazar talebine göre ayarlanmakta olup, küresel üretim 2025 yılında yaklaşık 244 milyon ABD doları değerindeki bir pazarı desteklemekte ve 2035 yılına kadar yıllık bileşik büyüme oranı (CAGR) %6,3 ile 450 milyon ABD dolarına genişlemesi öngörülmektedir.^[19]^[23]

Ticari üretimde kalite kontrol, biyo-etkinliği ve kararlılığı korumak için yaygın olarak 40:60 hedeflenen veya 30:70 ila 70:30 aralıklarında beyan edilen cis:trans izomer oranının hassas kontrolüne önem verir. Bu, teknik permetrin için WHO ve FAO spesifikasyonları ile [1RS,3RS]:[1RS,3SR] oranlarının uyumlu olduğunu doğrulayan, sentez sırasında ve sonrasında yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) gibi analitik yöntemlerle elde edilir. İzomer bileşimindeki sapmalar potansiyeli etkileyebilir, bu da parti reddini önlemek ve büyük hacimlerde ürün tutarlılığını sağlamak için titiz izlemeyi gerektirir.^[24]^[25]

Temel Kullanım Alanları

Tıbbi Tedaviler

Permetrin, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından, iki aylık ve daha büyük hastalarda uyuz enfestasyonlarının topikal tedavisi için onaylanmıştır; tipik olarak %5’lik bir krem olarak boyundan aşağıya tüm vücut yüzeyini (deri kıvrımları dahil) kaplayacak şekilde uygulanır ve durulanmadan önce 8 ila 14 saat bekletilir.^[26]^[27] Çoğu vaka için tek bir uygulama yeterlidir, ancak canlı akarlar devam ederse bir ila iki hafta sonra tekrar doz önerilir; klinik çalışmalar, dirençli olmayan popülasyonlarda bu protokollerden sonra %90’ı aşan iyileşme oranları göstermektedir.^[28]^[29] Bu yaklaşım, benzil benzoat gibi alternatiflere kıyasla üstün lezyon iyileşmesi göstermiş olup, randomize bir çalışma permetrin için bir haftada %73’lük bir temizlenme oranı bildirirken, karşılaştırılan ürün için bu oran %47,5 olmuştur.^[30] Sarcoptes scabiei akarlarını yok ederek, permetrin tedavisi, tedavi edilmeyen vakalardaki kaşıntıdan kaynaklanan impetigo gibi ikincil bakteriyel enfeksiyon risklerini azaltır.^[26]

Baş bitinin neden olduğu pediculosis capitis için permetrin, kuru saça ve saç derisine uygulanan, masaj yapılan, 10 dakika bekletildikten sonra durulanan ve ardından sirke tarağı ile taranan %1’lik bir losyon veya krem durulama olarak kullanılır; yeni yumurtadan çıkan bitleri hedeflemek için 7 ila 10 gün sonra ikinci bir uygulama önerilir.^[31] Çoklu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri, tekrarlanan dozlamayla %90’ın üzerinde iyileşme oranlarını göstermekte olup, bir sistematik inceleme, test edilen pedikülositler arasında permetrin %1 için iyileşme alt %95 güven sınırının bu eşiği aştığını doğrulamıştır.^[32]^[33] Karşılaştırmalı denemeler, kısa vadeli iyileşme oranlarında permetrinin lindan veya dimetikondan daha iyi performans gösterdiğini ve tedavi sonrası 2. günde %56,8 oranında bitlerden arınmış sonuçlar elde edildiğini bulmuştur.^[34]

Uyuz için oral ivermektin ile yapılan doğrudan karşılaştırmalar, genellikle karşılaştırılabilir akarisit etkinlik göstermiş olup, çeşitli hasta gruplarını içeren randomize kontrollü çalışmalarda akar temizleme oranlarında anlamlı bir fark bulunmamıştır.^[35]^[29] Permetrinin topikal uygulaması, oral ajanlarla ilişkili sistemik maruziyet endişelerini önleyerek, onu komplikasyonsuz enfestasyonlar için kılavuzlarda tercih edilen bir seçenek olarak konumlandırmaktadır.^[27]

Vektör Kontrolü ve İnsektisit Uygulamaları

Permetrin, sıtma bulaştıran sivrisineklere karşı yürütülen vektör kontrol çabalarında, temel olarak insektisit emdirilmiş cibinliklere (ITN’ler) dahil edilmesi ve Sahra altı Afrika’da kapalı alan kalıcı spreyleme (IRS) yoluyla uygulanmasıyla kilit bir insektisit görevi görür. Permetrin emdirilmiş ITN’lerle yapılan erken saha denemeleri, hassas popülasyonlarda %90’a varan sivrisinek ölüm oranı göstermiş, tedavi edilmemiş ağlara kıyasla gece ısırma ve kan emme oranlarını önemli ölçüde azaltmıştır.^[36]^[37] Permetrin kullananlar da dahil olmak üzere büyük ölçekli ITN dağıtımları, 2000’den 2020’ye kadar Afrika genelinde tahmini 663 milyon klinik sıtma vakasının önlenmesiyle (%68’i ağlara atfedilmektedir) ve tedavi edilmiş ağlar altında uyuyan çocuklar arasında parazit prevalansının %37 oranında azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.^[38]^[39] Bu müdahaleler, sıtma morbiditesinde ampirik düşüşlere yol açmış, ITN kullanımı IRS ile birleştirildiğinde yüksek bulaşma bölgelerinde parazit oranlarında %50-77’lik düşüşlerle ilişkilendirilmiştir.^[40]

IRS programlarında, permetrin formülasyonları iç mekan yüzeylerinde kalıcı aktivite sağlayarak dinlenen sivrisinekleri hedefler ve yıl boyu bulaşma olan bölgelerde enfeksiyon prevalansında %50’nin üzerinde azalma sağlar, ancak etkinlik yerel direnç seviyelerine göre değişir.^[40]^[41] Piretroid endemik bölgelerdeki saha değerlendirmeleri, permetrinin ITN’leri tamamlama rolünü doğrulamakta, kombine kullanımın sivrisinek caydırıcılığını ve öldürme oranlarını artırarak tek başına ağlardan daha iyi performans gösterdiğini belirtmektedir.^[42] Kene kaynaklı hastalıklar için, bitki örtüsü ve çevresel spreylemede permetrin uygulamalarının Ixodes popülasyonlarını baskılamada etkili olduğu kanıtlanmış, denemeler temas üzerine hızlı felç ve ölüm göstererek Lyme endemik alanlarında Borrelia burgdorferi gibi patojenlerin bulaşma risklerini düşürmüştür.^[43]^[44] Benzer şekilde, veba gibi hastalıklar için vektör görevi gören pirelere karşı, permetrin nokta tedavileri ve spreyleri saha koşullarında 30 gün boyunca %98-100 kontrol sağlar.^[45]

Halk sağlığı vektörlerinin ötesinde, permetrin pamuk, mısır, soya fasulyesi ve sebzeler gibi ürünleri lepidopteran larvaları, yaprak bitleri ve diğer zarar verici zararlılardan korumak için tarımda geniş spektrumlu bir insektisit olarak uygulanır.^[46] Bu uygulamalar verim kayıplarını azaltır; permetrin dahil piretroid sınıfı verileri, kontrolsüz enfestasyonlar nedeniyle işlem görmemiş tarlalarda dönüm başına %25’i aşan potansiyel azalmaları işaret etmektedir.^[47] Depolama koruma denemelerinde, permetrin içeren bariyerler, mısır tanelerini Sitophilus oryzae gibi bitlere karşı %98 etkinlikle korumuş, aşırı kalıntı birikimi olmaksızın hasat sonrası verimi muhafaza etmiştir.^[48] Bu tür kullanımlar, zararlı baskılamayı ekonomik kazanımlarla dengeler, ancak faydaların sürdürülmesi için direnç izlemesi esastır.^[49]

Tekstil ve Ekipman İşlemleri

Permetrin, bileşiği kumaş liflerine bağlayan fabrika emdirme süreçleri yoluyla tekstillere ve ekipmanlara dahil edilir; keneler, sivrisinekler ve diğer eklembacaklılara karşı etkili, uzun ömürlü insektisidal bariyerler oluşturur. Kullanıcı tarafından uygulanan spreylerden farklı olan bu işlem yöntemi, üniformalarda, çadırlarda ve dış mekan kıyafetlerinde kullanılan pamuk, naylon ve polyester karışımları gibi malzemelere piretroidin dayanıklı bir şekilde yapışmasını sağlar.^[5] ABD Çevre Koruma Ajansı, bu tür fabrika işlemleri için permetrini %0,5’e kadar konsantrasyonlarda tescil eder; bu, doğrudan cilt maruziyeti gerektirmeksizin temas üzerine zararlıları kovar veya etkisiz hale getirir.^[5]

Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC), permetrin işlem görmüş giysileri kene ısırığını önleme konusunda birincil bir strateji olarak, özellikle endemik alanlarda, pantolonu çorapların içine sokmak gibi davranışsal önlemlerle birlikte önermektedir.^[50] Fabrika işlemi görmüş kumaşlar sağlam bir dayanıklılık gösterir; uzun ömürlü permetrin emdirilmiş (LLPI) üniformalar, standart koşullar altında 70 yıkama döngüsüne kadar haşere kontrolü için yeterli biyoaktif konsantrasyonları korur.^[51] Etkinlik testi için laboratuvar protokolleri, giyme ve temizleme sırasında kademeli elüsyona rağmen gerçek dünyadaki kalıcılığı yansıtacak şekilde, 50 yıkamadan sonra işlem görmüş kumaşlarda en az %90 ısırık korumasını hedefler.^[52]

Askeri uygulamalarda, permetrin fabrikasyon işlemeli muharebe üniformaları, vektör kaynaklı tehditlere karşı koymak için 1990’ların başından beri standart olarak verilmektedir; ABD Ordusu’nun MilTICK çalışması, saha operasyonları sırasında bu tür teçhizatı giyen personelde kene kaynaklı hastalık insidansının azaldığını doğrulamıştır.^[53] Dış mekan çalışanlarını içeren çift kör randomize kontrollü bir çalışma, LLPI üniformaların rutin yıkama ve maruziyete rağmen kene ısırıklarını ilk yıl boyunca işlem görmemiş kontrollere kıyasla %80’den fazla azalttığını bulmuştur. Kuzey Amerika saha denemelerinden elde edilen benzer sonuçlar, kumaş üzerindeki işlemin kararlılığına atfedilen, bir yıla kadar ısırık önlemede %82 etkinlik göstermiştir.

Permetrinin tekstiller üzerindeki kalıcılığı, liflere sıkıca bağlanarak minimum migrasyonla (genellikle haftalar içinde cilt yüzeylerine %3’ten az transfer) cilde uygulanan kovuculardan daha üstündür; bu da terleme ve sürtünme nedeniyle günlük yeniden uygulama veya bozulma olmaksızın sürekli koruma sağlar.^[54]^[55] Bu dayanıklılık, sık yenileme gerektiren ve cilt üzerinde daha kısa kalıcı etkiler sunan topikal DEET formülasyonlarıyla tezat oluşturur, bu da kumaş işlemlerini uzun süreli dış mekan aktiviteleri için tercih edilir kılar.^[54]

Etki Mekanizması

Biyokimyasal Etkileşimler

Sentetik bir piretroid olan permetrin, insektisidal etkilerini öncelikle nöronların aksonal membranlarındaki voltaj kapılı sodyum kanallarına (VGSC’ler) bağlanarak ve depolarizasyon sırasında açık kalma süresini uzatmak için kapılama kinetiklerini değiştirerek gösterir.^[56] Bu bağlanma, kanal inaktivasyonunu geciktirir ve deaktivasyonu yavaşlatır, bu da eklembacaklılarda tekrarlayan sinir ateşlemesine, sürekli depolarizasyona ve nihayetinde felce yol açar.^[57] Etkileşim, tetrodotoksin gibi diğer toksinlerden farklı olarak VGSC üzerinde ayrı bir reseptör bölgesinde meydana gelir ve stereospesifiktir; trans-izomerler genellikle kanal kapanmasını bozmada daha etkilidir.^[58]

Böcekler için memelilere kıyasla seçicilik, hem VGSC’lerdeki yapısal farklılıklardan hem de metabolik detoksifikasyon yollarından kaynaklanır. Böcek sodyum kanalları, piretroidler için daha yüksek afinite sergiler ve bu da modifikasyondan daha hızlı kurtulan memeli kanallarına kıyasla sodyum akımlarının daha belirgin şekilde uzamasına neden olur.^[59] Ek olarak, memeliler permetrindeki ester bağını hidrolize eden daha verimli karboksilesteraz aktivitesine sahiptir ve karaciğer ile plazmada oksidatif ve hidrolitik metabolizma yoluyla onu hızla inaktive ederken, böcekler daha düşük esteraz seviyelerine sahiptir, bu da detoksifikasyonu yavaşlatır.^[60] Bu farmakokinetik fark, bileşiğin hedeflenmiş toksisitesine katkıda bulunur.^[61]

Doz-yanıt kinetikleri, permetrinin eklembacaklılarda memelilere kıyasla çok daha düşük dozlarda öldürücü olmasıyla gücünü gösterir; örneğin, sıçanlarda akut oral LD50 değerleri 430 ila 4000 mg/kg üzerindeyken, karasinekler gibi böcekler için topikal LD50, moleküler düzeydeki yüksek hassasiyeti yansıtacak şekilde 0.001-0.01 µg/mg vücut ağırlığı kadar düşük olabilir.^[6]^[62] Bu farklılıklar, permetrinin biyokimyasal seçiciliğinde VGSC bağlanma afinitesi ve metabolik hızların nedensel rolünü vurgular.^[63]

Hedef Organizmalar Üzerindeki Etkiler

Böceklerde permetrin maruziyeti, sinir sisteminin aşırı uyarılmasını tetikler ve kontrolsüz kas spazmları ile “düşürücü (knockdown)” etki olarak bilinen hızlı felç ile kendini gösterir; bu durum, temasın ardından dakikalar içinde zararlıları etkisiz hale getirir.^[3] Bu ani davranışsal duraklama, konak arama veya beslenme gibi daha fazla aktiviteyi önler ve doza ve türe bağlı olarak saatler ila günler içinde ölümle sonuçlanır.^[62] Aedes aegypti ve Anopheles spp. gibi sivrisinek türlerinde, laboratuvar deneyleri kısa maruziyet süreleri içinde %85’i aşan düşürücü (knockdown) oranlar göstermekte, bu da durdurulan uçuş ve ısırma yoluyla vektörel kapasitenin doğrudan azalmasıyla bağlantılıdır.^[51]

Öldürücü olmayan (subletal) konsantrasyonlar, sivrisinek biyo-deneylerinde maruziyetten sonra 48 saate kadar devam eden, artan kaçış girişimleri, sinirlilik ve tedavi edilen yüzeylere veya konaklara karşı uzun süreli kaçınma olarak gözlemlenen kovuculuk ve beslenme inhibisyonunu indükler.^[64] Bu etkiler, tam etkisiz hale gelme gerçekleşmeden önce teması caydırarak pratik zararlı yönetimine katkıda bulunur.^[65]

Bileşiğin spektrumu böcekleri (örneğin, sivrisinekler, bitler, sinekler) ve araknidleri (örneğin, keneler, uyuz akarları) kapsar; fizyolojik bozulma, taksonlar genelinde spazmlara, hareketsizliğe ve ölüme yol açar; baş biti (Pediculus humanus capitis) için hızlı nöronal aşırı yüklenme ve ölüme neden olurken, kenelerde yüksek düşürücü (knockdown) yüzdeleri (%78-88) sahada test edilen etkisiz hale getirme ile ilişkilidir.^[3]^[51] Bu geniş etkinlik, hızlı başlangıcın hastalık bulaşma risklerini en aza indirdiği acil vektör kesintisinde kullanımını destekler.^[66]

Etkinlik ve Direnç

Zararlı Kontrolünde Kanıtlanmış Etkinlik

Permetrin ile işlenmiş yatak ağları, sivrisinek popülasyonlarını azaltmada yüksek etkinlik göstermiş, saha değerlendirmeleri temas üzerine Anopheles vektörleri arasında önemli ölüm oranları göstermiştir. Tanzanya’daki bir çalışmada, permetrin içeren Olyset ağları, tedavi edilmemiş kontrollere kıyasla yüksek sivrisinek öldürme oranları yoluyla hastalık yükünün azalmasıyla ilişkili olarak sıtma vektörleri üzerinde büyük bir etki yaratmıştır.^[67] Benzer şekilde, permetrin emdirilmiş ağlara maruz kalma, hassas sivrisinek suşlarında belirgin şekilde artan ölüm oranıyla ilişkilendirilmiş, genellikle konak arama davranışını ve beslenme başarısını bozmuştur.^[68]

Bu müdahaleler sıtma bulaşmasında ölçülebilir düşüşlere dönüşmüştür. Randomize çalışmaların meta-analizleri, permetrin de dahil olmak üzere ağırlıklı olarak piretroid bazlı insektisit ile işlenmiş ağların, şiddetli sıtma epizotlarını %44 oranında (oran oranı 0.56, %95 GA 0.38-0.82) ve tüm nedenlere bağlı çocuk ölümlerini azalttığını, bunun da yılda korunan her 1000 çocuk başına 5.6 ölümün önlenmesine eşdeğer olduğunu göstermektedir.^[69] Sahra altı Afrika’da, bu tür ağların tutarlı kullanımı, kullanıcı olmayanlara kıyasla kullanıcılar arasında Plasmodium falciparum enfeksiyon riskinde %37 ve klinik sıtma insidansında %38 azalma ile ilişkilendirilmiştir.^[39] Bu sonuçlar, endemik bölgelerde %20-50’lik genel azalmaları yansıtmakta ve direnç komplikasyonlarından önce permetrinin vektör kontrolündeki rolünü vurgulamaktadır.^[69]

Tarımsal ortamlarda permetrin, pamuk ve sebze mahsullerini etkileyen kurtlar ve bitki böcekleri gibi temel zararlılara karşı etkili olduğunu kanıtlamış, düşük direnç dönemlerinde verimi koruyan enfestasyon kontrolü sağlamıştır. Sprey veya toz olarak uygulanan formülasyonlar, temas hassasiyeti olan böcekleri hedefler; orta-Güney pamuk tarlalarında lekeli bitki böceği (tarnished plant bug) yönetimi değerlendirmelerinde görüldüğü gibi, mahsul hasarında belgelenmiş azalmalar hasadın korunmasına veya artmasına yol açmıştır.^[70]^[71] Fotostabilitesi, güneş ışığı altında hızlı bozunma olmaksızın tekrarlanan saha etkinliğini destekler.^[70]

Kene kontrolü için, giysilerin ve ekipmanların permetrin ile işlenmesi, Lyme hastalığı vektörleri olan Ixodes türlerine karşı güçlü koruyucu etkiler göstermiştir. Fabrika emdirilmiş üniformalar, iki yıllık bir denemenin ilk yılında kene ısırıklarını %65, ikinci yılında ise %50 azaltmış, kontrollü çalışmalarda genel ısırık önleme oranı %80’e ulaşmıştır.^[72]^[73] Bu durum, permetrinin çoklu yıkamalardan sonra bile kene yapışmasını ve beslenmesini bozması nedeniyle insan-kene temasını sınırlayarak Lyme hastalığı insidansının düşmesine dönüşür.^[74]

Direncin Gelişimi ve Yönetimi

Eklembacaklı vektörlerde ve zararlılarda permetrin direnci, maruziyet altında hayatta kalmayı sağlayan genetik mutasyonlar üzerindeki seçilim yoluyla, öncelikle voltaj kapılı sodyum kanalı genindeki piretroid bağlanmasını azaltan düşürücü direnç (knockdown resistance – kdr) varyantları yoluyla gelişir.^[75] Anopheles sıtma vektörlerinde, temel mutasyonlar arasında L1014F (kdr-batı) ve L1014S (kdr-doğu) yer alır; 2010’lara gelindiğinde Benin ve batı Kenya gibi bölgelerdeki dirençli popülasyonlarda sıklıkları %90’ı aşmış ve tanısal dozlarda %80’in üzerindeki hayatta kalma oranlarıyla ilişkilendirilmiştir.^[76] ^[77] Genellikle sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla metabolik detoksifikasyonla birleşen bu hedef bölge değişiklikleri, 2000 sonrası yaygın insektisit emdirilmiş ağ dağıtımından bu yana yoğunlaşmıştır, ancak direnç coğrafi olarak değişken ve eksik kalmakta, birçok ortamda kısmi etkinliği korumaktadır.^[78]

Baş biti (Pediculus humanus capitis), 2000’lerin başından beri küresel olarak belgelenen permetrin direncini yönlendiren M918L ve T917I gibi benzer kdr mutasyonları sergiler; ABD ve Avrupa popülasyonlarında 4 ila 8 kat direnç oranlarına sahip bu mutasyonlar, reçetesiz formülasyonlardan gelen tedavi baskısı altında hızla sabitlenen baskın kalıtım sağlar.^[79] ^[80] Uyuz akarlarında (Sarcoptes scabiei), 2025 itibarıyla Türkiye’de topikal permetrine karşı ortaya çıkan yanıtsızlık rapor edilmiş, bu durum voltaj duyarlı sodyum kanalı varyantları ve artan glutatyon-S-transferaz aktivitesi ile ilişkilendirilmiş; afet sonrası kalabalık ortamlar ve COVID sonrası hijyen aksaklıkları vaka artışlarıyla bağlantılandırılmıştır.^[81] ^[82] Bu tür dirençler, mutasyonların yüksek uyum maliyetlerinin (örneğin, dirençli sivrisineklerde azalmış çiftleşme rekabeti) sabitleme oranlarını yumuşattığı, ancak tekrarlanan monoterapinin yayılımı hızlandırdığı evrimsel dinamikleri vurgular.^[83]

Entegre direnç yönetimi, seçilim sürekliliğini bozmak ve duyarlılığı korumak için piretroidleri organofosfatlar (örneğin, bitler için malatiyon) veya karbamatlar gibi ilgisiz sınıflarla değiştiren insektisit rotasyonu yoluyla ilerlemeyi hafifletir.^[84] Vektör habitatlarında çeşitli aktif bileşenlerin konuşlandırıldığı uzamsal mozaikleme, Anopheles kontrolü modellemesinde kanıtlandığı gibi, tek tip maruziyeti sınırlayarak direnç alellerini daha da seyreltir.^[85] Piperonil butoksit gibi sinerjistler metabolik enzimleri inhibe ederek, yeni mutasyonları seçmeden bitlerde ve akarlarda ikili dirençli suşlara karşı etkinliği geri kazandırır.^[86] Ampirik veriler, direncin halk sağlığı kazanımlarını aşındırdığını ancak ortadan kaldırmadığını göstermektedir; örneğin, piretroid ağlar, dirençli vektörlere karşı eksito-kovuculuk ve fiziksel bariyerler yoluyla %50-70 ölüm oranını korumakta ve kdr yaygınlığına rağmen Sahra altı Afrika’da sıtma insidansı azalmalarını sürdürmektedir.^[87] Kontrolün çöküşüne dair alarmist tahminler, bu özgüllüğü—direncin geniş çapraz etkiler olmaksızın sodyum kanallarını hedeflemesi—ve yanlış kullanımdan kaynaklanan geri döndürülemez antibiyotik silsilelerinin aksine, yönetim yoluyla kanıtlanmış geri döndürülebilirliği göz ardı etmektedir.^[84]

İnsan Farmakolojisi ve Güvenlik

Emilim, Dağılım, Metabolizma ve Atılım

Topikal olarak uygulanan permetrin, insanlarda düşük dermal emilim sergiler; uygulanan dozun %2’sinden azı sistemik dolaşıma girer.^[27] Topikal uygulamayı takiben idrarla metabolit atılımını ölçen çalışmalar, 48 saat boyunca %0,5 ila %1 oranında emilim rapor etmektedir.^[88] Bu sınırlı emilim, permetrinin gastrointestinal kanaldan hızla ve neredeyse tamamen emildiği oral maruziyetle tezat oluşturur.^[3]

Emilimi takiben, permetrin, topikal yollarla düşük biyoyararlanımı nedeniyle minimum sistemik maruziyetle öncelikle dermal dokulara dağılır.^[27] Karaciğerde, esas olarak karboksilesterazlar tarafından ester hidrolizi yoluyla hızlı metabolizmaya uğrar; bu işlem, 3-fenoksibenzil alkol ve siklopropankarboksilik asitler gibi inaktif metabolitler üretir ve sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla ikincil oksidasyon gerçekleşir.^[89] Permetrinin plazmadaki eliminasyon yarı ömrü, sistemik maruziyetten sonra yaklaşık 12 saattir.^[90]

Atılım, glomerüler filtrasyon yoluyla konjuge metabolitler olarak ağırlıklı olarak idrarla gerçekleşir ve emilen permetrinin %90’ından fazlası maruziyetten sonraki 84 saat içinde elimine edilir.^[91] Fekal atılım minördür ve verimli hepatik temizlenme nedeniyle önemli bir biyobirikim meydana gelmez.^[2]

Akut ve Kronik Toksisite Profilleri

Permetrin, memelilerde düşük akut toksisite sergiler; sıçan oral LD₅₀ değerleri 2280 ila 3580 mg/kg arasında değişir ve ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından Toksisite Kategorisi III olarak sınıflandırılır.^[63] Dermal LD₅₀ sıçanlarda 2000 mg/kg’ı aşar, bu da cilt teması yoluyla minimum ölümcüllük gösterir; ancak aşırı kullanım veya konsantre dermal maruziyetin ardından insanlarda karıncalanma, uyuşma veya yanma hissi olarak ortaya çıkan lokalize parestezi görülebilir, bu durum tipik olarak sistemik etkiler olmaksızın 24 saat içinde düzelir.^[6] ^[92] Sıçanlarda soluma LD₅₀ değeri 4 saat boyunca yaklaşık 23.5 mg/L’dir ve birincil semptomlar, çevresel veya mesleki maruziyetleri çok aşan yüksek konsantrasyonlarda solunum tahrişi ile sınırlıdır.^[93]

Kemirgenlerdeki kronik maruziyet çalışmaları, insanlarda net bir kanserojen potansiyel ortaya koymamaktadır; EPA’nın permetrini, dişi farelerdeki şüpheli akciğer adenomlarına dayanarak ancak sıçanlarda ve erkek farelerde 2500 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda tümör bulunmamasına istinaden “Muhtemel”den düşürerek “Kanserojenik Potansiyele Dair Öne Sürülen Kanıtlar” (Suggestive Evidence of Carcinogenic Potential) sınıfına alması bunun kanıtıdır.^[94] ^[49] Titreme ve hiperaktivite dahil nörotoksik etkiler, hayvanlarda yalnızca 100 mg/kg/gün’ü aşan dozlarda—0.25 mg/kg/gün’lük insan referans dozlarının katbekat üzerinde—ortaya çıkar ve bu eşiklerin altındaki kronik insan maruziyet senaryolarında gözlenen olumsuz etkiler yoktur.^[92] Düzenleyici toksikoloji son noktaları, kronik diyet veya dermal riskler için 100 kattan fazla güvenlik marjı sağlayan belirsizlik faktörlerini içerir.^[95]

Sıtma endemik bölgelerinde milyonlarca kişiye permetrin emdirilmiş ağlar dağıtan insektisit ile işlenmiş ağ (ITN) programlarından elde edilen büyük ölçekli ampirik veriler, insan temasına atfedilebilir popülasyon düzeyinde kronik zararlar veya artan toksisite insidansları göstermemekte, randomize çalışmalar kullanıcıların %1’inden azında geçici cilt tahrişinin ötesinde ihmal edilebilir yan etkiler bildirmektedir.^[96] ^[97] WHO değerlendirmeleri, ağlardan dermal alımın plazma seviyelerini nörotoksik eşiklerin altında tuttuğunu, maruz kalan kohortlarda kanıtlanmış onkojenik veya nörolojik sekeller olmaksızın vektör kontrolünde güvenli uzun vadeli kullanımı desteklediğini doğrulamaktadır.^[98]

Özel Popülasyonlarda Güvenlik

Permetrin, uyuz ve baş biti gibi durumların tedavisi için 2 aydan büyük bebeklerde ve çocuklarda topikal kullanım için onaylanmıştır; uygulamada etkinliği sağlamak için daha genç hastalarda kafa derisi, yüz ve alın dahil edilir ve yetişkinlere kıyasla artan hassasiyete dair kanıt yoktur.^[99]^[3] Klinik çalışmalar ve kılavuzlar, talimatlara uygun uygulandığında pediyatrik popülasyonlarda güvenlik profilini doğrulamaktadır; permetrin işlem görmüş giysiler de kene ve sivrisinek kaynaklı enfeksiyonları önlemek için çocuklar için uygun görülmektedir.

Hamile kadınlarda permetrin, hayvan üreme çalışmalarında veya kontrollü insan denemelerinde fetal zarara dair kanıt bulunmaması ve epidemiyolojik verilerin maruziyet sonrası majör malformasyon veya olumsuz gebelik sonuçlarında artış göstermemesi nedeniyle, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) gebelik kategorisi B sınıflandırmasına sahiptir.^[100]^[101] Emziren kadınlar için topikal permetrin, maruz kalan popülasyonlarda tipik olarak 8 ila 48 mcg/L seviyelerinde olmak üzere anne sütüne minimal atılımla sonuçlanır; düşük sistemik emilim, emzirilen bebekler için ihmal edilebilir risk sağlar ve emzirme sırasında bit gibi enfestasyonlar için tercih edilen bir tedavi olarak önerilir.^[102]^[103]

Yaşlılarda permetrin, daha genç yetişkinlerle karşılaştırılabilir bir güvenlik profili sergiler ve yaşa özgü kontrendikasyonlar olmaksızın uyuz için birinci basamak topikal tedavi olarak hizmet eder, ancak karaciğer yetmezliği durumlarında karaciğer metabolizması hususları izlemeyi gerektirebilir; kurumsal salgınlardaki ampirik kullanım, bu grupta etkinlik ve tolere edilebilirliği göstermektedir.^[99]^[104] Bu popülasyonlar genelinde, permetrinin sıtma, Lyme hastalığı ve Zika gibi şiddetli vektör kaynaklı hastalıklara karşı önleyici faydaları, yüksek insektisidal potansiyeli ve 2.000 katı aşan memeli güvenlik marjı göz önüne alındığında, topikal veya giysi uygulamalarından kaynaklanan nadir, düşük insidanslı risklerden önemli ölçüde ağır basmaktadır.^[105]^[106]

Çevresel Akıbet ve Etkiler

Bozunma ve Kalıcılık

Permetrin, güneş ışığına maruz kalma altında fotoliz, sulu ortamlarda hidroliz ve karbondioksit (CO₂) ve bağlı kalıntılar olarak mineralizasyona yol açan aerobik mikrobiyal metabolizma dahil olmak üzere çoklu yollarla çevresel bozunmaya uğrar.^[6]^[1] Aerobik toprak ortamlarında, belirli Acinetobacter suşları gibi mikrobiyal topluluklar, ester bağlarının enzimatik hidrolizi yoluyla hızlı parçalanmayı kolaylaştırarak 3-fenoksibenzil alkol ve daha fazla bozunan diklorovinil asitler gibi ara maddeler üretir.^[107] Fotolitik bozunma, güneş ışığı alan yüzey sularında ve yapraklarda baskındır; hidroliz oranları daha yüksek pH seviyelerinde artar, ancak permetrin nötr ila asidik koşullarda kararlı kalır.^[108]

Aerobik topraklarda permetrinin yarı ömrü ortalama 28–30 gündür; toprak tipine, organik madde içeriğine ve mikrobiyal aktiviteye bağlı olarak 11 ila 113 gün arasında değişir; daha yüksek organik içerik, adsorpsiyonu ve ardından gelen biyobozunmayı artırarak kalıcılığı kısaltma eğilimindedir.^[109]^[110] Işığa maruz kalan su sütunlarında dağılım, öncelikle fotoliz ve hidroliz yoluyla 19–27 saatlik bir yarı ömürle hızla gerçekleşir, ancak doğrudan fotoliz tek başına çökeltilerin yokluğunda 23–37 güne kadar uzayabilir.^[6]^[1] Tortular (sedimanlar), anaerobik sistemlerde güçlü adsorpsiyon nedeniyle 89 günü aşan yarı ömürlerle daha büyük kalıcılık riskleri oluşturur, bu da hareketliliği sınırlar ancak lokalize kalıntıları uzatır.^[111]

Ultraviyole radyasyon, oksijen mevcudiyeti ve toprak mikrobiyotası gibi faktörler bozunmayı hızlandırır ve genellikle saha ortamlarında uygulamadan sonraki haftalar içinde permetrin seviyelerini saptanabilir eşiklerin altına düşürür. İşlem görmüş tarım topraklarında ve sucul sistemlerde yapılan ampirik izleme, düşük kalıntı birikimi göstermekte olup, kontamine alanlarda biyolojik iyileştirme (bioaugmentation) yoluyla %85’in üzerinde bozunma sağlanabilmekte ve dağılım süreleri sonrasında kalıntılar tipik olarak eser seviyelere (örneğin, mahsullerde <0.01 mg/kg) düşmektedir.^[107]^[17] Gerçek dünya koşulları altındaki bu hızlı parçalanma—daha yavaş anaerobik kalıcılıkla tezat oluşturarak—uzun vadeli çevresel birikimi en aza indirir, ancak düşük oksijenli tortularda tekrarlanan uygulamalar lokal riskleri artırabilir.^[112]

Hedef Dışı Yaban Hayatına Toksisite

Permetrin, faydalı böceklere, özellikle bal arılarına (Apis mellifera), voltaj kapılı sodyum kanallarının bozulması yoluyla yüksek akut toksisite gösterir; temas veya yutma üzerine aşırı uyarılmaya, felce ve ölüme neden olur. Yetişkin bal arıları için laboratuvar temas LD50 değerleri 0.024 ila 0.7 µg/arı arasında değişir ve bu da onu yiyecek arama dönemlerinde uygulandığında tozlayıcılar için oldukça tehlikeli olarak sınıflandırır.^[6]^[10] Sivrisinek kontrolü için ultra düşük hacimli spreyleme gibi saha uygulamaları, arılar ve diğer karasal eklembacaklılar arasında işlem gören alanlarda önemli hedef dışı ölümlerle sonuçlanmıştır, ancak kalıntılar güneş ışığı altında hızla bozunarak uzun süreli maruziyeti sınırlar.^[113]

Kerevit (Astacus leptodactylus) ve karides gibi eklembacaklılar da dahil olmak üzere sucul hedef dışı organizmalar, düşük milyarda bir (ppb) aralığında (örneğin, bazı omurgasızlar için 0.03–0.15 µg/L) 96 saatlik LC50 değerleriyle aşırı hassasiyet sergiler ve denge kaybı ile solunum yetmezliği gibi nörotoksik etkilere yol açar.^[114]^[10] Gökkuşağı alabalığı (Oncorhynchus mykiss) gibi balık türleri, yaklaşık 0.007 mg/L akut LC50 değerleriyle doğrudan maruziyet altında benzer şekilde yüksek duyarlılık gösterir, ancak ampirik saha riskleri, permetrinin düşük suda çözünürlüğü (0.2–6 mg/L) ve alkali koşullarda hızlı hidrolizi ile hafifletilir, bu da çoğu senaryoda biyobirikimi azaltır.^[6]^[115]

Karasal omurgalılar arasında permetrin, kuzey bobwhite bıldırcını (Colinus virginianus) ve yeşilbaş ördek (Anas platyrhynchos) gibi türlerde 10.000 mg/kg’ı aşan oral LD50 değerleriyle kuşlar için düşük akut risk oluşturur; bunun nedeni bileşiği önemli birikimden önce konjuge eden ve atan verimli sitokrom P450 aracılı metabolizmadır.^[116] Memeli yaban hayatı genellikle benzer detoksifikasyon yolları aracılığıyla daha yüksek dozları tolere eder, ancak hassas vahşi kedigiller için bir vekil olarak kabul edilen evcil kediler (Felis catus) gibi kedigiller, yetersiz UDP-glukuronosiltransferaz aktivitesi nedeniyle aşırı duyarlılık gösterir; bu durum metabolit temizlenmesini bozar ve köpekler için tasarlanan %1-2’lik topikal formülasyonlar kadar düşük konsantrasyonlarda titreme, nöbetler ve hipertermiye neden olur.^[117]^[118] Aşırı kullanım veya habitatlara sürüklenme, hassas taksonlarda lokalize popülasyon düşüşlerine neden olabilir, ancak nedensel analizler, hedeflenen uygulamaların yönetilmeyen zararlı çoğalmasına kıyasla daha geniş ekolojik bozulmayı en aza indirdiğini göstermektedir.^[113]

Ampirik Risk Değerlendirmeleri

ABD Çevre Koruma Ajansı’nın (EPA) 2020 permetrin geçici tescil incelemesi, sprey sürüklenmesi nedeniyle geniş alan sivrisinek yetişkin öldürücü (adultisit) uygulamalarından sucul omurgasızlara ve balıklara yönelik potansiyel akut riskler mevcut olsa da, rüzgar hızı kısıtlamaları (≤15 mph) ve uygulama yüksekliği sınırları gibi hafifletmelerle bu risklerin yönetilebilir olduğu ve vektör kontrolünün halk sağlığı yararları göz önüne alındığında genel ekolojik risklerin kabul edilebilir olduğu sonucuna varmıştır.^[49] Saha izleme verileri, su ve tortudaki piretroid tespitlerinin sivrisinek kontrolünden ziyade öncelikle tarımsal kullanımlardan kaynaklandığını ve adultisit programlarına atfedilebilir yaygın ekolojik bozulmalara dair kanıt bulunmadığını göstermektedir.^[49] Benzer şekilde, Dünya Sağlık Örgütü (WHO), insektisit emdirilmiş ağlarda ve kapalı alan kalıcı spreylemede vektör kontrolü için permetrini desteklemekte, çevresel maruziyet değerlendirmeleri, doğrudan sucul kontaminasyonu en aza indiren kılavuzlar altında kullanımını desteklemektedir; çünkü hedeflenen uygulamalardan kaynaklanan yüzey suyu riskleri, sivrisinek kaynaklı hastalıkları önlemedeki faydalara kıyasla düşüktür.^[119]

Ampirik saha çalışmaları ve olasılıksal risk değerlendirmeleri, operasyonel sivrisinek kontrolünden kaynaklanan minimal hedef dışı etkileri göstererek düşük genel tehditleri pekiştirmektedir. Batı Nil virüsü kontrolü için 2007 tarihli bir ekolojik risk değerlendirmesi, çoğu karasal ve sucul takson için endişe seviyelerinin altında risk katsayıları (RQ) hesaplamıştır (örneğin, Daphnia magna için akut RQ ≤0.04, balık için ≤0.005); %1 sürüklenme birikimi ve tamponları içeren muhafazakar maruziyet modelleri, toksisite eşiklerinin çok altında öngörülen saha konsantrasyonları vermiştir; atıfta bulunulan saha denemeleri (örneğin, Jensen ve ark., 1999) uygulama sonrası hedef dışı omurgasızlar üzerinde ihmal edilebilir etkiler gözlemlemiştir.^[120] Sucul maruziyet modelleri, alıcı sularda hızlı seyreltme olduğunu, partiküllere sorpsiyon ve akış sistemlerinde sınırlı kalıcılık nedeniyle etkili konsantrasyonların saatler içinde saptama sınırlarının altına düştüğünü göstermekte, bu da gerçek dünya adveksiyonunu ve yarı ömür dinamiklerini (hava/toprak modellerinde tipik olarak 24 saat) hafife alarak riskleri abartan laboratuvar tabanlı modellere yönelik eleştirilere karşı çıkmaktadır.^[120] Her yıl milyonlarca dönümün (örneğin, 9-10 milyon ABD dönümü) ilaçlandığı operasyonel programlar, izlenen taksonlarda saptanabilir popülasyon çöküşleri yerine kararlı ekosistem metrikleri ile korelasyon gösterdiğinden, permetrin adultisit uygulamasına ampirik olarak bağlı büyük ölçekli biyoçeşitlilik düşüşleri olmamıştır.^[4]

Maliyet-fayda analizleri, permetrinin vektör kontrolündeki rolünün, herhangi bir lokalize hedef dışı kayıptan çok daha büyük insan sağlığı yüklerini ampirik olarak önlediğini vurgulamakta, EPA değerlendirmeleri hastalık önlemenin (örneğin, sıtma, dang humması, Batı Nil) hafifletmelerden sonra kalan ekolojik riskleri haklı çıkardığını doğrulamaktadır.^[49] Permetrin dahil olmak üzere entegre vektör yönetimi çerçeveleri, endemik alanlarda vektör yoğunluklarını %50-90 oranında azaltmış ancak buna eşdeğer bir biyoçeşitlilik erozyonu yaratmamıştır; kurtarılan yaşamlardaki nicel faydalar (örneğin, sıtma kontrolünden yıllık milyonlarca), engelliliğe ayarlı yaşam yılı metriklerine göre hassas omurgasızlar üzerindeki küçük, geçici etkilerden daha ağır basmaktadır.^[120] Doğrulanabilir insan-vektör dinamiklerinin, hedef dışı güvenlik açıklarına ilişkin spekülatif büyütmelere karşı bu nedensel önceliklendirilmesi, düzenlenmiş koşullar altında sürdürülebilir tescil ve uygulamayı desteklemektedir.^[49]

Tarihsel Gelişim

Keşif ve Erken Araştırmalar

Tanacetum cinerariifolium (eski adıyla Chrysanthemum cinerariifolium) çiçeklerinden elde edilen doğal piretrinler, Avrupa’da en az 19. yüzyıldan beri, Asya’da ise daha önce, MÖ 400 civarında antik Pers’te haşere kontrolü için kullanım kayıtlarıyla insektisit olarak hizmet etmiştir.^[121] Bu bileşikler, voltaj kapılı sodyum kanallarının uzun süreli açılması yoluyla böcek sinir fonksiyonunu bozarak etki eder, ancak esterleri ışığa veya havaya maruz kaldıktan sonra genellikle saatler içinde oksidasyon ve fotoliz yoluyla hızla bozunur, bu da tarım ve halk sağlığındaki pratik uygulamaları kısıtlamıştır.^[122] 1940’lardaki erken sentetik çabalar, piretrinin alkol ve asit kısımlarını değiştirerek allethrin gibi analoglar üretmiş, ancak bunlar 1960’lara kadar kararsızlığını korumuş, ardından araştırmalar sık yeniden uygulama olmaksızın daha geniş saha kullanımını sağlamak için fotostabil varyantlara yönelmiştir.^[123]

İngiltere’deki Rothamsted Deney İstasyonu’nda kimyager Michael Elliott, Norman Janes ve David Pulman ile işbirliği yaparak, fotostabil piretroidlerde önemli bir ilerleme olarak 1973’te permetrini sentezlemiştir.^[124] ^[125] Permetrinin yapısı—3-fenoksibenzil 3-(2,2-diklorovinil)-2,2-dimetilsiklopropankarboksilat—piretrinin hassas furan halkasını kararlı bir fenoksibenzil grubu ile değiştirirken siklopropan asit çekirdeğini korur, bu da UV bozunmasına karşı direnç sağlar ve kalıcı aktiviteyi günler veya haftalara uzatır.^[14] Bu modifikasyon, DDT gibi organoklorlulara karşı artan direnç ve bunların çevresel kalıcılığı üzerindeki endişeler nedeniyle güvenilir mahsul koruma ihtiyacıyla motive edilen piretrinlerin temel sınırlamasını ele almıştır.^[15]

1970’lerin ortalarındaki ilk laboratuvar ve saha denemeleri, permetrinin 10-50 g/ha dozlarında Lepidoptera ve Coleoptera zararlılarına karşı yüksek potansiyelini göstermiştir; karasinekler (Musca domestica) için LC50 değerleri 0.001-0.005 µg/mg civarındayken, sıçanlarda oral yolla 2000 mg/kg’ı aşan LD50 değerleri vererek memelilerde hızlı detoksifikasyon (öncelikle karaciğer mikrozomlarında ester hidrolizi ve oksidasyon yoluyla) yoluyla seçicilik sergilemiştir.^[62] ^[123] Bu çalışmalar, sodyum kanalı izoform hassasiyeti ve kanal iyileşme kinetikleri üzerindeki vücut sıcaklığı etkilerindeki farklılıklar nedeniyle böceklere özgü nörotoksisiteyi doğrulamıştır. Permetrin, sentetik bir piretroidin ilk yaygın dağıtımını işaret ederek, başlangıçta pamuk zararlılarını hedefleyerek 1977’de ticari üretime girmiştir.^[14]

1980’lerin başlarında, permetrinin düşük tahriş ediciliği ve etkinliği, ektoparazitler için %1 topikal losyonlar dahil olmak üzere keşifsel tıbbi uygulamaları teşvik etmiştir; baş bitine (Pediculus humanus capitis) karşı yapılan denemeler, in vitro ortamda %90-100 yumurta öldürücü ve bit öldürücü oranlar göstermiş, kalıcı aktivite tedavi sonrası iki haftaya kadar yeniden enfestasyonu önlemiştir.^[126] Bu, piretrinlerin pedikülozisteki tarihsel kullanımına dayanmakla birlikte, hane halkı ortamlarında daha iyi uyum için permetrinin kararlılığından yararlanmıştır.^[127]

Düzenleyici Onaylar ve Benimsenme

ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA), permetrini, zararlılara karşı etkinliğinin ve çevresel güvenlik profilinin değerlendirilmesinin ardından, tarımsal ve halk sağlığı kullanımları dahil olmak üzere insektisit uygulamaları için ilk kez 1979’da tescil etmiştir.^[4] 2006 yılında EPA, toksisite verilerini, maruziyet risklerini ve faydaları yeniden değerlendirdikten sonra permetrinin devam eden onayını teyit eden, hedef dışı türleri korumak için sucul habitatların yakınında tampon bölgeler gibi hafifletmeler içeren bir Yeniden Tescil Uygunluk Kararı (RED) yayınlamıştır.^[128] 2008’deki değiştirilmiş bir RED, ampirik kalıntı ve ekolojik çalışmalara dayanarak etiketleme ve kullanım kısıtlamalarını daha da iyileştirmiş, kesin yasaklar yerine veri odaklı ayarlamaları önceliklendirmiştir.^[129]

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), etkinlik ve düşük sistemik emilim gösteren klinik çalışmalara dayanarak, iki aylık ve daha büyük hastalarda uyuz için %5 krem ve baş biti için %1 losyon dahil olmak üzere topikal tıbbi uygulamalar için permetrini onaylamıştır.^[26]^[27]

Dünya Sağlık Örgütü (WHO), saha denemelerinin sivrisinek ısırma oranlarında ve sıtma insidansında önemli düşüşler gösterdiğinin ardından, 2000’lerin başından itibaren sıtma endemik bölgelerinde uzun ömürlü insektisidal ağlar (LLIN’ler) için permetrini birincil insektisit olarak onaylamış ve küresel vektör kontrol stratejilerine entegre etmiştir.^[69] Bu, 2000’den bu yana milyarlarca permetrin işlem görmüş ağın dağıtılmasına yol açmış, yalnızca direnç endişeleri yerine ampirik kapsama metriklerini vurgulayan ölçeklendirilmiş kampanyalar aracılığıyla 2 milyardan fazla sıtma vakasının önlenmesine katkıda bulunmuştur.^[130] WHO kılavuzları, devam eden direnç sürveyansını içermekte, maliyet-fayda analizlerinin ağlar sayesinde kurtarılan hayatların lokalize direnç risklerinden ağır bastığını doğrulaması nedeniyle, sonlandırma yerine ağ rotasyonu veya sinerjist kombinasyonları yoluyla yönetimi savunmaktadır.^[131]

Mevcut Pazar ve Düzenleme

Marka İsimleri ve Formülasyonlar

Permetrin, insan parazit enfestasyonları için topikal tedaviler, giysiler ve ekipmanlar için böcek kovucular ve tarımsal ve profesyonel haşere kontrolü için konsantreler dahil olmak üzere belirli uygulamalara göre uyarlanmış çeşitli marka isimleri altında ticari olarak mevcuttur.^[132]^[133]

Uyuz için, Elimite ve Acticin %5 krem formundayken, Nix öncelikle baş biti için %1’lik bir losyondur.^[99]^[134] Amerika Birleşik Devletleri’nde, %1’lik bit formülasyonu reçetesiz satılırken, %5’lik uyuz kremi reçete gerektirir; Kanada’da ise %5’lik krem reçetesiz temin edilebilir.^[135]^[31]

Giyim ve ekipmanları işlemek için kullanılan Sawyer Permethrin ve Repel Permethrin gibi böcek kovucu ürünler, tüketici kullanımı için reçetesiz satılan, %0.5 permetrin içeren aerosol veya tetikli spreylerdir.^[136]^[137]

Permethrin SFR gibi tarımsal formülasyonlar, mahsul koruma ve hayvancılık tedavilerinde uygulamadan önce seyreltilmek üzere tasarlanmış, tipik olarak lisanslı uygulayıcılarla sınırlı, %36.8 permetrin içeren sıvı konsantrelerdir.^[138]

Küresel Düzenleyici Statü

Permetrin, 1979’da oluşturulan Çevre Koruma Ajansı (EPA) kaydı kapsamında, sivrisinek kontrolü, tarımsal zararlı yönetimi ve bit ve uyuz için tıbbi tedaviler dahil olmak üzere Amerika Birleşik Devletleri’nde çoklu uygulamalar için onaylı kalmaya devam etmektedir.^[4] Balıklara ve sucul omurgasızlara karşı akut toksisitesi nedeniyle geniş alan dış mekan yayın kullanımları için Kısıtlı Kullanım Pestisiti olarak belirlenmiştir; sürüklenmeyi en aza indirmek için sertifikalı uygulayıcılar ve su kütlelerinin yakınında tampon bölgeler gerektirir.^[95] EPA’nın permetrin dahil piretroidlere yönelik devam eden tescil incelemesi, sprey uygulama teknikleri için geliştirilmiş etiketleme gibi ekolojik risk hafifletmelerini içermekle birlikte, düzenlenmiş maruziyet seviyelerinde düşük insan sağlığı riskleri gösteren risk-fayda değerlendirmelerine dayanarak rolünü teyit etmiş ve geniş yasaklara yol açmamıştır.^[139]^[94]

Avrupa Birliği’nde permetrin, (EC) No 1107/2009 Yönetmeliği kapsamında bitki koruma ve biyosidal kullanımlar için yetkilendirilmiştir; Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA), 2016 ve sonraki güncellemeler itibarıyla hayvansal ürünler ve mahsuller gibi emtialar için maksimum kalıntı seviyelerini (MRL’ler) belirlemiştir.^[140] Hakemli risk değerlendirmeleri, kabul edilebilir tüketici maruziyet marjlarını doğrulamakta, ancak sucul ortamların yakınındaki uygulamalar hassas türleri korumak için kısıtlanmıştır; bu durum, aşamalı kaldırmayı gerektirmeksizin uyumu gösteren kalıntı izleme raporlarından elde edilen kanıtlarla uyumludur.^[141] EFSA’nın 2023 piretroid kalıntı tanımları incelemesi, kesin yasaklar yerine düzenlenmiş kalıcılığı daha da desteklemektedir.^[142]

Uluslararası alanda, permetrin kapsamlı yasaklardan yoksundur, ancak Ön Bildirimli Kabul (PIC) rejimi kapsamındaki ihracat bildirimleri, yüksek riskli formülasyonlar için belirli ülkelerdeki kısıtlamaları vurgulamaktadır.^[143] Düzenleyici çerçeveler, entegre zararlı yönetimi (IPM) stratejilerini ve etki modlarını döndürmek için etiket güncellemelerini zorunlu kılarak direnç yönetimini önceliklendirir; bu durum, EPA’nın sadece piretroidlere güvenilmemesi yönündeki direktifleriyle kanıtlanmaktadır.^[49] Bu kanıta dayalı yaklaşım, pazar canlılığını sürdürmekte olup, küresel talebin, alternatifler için yapılan çevresel savunuculuktan daha ağır basan vektör kontrol ihtiyaçları sayesinde, 2025’te 244,3 milyon ABD dolarından 2035’e kadar %6,3’lük bir YBBO ile 450,1 milyon ABD dolarına çıkması öngörülmektedir.^[23]