Biyosit

Biyosit, bakteriler, virüsler, mantarlar, algler ve zararlılar dahil olmak üzere zararlı organizmaları yok etmek, caydırmak, zararsız hale getirmek veya bunlar üzerinde kontrol edici bir etki uygulamak amacıyla tasarlanmış, sadece fiziksel veya mekanik eylem dışındaki kimyasal veya biyolojik yöntemleri kullanan bir kimyasal madde veya mikroorganizmadır.

Biyositler; yüzey ve su arıtımı için dezenfektanlar, ahşap ve tekstil gibi malzemeleri korumak için koruyucular ve rodentisitler (kemirgen öldürücüler) ile kirlenme önleyici (antifouling) bileşikleri içeren haşere kontrol ajanları gibi ana kategorilere ayrılır. Uygulamaları sağlık hizmetleri sterilizasyonundan endüstriyel süreçlere, tüketici hijyen ürünlerinden çevre yönetimine kadar uzanır.^[1]^[2]

Bu ajanlar, mikrobiyal kontaminasyonu azaltmada ve enfeksiyonları önlemede etkili olduklarını kanıtlamışlardır. Bu durum, etkinlikleri formülasyon ve hedefe göre değişse de, zararlı organizmaların sıkı kontrolünü gerektiren ortamlarda yaygın kullanımlarıyla kanıtlanmaktadır.^[3]

Düzenlemeler sıkıdır; örneğin Avrupa Birliği’nin Biyosidal Ürünler Yönetmeliği (BPR), insan sağlığını ve ekosistemleri korumak amacıyla aktif maddelerin onaylanmasını kanıtlanmış güvenlik, etkinlik ve minimum çevresel salınım temelinde zorunlu kılar.^[4]

Önemli endişeler arasında, paylaşılan genetik mekanizmalar yoluyla antibiyotiklere karşı çapraz direnci teşvik edebilen biyositlere karşı mikrobiyal toleransın ortaya çıkması ve hedef dışı su ve toprak organizmaları için risk oluşturan kalıcı çevresel kalıntılar yer almaktadır.^[5]^[6]^[7]

Tanım ve Temel Esaslar

Tanım ve Kapsam

Biyosit; herhangi bir zararlı organizmayı kimyasal veya biyolojik yollarla yok etmek, caydırmak, zararsız hale getirmek, oluşumunu önlemek veya üzerinde kontrol edici bir etki sağlamak amacıyla kullanılan bir kimyasal madde, karışım veya mikroorganizmadır. Avrupa Birliği’nin Biyosidal Ürünler Yönetmeliği (BPR, Yönetmelik (AB) No 528/2012, 1 Eylül 2013 tarihinde yürürlüğe girmiştir) ile kanunlaştırılan bu tanım, tarımda kullanılan bitki koruma ürünlerini hariç tutarak, bunun yerine insan veya hayvan sağlığını, malzemeleri veya çevreleri bakteriler, virüsler, mantarlar, algler, protozoalar, böcekler veya kemirgenler gibi istenmeyen organizmalardan koruyan uygulamalara odaklanır.^[4]

Biyositlerin kapsamı, BPR kapsamında 22 ürün tipini (PT) içerir. Bunlar arasında insan hijyeni veya içme suyu için dezenfektanlar, gıda ile temas eden malzemeler veya endüstriyel süreçler için koruyucular ve kentsel ortamlar için rodentisitler veya insektisitler gibi tarım dışı haşere kontrol ajanları yer alır. Amerika Birleşik Devletleri’nde eşdeğer işlevler, Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından Federal İnsektisit, Fungisit ve Rodentisit Yasası (FIFRA, 1947’de yürürlüğe girmiş ve değiştirilmiştir) aracılığıyla düzenlenen antimikrobiyal pestisitler kapsamına girer. Bunlar, yüzeylerde, havada veya suda bulunan bakteriler, virüsler ve mantarlar dahil zararlı mikroorganizmaları yok etmek, baskılamak veya azaltmak için kullanılan maddeler veya karışımlar olarak tanımlanır ve genellikle dezenfeksiyon, sanitizasyon veya koruma amaçlıdır.^[8] Mahsul zararlılarını hedefleyen daha geniş tarımsal pestisitlerin aksine, biyositler gıda/yem dışı kullanımlara öncelik verir (örneğin hastanelerde yüzey sterilizasyonu, tekstilde antifungal işlemler veya soğutma sistemlerinde yosun öldürücüler) ve düzenlemeler kalıntıları ve ekolojik riskleri en aza indirmeye odaklanır.^[9]

Bu düzenleyici ayrım, biyositlerin çeşitli taksonlara karşı geniş spektrumlu etkisini yansıtarak onları hedefe yönelik pestisitlerden ayırır. İnsan güvenliğini ve çevrenin korunmasını sağlamak için etkinlik verilerine, toksikolojik profillere ve maruziyet değerlendirmelerine dayalı ürüne özgü yetkilendirme gerektirir.^[10] Küresel farklılıklar mevcut olmakla birlikte, temel ilkeler, direnç gelişimi ve uzun vadeli ekolojik etkilerin sürekli incelenmesiyle birlikte, birincil tarımsal bağlamların dışındaki zararlı organizmaların kontrol edilmesi konusunda uyumludur.^[11]

Etki Mekanizmaları

Biyositler, bakteriler, mantarlar, virüsler ve protozoalar dahil olmak üzere mikroorganizmalardaki temel hücresel süreçleri bozan çoklu mekanizmalar yoluyla antimikrobiyal etkiler gösterir. Bu mekanizmalar tipik olarak hücre zarfına verilen hasarı, metabolik enzimlerle etkileşimi veya biyomoleküllerin oksidasyonunu içerir; bu da hücre lizisine (parçalanmasına), metabolik duraklamaya veya üremenin engellenmesine yol açar. Etkinlik genellikle konsantrasyona bağlıdır; daha yüksek seviyeler, sadece bakteriyostaz (büyümenin durdurulması) yerine bakterisidal (öldürücü) veya fungisidal sonuçlar üretir.^[2]^[12]

Klor salan ajanlar (örneğin, sodyum hipoklorit) ve hidrojen peroksit gibi oksitleyici biyositler, proteinlerdeki ve enzimlerdeki sülfidril gruplarını oksitleyen reaktif oksijen türleri veya serbest radikaller üreterek işlev görür. Bu durum, membran lipidlerine zarar verip geçirgenliği artırırken DNA ve protein sentezini bozar. Örneğin, klor bileşiklerinden elde edilen hipokloröz asit, membran protein işlevini değiştirerek hücre içi içeriklerin sızmasına neden olurken, hidrojen peroksit, fosfolipidleri ve nükleik asitleri oksitleyerek hücreleri parçalayan hidroksil radikalleri üretir. Ozon benzer şekilde biyofilmlerdeki membran lipoproteinlerini ve hücre dışı polimerik maddeleri oksitleyerek geçirgenliği ve enzim bozulmasını artırır.^[2]^[12]

Oksitleyici olmayan biyositler, oksidasyona dayanmadan belirli hücresel yapıları hedefler. Benzalkonyum klorür gibi kuaterner amonyum bileşikleri (QAC’ler), sitoplazmik membrandaki negatif yüklü fosfolipidlere bağlanan, onu kararsız hale getiren ve hücre lizisiyle sonuçlanan otolitik enzim salınımını tetikleyen katyonik yüzey aktif maddeler olarak işlev görür. Glutaraldehit gibi aldehitler hücrelere nüfuz eder ve proteinler ve nükleik asitlerle kovalent bağlar oluşturarak, enzim aktivitesini ve metabolik süreçleri engellemek için amino gruplarını çapraz bağlar. Klorheksidin dahil biguanidler, zara zarar vererek potasyum ve nükleotid çıkışına neden olurken, poliheksametilen biguanid hücre içi hedefleri daha da bozar. İzotiazolinonlar gibi diğer sınıflar, membranlara adsorbe olarak ve katabolik yollara müdahale ederek ATP sentezini ve solunumu engeller.^[2]^[12]

Bu mekanizmalar birbirini dışlamaz ve birçok biyosit, çoklu etkileşim bölgeleri nedeniyle geniş spektrumlu aktivite gösterir; ancak Gram-negatif bakteriler, dış zar bariyerleri nedeniyle daha fazla içsel direnç gösterebilir. Direnç, efluks pompaları veya biyofilm oluşumu yoluyla ortaya çıkabilir, ancak çoğu durumda birincil eylem zarf bozulmasına bağlı kalır.^[13]^[14]

Tarihsel Gelişim

Modern Öncesi Uygulamalar

Eski uygarlıklarda, kükürt, ağır metaller ve tuzlar gibi inorganik maddeler, haşere kontrolü ve koruma için kullanılan en eski biyositler arasındaydı. Örneğin kükürt, antik Yunanlılar ve Romalılar tarafından böcekleri ve mikropları caydırmak için fümigasyonda kullanılırken, sodyum klorür gibi tuzlar, depolanan gıdalarda ve hayvan derilerinde bakteri üremesini engellemek için organik maddeleri kuruturdu.^[15]^[16] Bakır ve gümüş dahil ağır metaller, antimikrobiyal özellikleriyle tanınırdı; Persler ve Yunanlılar, oligodinamik etkilerden yararlanarak mikrobiyal çoğalmayı bastırmak ve bozulmayı önlemek için suyu ve şarabı gümüş kaplarda saklarlardı.^[17]

Organik asitler ve bitki türevli ajanlar, gıda koruma ve dezenfeksiyonda bunları destekledi. MÖ 1500 civarında Mısır uygulamalarında belgelenen sirkeden elde edilen asetik asit, yüzeyleri temizlemek ve yara tedavisinde ve gıda depolamada patojenleri engellemek için kullanıldı.^[18] Kekik ve güvey otu (oregano) gibi bitkilerden elde edilen uçucu yağlar, Akdeniz kültürlerinde antik çağlardan beri uygulanmış, mikrobiyal hücre zarlarını bozarak bozulabilir malların raf ömrünü uzatmak için doğal antimikrobiyaller olarak işlev görmüştür.^[19] MS 1. yüzyıla gelindiğinde Romalılar, mahsulleri böcek hasarından korumak için ezilmiş zeytin çekirdeklerinden pestisit yağları elde ettiler.^[20]

Ortaçağ uygulamaları bu temelleri bileşik doğal ilaçlarla genişletti. 9. yüzyıl Anglo-Sakson İngiltere’sinde, Bald’s Leechbook göz enfeksiyonları için sarımsak, soğan, sığır safra kesesi sıvısı ve şaraptan oluşan bir “göz merhemi” reçete etti. Bu karışım daha sonra laboratuvar testlerinde sinerjistik bileşik etkileşimleri yoluyla metisiline dirençli Staphylococcus aureus ve diğer bakterilerin biyofilmlerini yok ettiği doğrulanmıştır.^[21] Pelin otu ve nane içeren benzer bitkisel fümigantlar ve merhemler, bitki ikincil metabolitlerinin patojenlere karşı toksisitesinden yararlanarak solunum ve mide-bağırsak rahatsızlıklarını hedef aldı.^[22] 17. yüzyıla gelindiğinde, tütünden elde edilen nikotin özleri, yaprak bitlerini ve diğer mahsul zararlılarını kontrol etmek için Avrupa’da sistematik olarak kullanıldı ve bu, erken bir botanik pestisit iyileştirmesi olarak kayıtlara geçti.^[23] Bu modern öncesi yöntemler, ampirik olarak türetilmiş olsalar da, değişken etkinlik ve toksisite risklerine rağmen daha sonraki sistematik biyosidal gelişimin temelini attı.

20. Yüzyıl İlerlemeleri

20. yüzyıl, biyosit gelişiminde ağırlıklı olarak inorganik ve doğal bileşiklerden sentetik organiklere geçişle, mikroplara, zararlılara ve bozucu organizmalara karşı daha geniş bir etkinlik sağlayan önemli bir değişime işaret etti. İlk ilerlemeler dezenfektanlara odaklandı ve kuaterner amonyum bileşikleri (QAC’ler) kilit ajanlar olarak ortaya çıktı; antiseptik özellikleri 1935’te resmen tanındı ve fenoliklerin aşındırıcılığı olmadan yüzey sanitizasyonu için etkili katyonik yüzey aktif maddeler sağladı.^[18] Gıda dezenfektanları için etkinlik testi protokolleri de 1900’lerin başında standardize edildi ve I. Dünya Savaşı’ndan itibaren klorlama gelişmeleri gibi halk sağlığı önlemlerini destekledi.^[24]

1939’da İsviçreli kimyager Paul Hermann Müller’in DDT’nin (diklorodifeniltrikloroetan) güçlü böcek öldürücü özelliklerini keşfetmesiyle büyük bir atılım gerçekleşti. İlk modern sentetik insektisit olarak sentezlenen DDT, II. Dünya Savaşı sırasında ve sonrasında tifüs ve sıtma vektörlerini kontrol etmedeki rolü nedeniyle 1948’de Müller’e Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü kazandırdı.^[25] ^[26] Eş zamanlı olarak, 1930’larda Alman araştırmaları organofosfor bileşiklerinin nörotoksik potansiyelini ortaya çıkardı ve 1940’ların ortalarında parathion gibi insektisitlere yol açtı. Bunlar böceklerdeki asetilkolinesterazı, önceki arsenik bileşiklerinden çok daha seçici bir şekilde inhibe ediyordu.^[27] Bu organoklorin ve organofosfat biyositleri, tarımda ve halk sağlığında haşere kontrolünde devrim yarattı; DDT’nin tek başına 1950’lerdeki uygulamalarla milyonlarca hayatı böcek kaynaklı hastalıklardan kurtardığı kabul edilmektedir.^[25]

Savaş sonrası yenilikler, geniş yapraklı yabani ot kontrolü için 2,4-D (1941’de sentezlendi) gibi herbisitleri ve toprak zararlıları için 1940’lar-1950’lerde aldrin ve dieldrin gibi kalıcı organoklorinleri içeren biyosit sınıflarını genişletti.^[28] Korumada, kromatlı bakır arsenat (CCA) gibi su bazlı formülasyonlar 1950’lerden itibaren önem kazandı. Mantar ve böcek direncine karşı yılda milyarlarca metreküp ahşabı işleyerek çevresel kullanımda yağ bazlı kreozottan daha iyi performans gösterdi.^[29] ^[30] Kimya mühendisliği ve savaş zamanı gereklilikleri tarafından yönlendirilen bu gelişmeler, biyosit dağıtımını büyük ölçüde artırdı (ABD pestisit kullanımı 1940 öncesi ihmal edilebilir seviyelerden 1960’a kadar yılda 500 milyon poundun üzerine çıktı) ve sonradan fark edilen kalıcılık sorunlarına rağmen mahsul verimini ve malzeme ömrünü artırdı.^[31]

2000 Sonrası İnovasyonlar

2000 yılından bu yana biyosit inovasyonları, AB Biyosidal Ürünler Yönetmeliği (2013’te yürürlüğe girdi) gibi düzenleyici baskılar ve çevresel kalıcılık ile mikrobiyal direnç konusundaki endişeler nedeniyle geleneksel sentetik bileşiklere sürdürülebilir alternatifleri vurgulamıştır.^[32] Gelişmeler, biyolojik olarak parçalanabilen ve toksisitesi daha düşük olan, bakteri ve mantarlara karşı antimikrobiyal özellikler gösteren doğal özleri ve uçucu yağları içeren yeşil kimya yaklaşımlarını içermektedir; örnekler arasında kekik, güvey otu ve okaliptüs yağları bulunur ve etkinlikleri 2000’lerin ortalarından itibaren yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.^[33] Biyoteknoloji yoluyla üretilen lizozim ve proteazlar gibi enzimatik biyositler, mikrobiyal hücre duvarlarını ve proteinleri hedef alarak geniş spektrumlu kimyasallara kıyasla özgüllük ve azaltılmış ekolojik etki sunar.^[33]

Kabuklu hayvan dış iskeletlerinden türetilen kitosan gibi biyopolimerler, gıda paketleme ve tıbbi kaplamalardaki uygulamalar için ilgi görmüş ve ağır metal kalıntıları olmadan membran bozulması yoluyla patojen büyümesini engellemiştir.^[33] Belirli bakteri suşlarına seçici olan virüsler olan bakteriyofajlar, direnç risklerini ve hedef dışı mikroplara ikincil hasarı en aza indiren biyolojik bir inovasyonu temsil etmekte olup, araştırmalar 2010’ların başından beri formülasyon stabilitelerini ilerletmektedir.^[33] Nanoteknolojide, gümüş bazlı biyositler, iyon salınımı yoluyla geniş spektrumlu etkinlikleri nedeniyle özellikle plastiklerde 2000 sonrası yıllık yaklaşık %10’luk büyüme oranlarıyla hızlı bir benimsenme görmüştür; bunlar hastane malzemeleri ve tüketici ürünleri gibi hijyen açısından hassas malzemelerde geleneksel koruyucuların yerini almaktadır.^[34] Bakır ve çinko nanopartikülleri benzer şekilde, kontrollü antimikrobiyal eylem için oksidatif stres mekanizmalarından yararlanarak kaplamaları ve tekstilleri geliştirir.^[33]

Bu yenilikler genellikle, endüstriyel ortamlarda biyofilm oluşumunu ele alan, sürekli salınım için biyosit kaplı polimerler gibi hibrit sistemlere entegre olur.^[35] Bununla birlikte, yeni aktif maddeler için daha yüksek maliyetler ve düzenleyici engeller dahil olmak üzere zorluklar devam etmekte, bu da tamamen yeni kimyasal sınıfların geliştirilmesini sınırlandırırken mevcut olanların formülasyon iyileştirmelerini teşvik etmektedir.^[36] Ampirik testler, taş miras eserlerin biyofilm temizliği için öjenol bazlı formülasyonlar gibi hedeflenen uygulamalarda iyileştirilmiş etkinliği doğrulamaktadır, ancak ölçeklenebilirlik ekonomik fizibilite ile sınırlı kalmaktadır.^[37]

Sınıflandırma Sistemleri

Ürün Tipi Sınıflandırmaları

Biyosidal ürünler, birincil olarak amaçlanan son kullanımlarına göre ürün tipine göre sınıflandırılır. Avrupa Birliği’nin Biyosidal Ürünler Yönetmeliği (BPR, Yönetmelik (AB) No 528/2012), Ek V’te bunları 22 farklı ürün tipine (PT1–PT22) ayıran standart bir çerçeve oluşturur.^[38] 1 Eylül 2013’ten beri yürürlükte olan bu sınıflandırma sistemi, düzenleyici onayı, risk değerlendirmesini ve pazar yetkilendirme süreçlerini kolaylaştırmak için tipleri dört ana kategoride gruplandırır ve aktif maddelerin her uygulama için özgü etkinlik ve güvenlik açısından değerlendirilmesini sağlar.^[38] Çevre Koruma Ajansı (EPA) kapsamındaki Amerika Birleşik Devletleri gibi diğer yetki alanları, kullanıma dayalı kategoriler (örneğin dezenfeksiyon veya ahşap koruyucular için antimikrobiyal pestisitler) kullansa da, AB’nin ayrıntılı 22 tip yapısından yoksundurlar ve bunun yerine genel olarak halk sağlığı, endüstriyel veya tarımsal iddialarla uyumludurlar.

BPR kapsamındaki dört ana grup fonksiyonel alanları yansıtır: Ana Grup 1, hijyen ve yüzey uygulamalarında mikrobiyal kontrolü hedefleyen dezenfektanları ve genel biyosidal ürünleri (PT1–PT5) kapsar; Ana Grup 2, malzemelerde ve depolamada mikrobiyal bozulmayı önlemeye odaklanan koruyucuları (PT6–PT10) içerir; Ana Grup 3, kemirgenler, böcekler ve yumuşakçalar gibi mikrobiyal olmayan organizmaları hedefleyen haşere kontrolünü (PT11–PT21) ele alır; ve Ana Grup 4, kirlenme önleyici (antifouling) ajanlar gibi diğer biyosidal ürünleri (PT22) içerir.^[38] Bu ayrım, Ekim 2025 itibarıyla tipler arasında değerlendirilen 940’tan fazla madde ile aktif madde onayı için hedeflenen veri gereksinimlerini destekler ve ürünün bağlamına göre uyarlanmış maruziyet yollarını, çevresel kaderi ve memeli toksisitesini vurgular.^[39]

Ürün Tipi	Açıklama
PT1	İnsan hijyeni: Mikroorganizmaları kontrol etmek için doğrudan cilde uygulanan el dezenfektanları ve sabunlar gibi ürünler.^[38]
PT2	Doğrudan insan/hayvan teması için olmayan dezenfektanlar ve yosun öldürücüler: Özel/halk sağlığı alan dezenfektanlarını ve yüzme havuzu işlemlerini içerir.^[38]
PT3	Veteriner hijyeni: Hastalık yayılımını önlemek için hayvancılık tesisleri, ekipmanları ve hayvan nakliyesi için biyositler.^[38]
PT4	Gıda/yem alanı dezenfektanları: Patojenleri kontrol etmek için gıda üretiminde ekipman, kaplar ve yüzeyler için işlemler.^[38]
PT5	İçme suyu dezenfektanları: İnsan tüketimi amaçlı suyu arıtmak için kullanılan ajanlar.^[38]
PT6	Kutu içi koruyucular: Boyalar ve yapıştırıcılar gibi ürünlerin depolama sırasında mikrobiyal bozulmadan korunması.^[38]
PT7	Film koruyucular: Kaplamalar, boyalar ve plastikler üzerinde uygulama sonrası mikrobiyal büyümenin önlenmesi.^[38]
PT8	Ahşap koruyucular: Ahşabı mantarlardan, böceklerden ve deniz delici organizmalardan korumak için yapılan işlemler.^[38]
PT9	Lif, deri, kauçuk ve polimer koruyucular: Tekstil, post ve sentetik malzemelerde bozulmaya karşı koruma.^[38]
PT10	Duvarcılık koruyucuları: Taş ve beton gibi inşaat malzemelerinde çürümeye neden olan mikroorganizmaların kontrolü.^[38]
PT11	Sıvı soğutma sistemleri için koruyucular: Biyofilm ve korozyonu önlemek için endüstriyel su devrelerinde kullanılan biyositler.^[38]
PT12	Metal işleme sıvısı koruyucuları: Kesme yağlarının ve yağlayıcıların bakteriyel kirlenmeden korunması.^[38]
PT13	Hava arıtma: Havalandırma ve HVAC sistemlerinde hava yoluyla taşınan mikroorganizmaları kontrol etmek için sistemler.^[38]
PT14	Rodentisitler: Sıçanları ve fareleri hedef alan zehirler.^[38]
PT15	Avisitler: Rodentisitler hariç kuş kontrolü için ajanlar.^[38]
PT16	Mollusisitler: Salyangozları ve sümüklü böcekleri yok etmek için maddeler.^[38]
PT17	Uçan böcek biyositleri: Sivrisinekler, sinekler ve eşek arıları için insektisitler.^[38]
PT18	Diğer mollusisitler (tarımsal olmayan): Bahçe ve tesis haşere kontrolü için.^[38]
PT19	İnsektisitler, akarisitler ve diğer eklembacaklıları kontrol etmek için ürünler: Uçan böcekler hariç iç ve dış mekan uygulamaları.^[38]
PT20	Rodentisitler (tarımsal olmayan): Kentsel ve evsel sıçan/fare kontrolü için.^[38]
PT21	Kirlenme önleyici (Antifouling) ürünler: Gemi gövdeleri gibi batık yüzeylerde biyolojik kirlenmeyi önleyen kaplamalar.^[38]
PT22	Mumyalama ve taksidermi sıvıları: İnsan/hayvan kalıntıları ve örnekleri için koruyucular.^[38]

Bu AB merkezli sistem, OECD altındaki gibi küresel uyumlaştırma çabalarını etkiler, ancak ulusal farklılıklar devam etmektedir; örneğin, Japonya’nın standartları biyositleri eşdeğer numaralandırma olmadan kullanıma göre (örneğin dezenfektanlar için yarı ilaçlar) sınıflandırır. Düzenleyici uyumluluk, ürün tipine özgü dosyaları gerektirir; aktif maddeler, 2013’te başlatılan BPR inceleme programı kapsamında eski maddelerin devam eden incelemesiyle kanıtlandığı üzere, kabul edilemez riskler göstermedikten sonra yalnızca yetkili PT’ler için onaylanır.

Kimyasal ve Biyolojik Kategoriler

Biyositler, bileşimlerine ve kökenlerine göre geniş ölçüde kimyasal ve biyolojik tiplere ayrılır. Kimyasal biyositler, oksidasyon veya membran bozulması gibi hedeflenen kimyasal reaksiyonlar yoluyla mikroorganizmaları etkisiz hale getirmek için tasarlanmış sentetik organik veya inorganik bileşiklerden oluşur.^[40] Biyolojik biyositler ise, aksine, doğal organizmalardan türetilir veya toksin üretimi veya enzimatik bozunma gibi mekanizmalar sunan canlı ajanları kullanır ve genellikle hedef dışı etkileri en aza indirmek için daha dar spektrumlara sahiptir.^[41]

Kimyasal biyositler, fonksiyonel kimya ve etki şekline göre alt bölümlere ayrılır. Klor bileşikleri (örn. sodyum hipokloritten hipokloröz asit) ve klor dioksit dahil oksitleyici ajanlar, hücresel proteinleri, lipidleri ve DNA’yı oksitleyen reaktif türler üreterek su sistemlerinde 0,2-1 ppm kadar düşük konsantrasyonlarda hızlı mikrobiyal ölüm sağlar.^[42] Hidrojen peroksit ve perasetik asit gibi peroksitler benzer şekilde proteinleri denatüre eder ve membranları bozar; perasetik asit, sağlık ortamlarında bakteri ve virüslere karşı 100-200 ppm’de etkilidir.^[40] Oksitleyici olmayan kimyasal biyositler arasında, negatif yüklü bakteri hücre duvarlarına adsorbe olarak 200-400 ppm’de sızıntı ve lizise neden olan kuaterner amonyum bileşikleri (quat’lar); nüfuz eden ve proteinleri pıhtılaştıran fenolikler; ve sterilizasyon için %2 konsantrasyonlarda 10 saat boyunca nükleik asitleri alkilleyen glutaraldehit gibi aldehitler bulunur.^[42]^[40] Diğer sınıflar arasında biguanidler (örneğin, bakteri membranlarına bağlanan klorheksidin) ve ağır metal iyonları (örneğin, enzimleri inhibe eden gümüş) bulunur ve bunlar genellikle koruyucularda ve dezenfektanlarda sinerjistik etkinlik için birleştirilir.^[40]

Biyolojik biyositler, kontrol için doğal veya mikrobiyal kaynaklardan yararlanır ve bitki özleri veya mikrobiyal ajanlar gibi türevlere göre sınıflandırılır. Bitki türevli organik biyositler arasında, sodyum kanalı bozulması yoluyla böcek sinir sistemlerini hedef alan Chrysanthemum çiçeklerinden elde edilen piretrinler ve zararlılarda düşük dozlarda mitokondriyal solunumu inhibe eden Derris türlerinin köklerinden elde edilen rotenon bulunur.^[43] Nikotin ve uçucu yağlar (örneğin kekikten elde edilen timol), mantarlara ve böceklere karşı temas toksinleri veya kovucular olarak işlev görür.^[43] Mikrobiyal biyolojik biyositler, hedef böceklerde bağırsak hücrelerini parçalayan kristal toksinler üreten Bacillus thuringiensis gibi bakterileri veya endüstriyel balçık kontrolünde belirli bakteri suşlarını enfekte edip parçalayan bakteriyofajları kullanır.^[44] Mikrobiyal kaynaklardan elde edilen proteazlar ve biyodispersantlar gibi enzimler, biyofilmleri parçalar veya agregatları dağıtır ve kontrollü dozlarda balçığı %90 oranında azalttığı kağıt fabrikası uygulamalarında gösterildiği gibi kimyasal ajanlarla eşleştirildiğinde etkinliği artırır.^[44] Bu biyolojik seçenekler genellikle sentetiklerden daha hızlı biyolojik olarak parçalanır, ancak etkinlik pH ve sıcaklık gibi çevresel faktörlere göre değişir.^[41]

Birincil Uygulamalar

Dezenfeksiyon ve Sanitizasyon

Dezenfeksiyon, çoğu patojenik mikroorganizmayı (yüksek seviyelerde bakteri sporları hariç) yok etmek veya inaktive etmek için biyositlerin cansız yüzeylere veya nesnelere uygulanmasını içerir, böylece enfeksiyon bulaşma riskini azaltır.^[40] Sanitizasyon ise, yüzeylerdeki mikrobiyal sayıları halk sağlığı için güvenli kabul edilen seviyelere düşürmek için biyositler kullanır; tipik olarak standart koşullar altında vejetatif bakterilerde en az %99,9’luk bir azalma (3-log) sağlar, ancak dezenfeksiyondan daha az katıdır ve tüm virüsleri veya mantarları hedeflemez.^[45] Bu süreçler, sporlar dahil tüm mikrobiyal yaşamı ortadan kaldıran sterilizasyondan farklıdır.^[46]

Sağlık hizmeti ortamlarında, %0,05-0,5 konsantrasyonlarda sodyum hipoklorit (çamaşır suyu) gibi EPA tescilli biyositler, mikrobiyal hücre bileşenlerini oksitleyerek ve Escherichia coli gibi bakterilere ve SARS-CoV-2 dahil virüslere karşı 1-10 dakikalık hızlı ölüm süreleri elde ederek yüzey dezenfeksiyonu için kullanılır.^[47] ^[40] Kritik olmayan yüzeyler için %0,1-0,2 oranında uygulanan kuaterner amonyum bileşikleri (quat’lar), elektrostatik etkileşimler yoluyla bakteri ve mantar hücre zarlarını bozar; vejetatif patojenlere karşı etkinlik gösterir ancak güçlendiricilerle formüle edilmedikçe sınırlı sporisidal aktiviteye sahiptir.^[40] %70 etanol veya izopropanol gibi alkoller, cilt ve ekipman için orta düzey dezenfektanlar ve sanitizörler olarak hizmet eder; proteinleri denatüre eder ve zarflı virüslerdeki lipidleri çözer. Çalışmalar, 1 dakikalık maruziyetten sonra influenza virüsünde >%99,99 (4-log) azalma göstermektedir.^[48] ^[49]

Su sanitizasyonu ve dezenfeksiyonu için klor bazlı biyositler, Vibrio cholerae gibi patojenleri kontrol etmek amacıyla 0,2-4 mg/L’lik kalıntılar sürdürür; EPA standartlarına göre koliformların >%99,99 inaktivasyonunu sağlayan belediye sistemlerinin kanıtladığı gibi salgınları önler.^[47] Gıda işlemede, fenolik bileşikler hücre duvarlarına nüfuz ederek ve enzimleri inaktive ederek ekipmanı sterilize eder; mekanik temizlikle birleştirildiğinde yüzeylerde Listeria monocytogenes‘i 5-log azaltır.^[40] Ev uygulamaları tezgahlar ve mutfak eşyaları için bu ajanlara güvenir; %3-7’lik hidrojen peroksit formülasyonları mikobakterilere karşı geniş spektrumlu aktivite sağlar ve etiket doğrulamalarına göre 5-10 dakikalık temas süreleri etkinlik sağlar.^[47] Etkililik temas süresi, konsantrasyon, pH ve organik yük gibi faktörlere bağlıdır; organik madde, kimyasal bağlanma yoluyla biyosidal eylemi %90’a kadar azaltabilir.^[50]

Kontrollü denemelerden elde edilen ampirik veriler, biyositlerin sağlık hizmeti kaynaklı enfeksiyonları (HCAI) azaltmadaki rolünü doğrulamaktadır; örneğin, alkol bazlı dezenfektanların tutarlı kullanımı, hastane birimlerinde Clostridium difficile vakalarında %16-41’lik bir azalma ile ilişkilendirilmiştir.^[51] AOAC Kullanım-Seyreltme Yöntemi de dahil olmak üzere EPA protokolleri altındaki düzenleyici testler, maruziyet sonrası hayatta kalan sayılarını ölçerek iddiaları doğrular ve yalnızca doğrulanmış ürünlerin pazara ulaşmasını sağlar.^[52] Bazı suşlarda direnç endişelerine rağmen (örneğin, Pseudomonas aeruginosa‘da quat’lara karşı efluks aracılı tolerans), uygun uygulama yaygın başarısızlık olmaksızın klinik faydayı sürdürür.^[53]

Koruma ve Malzeme Koruması

Biyositler; ahşap, kaplamalar, tekstil ve yakıtlarda çürüme, lekelenme ve yapısal zayıflama gibi biyobozunmaya neden olan mikrobiyal büyümeyi engelleyerek malzemelerin korunmasında kritik bir rol oynar.^[54] Bu ajanlar mantarları, bakterileri, algleri ve böcekleri hedef alarak malzeme ömrünü uzatır ve bozulmadan kaynaklanan ekonomik kayıpları azaltır.^[55] Amerika Birleşik Devletleri’nde bu tür biyositler, Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından Federal İnsektisit, Fungisit ve Rodentisit Yasası (FIFRA) kapsamında antimikrobiyal pestisitler olarak düzenlenir; tesciller, etkinlik ve güvenliğin gösterilmesini gerektirir ve her 15 yılda bir periyodik yeniden değerlendirmeye tabidir.^[56] ^[57]

Ahşap korumada biyositler, ahşap tahrip eden mantarlar ve böceklerle mücadele etmek için basınçlı işlem veya yüzey kaplamaları yoluyla uygulanarak niteliksel ve ekonomik bozulmayı önler.^[55] Örneğin, bir triazol fungisiti olan propikonazol; doğrama, kiremit, dış cephe kaplaması, kontrplak ve yapısal keresteyi işlemek, çürüme mantarlarına karşı koruma sağlamak için EPA onaylıdır.^[56] Yağ bazlı bir koruyucu olan kreozot, tarihsel olarak elektrik direkleri ve demiryolu traversleri için kullanılmıştır, ancak toksisite endişeleri nedeniyle kısıtlı kullanımlı bir pestisit olarak sınıflandırılmış ve uygulaması endüstriyel ortamlarla sınırlandırılmıştır.^[58] Genellikle kuaterner amonyum bileşikleriyle birleştirilen bakır bazlı formülasyonlar, hem mantar öldürücü hem de böcek öldürücü etkileri içeren spektrum kapsamıyla mantarlara ve termitlere karşı geniş spektrumlu aktivite sunar.^[59]

Boyalar ve kaplamalar için biyositler, depolama sırasında mikrobiyal kontaminasyonu (kutu içi koruma) ve kurutulmuş yüzeylerde (film koruması) önlemek için su bazlı formülasyonlarda gereklidir.^[60] İzotiazolinonlar gibi kutu içi biyositler, viskozite değişikliklerine ve kokuya neden olan bakterileri hedeflerken, karbendazim türevleri gibi kuru film koruyucular dış yüzeylerde mantar büyümesini ve alg kirlenmesini engeller.^[61] Bu katkı maddeleri ürün bütünlüğünü korur; ortam mikroplarına maruz kalan formülasyonlarda bozulmayı önleyerek etkinlikleri kanıtlanmıştır, ancak aşırı kullanım direnç endişelerine yol açabilir.^[62]

Tekstil koruması, lifli malzemelerdeki mikrobiyolojik bozulmayı kontrol etmek için biyositleri kullanır; çürüme ve kokuya neden olan mantarlara, bakterilere ve böceklere karşı koruma sağlar.^[63] Gümüş iyon polimerleri de dahil olmak üzere antimikrobiyal ajanlar, üretim sırasında lif yüzeylerine yapışacak şekilde uygulanır ve cilt teması düzenlemeleriyle uyumlu dayanıklı koruma sağlar.^[64] Avrupa Biyosidal Ürünler Yönetmeliği ürün tipi 7 kapsamında, bu tür işlemler, standartlaştırılmış zorlama yöntemleriyle test edilen etkinlikle mikrobiyal yerleşimi sınırlayarak tekstilleri korur.^[38]

Yakıtlarda ve yağlayıcılarda biyositler, korozyona, filtre tıkanmasına ve kokuşmaya yol açan yakıt-su arayüzlerindeki mikrobiyal kontaminasyondan kaynaklanan biyobozunmayı azaltır.^[65] Oksazolidinler ve izotiazolinonlar gibi hem yakıtta hem de suda çözünen çift fazlı biyositler, bakteri ve mantarları öldürmek için önleyici olarak kullanılır; dizel depolama ve dağıtım sistemlerinde uygulamaları vardır.^[67] Bu işlemler, işlenmemiş kontrollere kıyasla işlenmiş sistemlerdeki azaltılmış mikrobiyal sayılarla kanıtlandığı üzere yakıt stabilitesini korur.^[68]

Haşere ve Vektör Kontrolü

Biyositler, yapılara zarar veren, gıdayı kirleten veya patojenleri ileten eklembacaklılar ve kemirgenler gibi yüksek organizmaları hedefleyen haşere ve vektör kontrolünün ayrılmaz bir parçasıdır. Avrupa Birliği’nin Biyosidal Ürünler Yönetmeliği uyarınca, ürün tipi 18 (PT18), hamamböcekleri, karıncalar ve keneler gibi böcekleri kontrol etmek için insektisitleri ve akarisitleri kapsarken, PT14 sıçanlar ve fareler için rodentisitleri kapsar.^[69]^[70] Bu ajanlar, popülasyonları bastırmak ve istilaları önlemek için temas spreyleri, yem istasyonları ve fümigasyon gibi yöntemlerle kentsel, konut ve halk sağlığı ortamlarında kullanılır.^[71]

Vektör kontrolünde biyositler, sıtma, dang humması ve Zika gibi hastalıkları ileten eklembacaklılara odaklanır; sivrisinekler (Anopheles ve Aedes türleri) birincil hedeflerdir. Dünya Sağlık Örgütü, iç mekan kalıntı spreylemesini (IRS) ve uzun ömürlü insektisitli ağları (LLIN’ler), yetişkin sivrisinekler üzerindeki hızlı düşürücü etkileri nedeniyle deltametrin, permetrin ve lambda-cyhalothrin dahil olmak üzere ağırlıklı olarak piretroid biyositleri kullanan kanıtlanmış araçlar olarak tanımlar.^[72]^[73] Organofosfatlar veya böcek büyüme düzenleyicileri gibi larvasitler, sucul aşamaları bozmak için su kütleleri gibi üreme alanlarına uygulanır.^[74] Piretroidler, 2021 itibarıyla ITN’ler ve spreyleme yoluyla Afrika sıtma vektör kontrolünde insektisit uygulamalarının yaklaşık %90’ını oluşturarak küresel kullanıma hakimdir.^[75]

Veba ve leptospiroz gibi hastalıkların kemirgen vektörleri için, brodifakum veya difenakum gibi antikoagülan biyositler, kurcalamaya dayanıklı yemlere formüle edilir; bunlar kan pıhtılaşmasını engeller ve tek veya çoklu beslenmeden sonra ölüme yol açar.^[76] Bu uygulamalar, endemik bölgelerde vektör yoğunluklarını azaltarak halk sağlığı kampanyalarını desteklemiştir; örneğin, piretroidlerle IRS, iç mekanlarda dinlenen sivrisinekleri hedef alarak tarihsel olarak sıtma bulaşma oranlarını düşürmüştür.^[72] Entegre yaklaşımlar, sürdürülebilir etkinlik için biyositleri çevresel yönetimle birleştirir.^[77]

Endüstriyel ve Tarımsal Kullanımlar

Biyositler, mikrobiyal büyümeyi engellemek ve biyolojik kirlenmeyi (biyofilm) önlemek için soğutma kuleleri ve atık su tesisleri gibi endüstriyel su arıtma sistemlerinde kullanılır; elektrik enerjisi ve rafinaj sektörlerinde etkinlikleri ve işlenebilirlikleri nedeniyle klor gibi oksitleyici ajanlar yaygın olarak kullanılır.^[78] Gıda işleme endüstrisinde biyositler, hijyeni korumak ve kontaminasyon risklerini azaltmak için karkas tedavisi için klor dioksit gibi uygulamalar dahil olmak üzere üretim ekipmanlarını, kapları ve yüzeyleri dezenfekte eder.^[79] Ayrıca boya ve kaplamalardaki formülasyonları bakteri ve alg bozulmasına karşı koruyarak depolama ve kullanım sırasında ürün raf ömrünü uzatırlar.^[62] Ek endüstriyel uygulamalar arasında korozyonu ve tıkanıklıkları önlemek için petrol ve gaz çıkarma süreçlerinde mikrobiyal kontrolün yanı sıra inşaat malzemelerinin ve mobilyaların bozulmaya karşı korunması yer alır.^[80]

Tarımda biyositler, doğrudan mahsul korumasından ziyade öncelikle hayvancılık ve su ürünleri yetiştiriciliği ortamlarında dezenfeksiyon ve hastalık önleme amacıyla kullanılır. Örneğin, hayvancılıkta, süt sığırlarında mastitis insidansını azaltmak ve memeleri sterilize etmek için iyot bazlı bileşikler veya kloroizosiyanüratlar kullanılarak meme daldırma (teat dip) olarak uygulanırlar.^[79] Çiftlik binaları ve ekipmanları patojen yayılımını kontrol etmek için biyositlerle işlenirken, ayak banyoları dijital dermatit gibi toynak hastalıklarını yönetmek için bunları kullanır.^[81] Hayvan yemi ve yumurta gibi ürünlerin korunması, depolama sırasında küf ve bakteri üremesini engellemek için biyositleri kullanır ve kaliteyi sağlar.^[79] Balık yetiştiriciliğinde, kuaterner amonyum bileşikleri ve iyodoformlar yumurtaları ve tesisleri dekontamine ederek bulaşıcı salgınları azaltır.^[79] Antikoagülan tipler dahil olmak üzere rodentisitler, hastalık vektörü olan haşere popülasyonlarını yönetmek için çiftliklerde konuşlandırılır.^[80]

Faydalar ve Ampirik Etkinlik

Halk Sağlığı Başarıları

20. yüzyılın başlarında klor bazlı su dezenfeksiyonunun kullanıma girmesi, kentsel alanlarda su kaynaklı hastalıkları belirgin şekilde azalttı. Amerika Birleşik Devletleri’nde, 1908 civarında başlayan yaygın klorlama, tifo ateşi ölüm oranının 1900’de 100.000 nüfus başına yaklaşık 36 ölümden 1940’larda sıfıra yakın seviyelere düşmesiyle ve kolera ve dizanteri salgınlarında keskin düşüşlerle ilişkilendirildi.^[82] ^[83] Benzer şekilde, büyük şehirlerde klorlama ile birleştirilen filtrasyon, tifo ölümlerini ortalama %46’ya kadar azalttı ve iyileştirilmiş su kalitesine atfedilen bebek ölüm oranlarında %62’lik bir düşüşe katkıda bulundu.^[84]

Vektör kontrolünde, DDT gibi sentetik insektisitler, İkinci Dünya Savaşı sonrası sıtma bulaşmasını engellemede çok önemli bir rol oynadı. Dünya Sağlık Örgütü modellemesine göre, insektisitlerle iç mekan kalıntı spreylemesi, 2000 ile 2015 yılları arasında küresel olarak tahmini 668 milyon sıtma ölümünü önledi ve nüfus artışına rağmen 20. yüzyılın ortalarında yılda 200 milyonun üzerindeki zirvelerden 2020’de 241 milyona vaka azalmasını kolaylaştırdı.^[85] Piretroid biyositleri kullanan insektisitli yatak ağları, 2004’ten 2019’a kadar Sahra altı Afrika’da sıtma morbidite ve mortalitesini %50’ye kadar azaltarak milyonlarca klinik epizodu önledi.^[86]

Kuaterner amonyum bileşikleri ve alkoller gibi biyositleri kullanan hastane dezenfeksiyon protokolleri, nozokomiyal (hastane kaynaklı) enfeksiyon oranlarını gözle görülür şekilde düşürmüştür. Karşılaştırmalı çalışmalar, rutin yüzey dezenfeksiyonunun, Clostridium difficile ve MRSA enfeksiyonlarına neden olanlar gibi sağlık hizmeti kaynaklı patojenleri canlı sayımlarda 3-5 log azalttığını göstermektedir. Bu, 2000’lerden bu yana geliştirilmiş protokolleri uygulayan ABD tesislerinde genel HCAI düşüşlerinin %20-30 oranında olmasıyla ilişkilidir.^[87]^[88] Bu müdahaleler, uygulandığında, bulaşma zincirlerini kırarak yüksek gelirli ortamlarda yılda tahmini 1-2 milyon HCAI’yi önlemiştir.^[89]

Ekonomik ve Verimlilik Kazanımları

Tarımda, özellikle pestisit ve fungisit olarak uygulanan biyositler, zararlılardan, hastalıklardan ve mikrobiyal bozulmadan kaynaklanan önemli mahsul kayıplarını önleyerek verimi ve çiftlik verimliliğini artırır. Örneğin, kontrol edilmeyen zararlılar mısır verimini %70’e kadar azaltabilir; bu da gıda güvenliği ve ekonomik getiriler için gerekli çıktı seviyelerini korumada biyositlerin rolünü vurgular.^[90] Küresel olarak, agrokimyasal biyositler, Hindistan gibi bölgelerde yabani otları, böcekleri ve patojenleri kontrol ederek verimde %20-40 iyileşme sağlar; bu da çiftçiler için daha yüksek gelir ve azalan gıda fiyatı oynaklığı anlamına gelir.^[91]

Endüstriyel ortamlarda biyositler, mikrobiyolojik olarak etkilenen korozyonu (MIC) ve bozulmayı azaltarak, uzatılmış ekipman ömrü ve en aza indirilmiş ürün atığı yoluyla doğrudan maliyet tasarrufu sağlar. Örneğin su arıtma sistemlerindeki uygulamaları, biyofilm oluşumunu ve bakteri üremesini kontrol ederek, biyofilmlerin üretim süreçlerine yükleyebileceği verimlilik kayıplarını ve onarım masraflarını önler.^[12] Gıda üretiminde biyositler, tedarik zincirleri boyunca mikrobiyal bozulmayı önleyerek, raf ömrünü ve pazar değerini etkileyen kontaminasyondan kaynaklanan ekonomik zararları önler.^[92]

Sağlık ve sanitasyondaki dezenfektan biyositler, enfeksiyon oranlarını azaltır, tedavi maliyetlerini düşürür ve devamsızlığı azaltarak iş gücü verimliliğini artırır. Klor bazlı dezenfektanlar tek başına, hastalık önleme ve hijyen bakımı yoluyla ABD tüketicilerine yıllık tahmini 5,2 milyar dolarlık ekonomik fayda sağlar.^[93] Biyositleri içeren çevresel temizlik protokolleri, hastane ortamlarında önlenen sağlık hizmeti kaynaklı enfeksiyonlardan 1,02 milyon AUD net tasarruf gibi net tasarruflar göstermiştir.^[94] 2024’te yaklaşık 9,3 milyar ABD doları değerinde olan küresel biyosit pazarı, sektörler genelinde bu verimlilik artırıcı uygulamaların yönlendirdiği sürekli talebi yansıtmaktadır.^[95]

Alternatiflere Göre Karşılaştırmalı Üstünlük

Biyositler, ultraviyole (UV) ışınlama veya filtrasyon gibi fiziksel alternatiflerin devam eden koruma sağlamada başarısız olduğu, kalıcı antimikrobiyal eylem gerektiren uygulamalarda üstündür. Su arıtımında, klor biyositleri, dağıtım ağlarında mikrobiyal yeniden büyümeyi baskılayan kalıcı bir dezenfektan sağlar; oysa UV, patojenleri yalnızca maruziyet noktasında etkisiz hale getirir ve akış aşağısında sürekli etkinlik sağlamaz.^[96]^[97] Atık su sistemlerinden elde edilen ampirik veriler, klorun saatlerce veya günlerce tespit edilebilir seviyeleri koruduğunu ve UV sonrası senaryolara kıyasla daha düşük koliform yeniden büyüme oranlarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.^[98]

Termal yöntemlere karşı biyositler, ısıya duyarlı malzemeler ve büyük ölçekli operasyonlar için üstün çok yönlülük gösterir; buhar veya kaynatma ile ilişkili enerji maliyetlerinden ve yapısal hasardan kaçınır. Filtrasyon, partikülleri uzaklaştırırken, tamamlayıcı biyosidal adımlar olmadan virüsleri veya sporları güvenilir bir şekilde ortadan kaldırmaz; bu durum, yüksek mikrobiyal yükler altındaki membran sistemlerindeki sızıntı olaylarıyla kanıtlanmıştır.^[99] Kimyasal biyositler, biyofilmlere ve bulanık ortamlara daha etkili bir şekilde nüfuz eder ve fiziksel bariyerlere dirençli protozoa ve bakterilere karşı ampirik testlerde daha geniş spektrumlu ölüm oranları elde eder.^[12]

Haşere ve vektör kontrolünde, sentetik biyositler, yırtıcı veya parazitoit yerleşiminin haftalar sürmesine karşın, genellikle saatler içinde hızlı, geniş spektrumlu ölüm sağlayarak biyolojik alternatiflerden daha iyi performans gösterir. Tarımdaki saha denemeleri, kimyasal uygulamaların haşere yoğunluğunu anında %90-99 oranında azalttığını, hektar başına maliyetlerin daha basit uygulama ve çevresel değişkenlerden kaynaklanan daha az başarısızlık nedeniyle biyolojik salımlardan %20-50 daha düşük olduğunu ortaya koymaktadır.^[100]^[101] Bu ivedilik, biyolojik yöntemlerin salım zamanlamasına ve av mevcudiyetine bağlı değişken etkinlik gösterdiği yönetilmeyen salgınlarda %30’u aşan mahsul kayıplarını önler.^[102]

Uçucu yağlar gibi doğal antimikrobiyallerle karşılaştırıldığında, sentetik biyositler, paslanmaz çelik gibi endüstriyel yüzeylerde, özellikle mantar sporlarına ve karışık biyofilmlere karşı, tutarlı güç ve daha düşük gerekli konsantrasyonlar nedeniyle daha yüksek log düşüşleri (örneğin, 1-3 log’a karşı 4-6 log) sağlar.^[103] Maliyet analizleri, eşdeğer mikrobiyal inaktivasyon için ölçeklenebilirlik ve minimum dozaj ihtiyaçları hesaba katıldığında, tedavi masraflarının doğal özlerin %10-30 altında olmasıyla biyositlerin yüksek hacimli ortamlardaki ekonomik avantajını doğrulamaktadır.^[104]

Riskler, Tehlikeler ve Eleştiriler

İnsan Sağlığı Endişeleri

İnsanların biyositlere maruz kalması, öncelikle işçilerin dezenfektanları ve koruyucuları işlediği sağlık, temizlik ve imalat gibi sektörlerdeki mesleki yollarla ve ev temizleyicileri ve antimikrobiyal ajanlar içeren kişisel bakım ürünleri gibi tüketici ürünleri aracılığıyla gerçekleşir.^[11]^[105] Soluma, dermal temas ve kazara yutma yaygın yolları temsil eder; mesleki maruziyetler, tekrarlanan veya yüksek konsantrasyonlu kullanım nedeniyle genellikle tüketici seviyelerini aşar.^[106]

Akut etkiler arasında cilt ve göz tahrişinin yanı sıra, özellikle glutaraldehit ve formaldehit gibi biyositlerden kaynaklanan buharların veya aerosollerin solunmasından kaynaklanan solunum sıkıntısı yer alır.^[106]^[107] Bu tahriş edici özellikler, kimyasalın biyolojik hedeflere karşı tasarlanmış reaktivitesinden kaynaklanır ve bu da yeterli dozlarda insan dokularını seçici olmayan bir şekilde etkileyebilir.^[106]

Kronik solunum sonuçları mesleki ortamlarda belgelenmiştir; biyosit maruziyeti ile işle ilgili astım, bronşit ve aşırı duyarlılık pnömonisi arasındaki ilişkiler, özellikle dezenfektan sislerine veya metal işleme sıvısı biyositlerine maruz kalan hademeler, hemşireler ve makine operatörleri arasında görülmektedir.^[11]^[106] Ev dezenfektanlarından kaynaklanan tüketici düzeyinde maruziyet, sprey ürünlerindeki formaldehit ve glutaraldehit gibi maddeler için düşük maruziyet marjları (MOE <1) ile kanıtlandığı üzere, hassaslaşmaya (sensitizasyon) katkıda bulunarak alerji riskini artırabilir.^[105]

Kanserojen riskler arasında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı tarafından mesleki soluma yoluyla nazofaringeal kanserle bağlantılı bir insan kanserojeni olarak sınıflandırılan formaldehit salan biyositlerden kaynaklananlar yer alır.^[106] Connecticut’ta yapılan 2010–2011 tarihli bir vaka kontrol çalışması, biyositlere mesleki maruziyetin yüksek tiroid kanseri riski (olasılık oranı 1,65, %95 GA 1,16–2,35) ile ilişkili olduğunu, yüksek kümülatif maruziyet (OR 2,18, %95 GA 1,28–3,73) ve mikrokarsinomlar için daha güçlü bağlantılar bulunduğunu ortaya koydu.^[108] Alt grup analizleri, kadınlara (OR 1,48) kıyasla erkeklerde (OR 3,11) daha yüksek riskler gösterdi.^[108]

Ek kronik endişeler, uzun süreli düşük seviyeli maruziyetten kaynaklanan potansiyel endokrin bozulması ve üreme toksisitesini kapsar, ancak veriler doza bağımlılığı vurgulamakta ve nedensel etkileri birlikte maruz kalma gibi karıştırıcı faktörlerden ayırmak için rafine risk değerlendirmeleri çağrısında bulunmaktadır.^[107]^[109] Hamile çalışanlar ve önceden solunum rahatsızlıkları olanlar da dahil olmak üzere savunmasız gruplar, yüksek kullanım senaryolarında maruziyet kontrollerine olan ihtiyacı vurgulayan artırılmış tehlikelerle karşı karşıyadır.^[106]

Çevresel Etkiler

Biyositler çevreye öncelikle endüstriyel atık sular, tarımsal akış, atmosferik birikim ve işlenmiş malzemelerden sızma yoluyla girerek su kütlelerinin, tortuların ve toprakların yaygın şekilde kirlenmesine yol açar. Birçok biyosidal aktif madde kalıcılık gösterir; bazıları bozunma üzerine daha toksik metabolitlere dönüşür ve böylece bazı durumlarda doğal parçalanma süreçlerine rağmen ekolojik riskleri artırır.^[110]^[6] Örneğin, deniz boyalarından salınan kirlenme önleyici (antifouling) biyositler kıyı tortularında birikerek bentik topluluklar için devam eden tehditler oluşturur.^[111]

Sucul ekosistemlerde biyositler yüksek toksisite gösterir; değerlendirilen aktif maddelerin yaklaşık %50-60’ı, özellikle su arıtma ve kirlenme önleme içeren ürün tiplerinde olanlar, tatlı su ve deniz organizmaları için oldukça tehlikeli olarak sınıflandırılmıştır.^[112] Kirlenme önleyici ajanlar üzerine yapılan çalışmalar, algler, omurgasızlar ve balıklarda büyüme ve üremenin engellenmesi dahil olmak üzere hedef dışı deniz türleri üzerinde, genellikle çevresel olarak ilgili konsantrasyonlarda olumsuz etkiler ortaya koymaktadır.^[113]^[114] Birden fazla biyosit arasındaki sinerjistik etkileşimler bu etkileri şiddetlendirebilir, bireysel bileşik etkilerinin ötesinde toksisiteyi artırabilir ve besin döngüsü için gerekli mikrobiyal toplulukları bozabilir.^[115]

Karasal ortamlar, uygulamaların zenginliğin azalmasına, bileşimsel değişikliklere ve organik madde ayrışması ve besin çözünürleştirme gibi ekosistem hizmetlerinin bozulmasına yol açtığı, toprak mikrobiyal çeşitliliğinde ve işlevinde biyosit kaynaklı değişikliklerle karşı karşıyadır.^[116]^[117] Pestisitler de dahil olmak üzere çeşitli biyositlerden kaynaklanan birleşik maruziyetler bu bozulmaları yoğunlaştırır; meta-analizler, bakteri ve mantar aktivitesi gibi toprak sağlığı göstergelerinde önemli düşüşler olduğunu göstermektedir.^[118]^[119] Topraklara sızma, aktif toplulukların biyosit kalıntılarına doğrudan duyarlılık göstermesiyle mikrobiyal çoğalmayı daha da tehdit eder.^[120]^[121]

Biyoakumülasyon besin ağlarında meydana gelir, biyositleri daha yüksek trofik seviyelerde yoğunlaştırır ve yırtıcılar için riskleri büyütür. 4,5-dikloro-2-oktil-3-izotiazolinon (DCOIT) gibi kirlenme önleyici biyositler, deniz sistemlerinde trofik transfer sergiler, balıklarda ve omurgasızlarda birikir; ön veriler nano yapılı formlarda alımın arttığını göstermektedir.^[122]^[123] Belirli fenoller gibi endokrin bozucu biyositler, biyomagnifikasyon potansiyelini vurgulayarak, detritivorlara kıyasla etçil ve planktivor balıklarda daha yüksek konsantrasyon modelleri gösterir.^[124] Bu süreçler, ampirik nicelik belirlemenin biyosit sınıfına ve çevresel koşullara göre değişmesine rağmen, daha geniş ekolojik dengesizliklere katkıda bulunur.^[125]

Direnç Gelişimi ve Aşırı Kullanım Sorunları

Biyositlere karşı bakteriyel direnç, hem içsel hem de edinilmiş mekanizmalar yoluyla ortaya çıkar. İçsel direnç, Pseudomonas türlerindeki geçirimsiz hücre duvarları veya biyosit penetrasyonunu sınırlayan koruyucu biyofilmlerin oluşumu gibi doğal bakteriyel özelliklerden kaynaklanır. Edinilmiş direnç, genetik mutasyonlar, plazmid aracılı yatay gen transferi veya uyarılabilir gen ekspresyonu yoluyla gelişir. Bu, biyositleri dışarı atan geliştirilmiş efluks pompaları, enzimatik bozunma (örneğin, aminoglikozid asetiltransferazlar tarafından) veya değiştirilmiş membran proteinleri gibi değiştirilmiş hedef bölgeler gibi adaptasyonlarla sonuçlanır.^[126]^[127]^[128]

Sağlık, tüketici hijyen ürünleri ve endüstriyel ortamlarda biyositlerin aşırı kullanımı, direnç ortaya çıkışını hızlandıran seçici bir baskı oluşturur. Genellikle yetersiz dozlama, seyreltme hataları veya çevresel akıştan kaynaklanan öldürücü altı (sub-lethal) konsantrasyonlar, hayatta kalan bakterilerin direnç genlerini yaymasına izin verir; örneğin, dezenfektanlarda kuaterner amonyum bileşiklerine (QAC’ler) uzun süreli maruz kalma, laboratuvar seçimlerinde Staphylococcus aureus izolatlarında minimum inhibitör konsantrasyonlarını (MIC’ler) 16 kata kadar artırmıştır. Hastanelerde rutin dezenfeksiyon, metisiline dirençli S. aureus (MRSA) ve Enterococcus faecium gibi patojenlerde toleransa katkıda bulunur; çalışmalar, 2017 itibarıyla yoğun bakım ünitelerinden alınan klinik izolatların %20-50’sinde qac efluks genlerini tespit etmektedir.^[104]^[129]^[130]

Biyositler ve antibiyotikler arasındaki çapraz direnç sorunu şiddetlendirir, çünkü hem QAC’lere hem de florokinolonlara karşı aktif olan efluks pompaları gibi paylaşılan mekanizmalar, çoklu ilaca dirençli suşların birlikte seçilmesini sağlar. Ampirik kanıtlar arasında, triklosan’ın sub-MIC seviyelerine maruz kalan Escherichia coli‘nin, yukarı regüle edilmiş efluks sistemleri yoluyla tetrasiklin gibi antibiyotiklere karşı yüksek direnç gösterdiği 2021 tarihli bir deney yer almaktadır. Tarım ve gıda işlemede, perasetik asit gibi biyositlerin aşırı kullanımı, toleranslı Salmonella ve Listeria suşlarını seçer; saha araştırmaları, kümes hayvanı işleme tesislerinden alınan izolatların %10-30’unda MIC artışları bildirmektedir.^[5]^[131]^[132]

Direnç gelişiminin sonuçları arasında, daha yüksek konsantrasyonlar veya yeni formülasyonlar gerektiren ve bu da çevresel kalıcılığı ve insan maruziyet risklerini artıran azalmış biyosit etkinliği yer alır. 2023 tarihli bir inceleme, gelişigüzel biyosit uygulamasını atık suda artan antibiyotik direnç geni bolluğu ile ilişkilendirdi; metagenomik analizler, tedavi sonrası efluksla ilgili genlerde 2-5 kata kadar artış gösterdi. Azaltma, biyositlerin hedeflenen uygulamasını ve rotasyonunu gerektirir, ancak düzenleyici boşluklar ve antimikrobiyal ürünlere yönelik tüketici talebi nedeniyle aşırı kullanım devam etmektedir.^[128]^[104]

Düzenleyici Çerçeveler

Avrupa Birliği Düzenlemeleri

Resmen Yönetmelik (AB) No 528/2012 olan Biyosidal Ürünler Yönetmeliği (BPR), üye devletler genelinde pazar kurallarını uyumlu hale getirirken insan sağlığı, hayvan sağlığı ve çevre için yüksek düzeyde koruma sağlamayı amaçlayarak Avrupa Birliği içindeki biyosidal ürünlerin piyasaya sürülmesini ve kullanımını yönetir.^[4]^[133] 22 Mayıs 2012’de kabul edilen ve 1 Eylül 2013’ten itibaren geçerli olan bu yönetmelik, önceki Biyosidal Ürünler Direktifi 98/8/EC’nin yerini almıştır. İhtiyati ilkelerden ödün vermeden pazar işleyişini iyileştirmek için aktif maddeler için daha akıcı Birlik düzeyinde onaylar, hayvan testlerini azaltmak için zorunlu veri paylaşımı ve basitleştirilmiş prosedürler getirmiştir.^[4]^[133]

BPR uyarınca bir biyosidal ürün; sadece fiziksel veya mekanik eyleme dayanmayan, kimyasal veya biyolojik eylem yoluyla zararlı organizmaları yok etmek, caydırmak, zararsız hale getirmek veya üzerinde kontrol edici bir etki uygulamak amacıyla bir veya daha fazla aktif madde içeren veya üreten herhangi bir madde veya karışım olarak tanımlanır.^[133] Bu tür organizmalara (örneğin bakteriler, virüsler, mantarlar veya zararlılar) karşı etki eden temel bileşenler olan aktif maddeler, yetkili ürünlere dahil edilmeden önce Birlik düzeyinde onay almalıdır. Amaçlandığı gibi kullanıldığında sağlık veya çevre için kabul edilemez riskler oluşturmadıklarını gösterirlerse, etkinlik verileri ve iyi laboratuvar uygulamalarına uyum ile desteklenerek 10 yıla kadar onay verilir.^[4]^[133] Yapılandırılmış bir inceleme programı, endüstri tarafından bildirilen mevcut aktif maddeleri değerlendirir; 2025 itibarıyla devam eden değerlendirmeler arasında etanol (akran değerlendirmesi Mart 2024’te sunuldu, Biyosidal Ürünler Komitesi görüşü 2025 sonlarında bekleniyor) ve cybutryne (Ocak 2023’te küresel yasak yürürlüğe girdi) gibi maddelere yönelik kısıtlamalar yer almaktadır.^[80]

Biyosidal ürünler, piyasaya sürülmeden önce yetkilendirme gerektirir. Bu yetkilendirme; bir üye devletteki ulusal prosedürler (365 günlük değerlendirme süreleri ile), Avrupa Kimyasallar Ajansı (ECHA) tarafından koordine edilen Birlik çapında yetkilendirme veya sıralı veya paralel başvurular yoluyla ulusal onayları diğer devletlere genişleten karşılıklı tanıma yoluyla mevcuttur.^[133] Basitleştirilmiş bir yetkilendirme, BPR Ek I’de listelenen toksik olmayan aktif maddeleri kullananlar gibi önceden tanımlanmış kriterleri karşılayan düşük riskli ürünler için geçerlidir.^[4] Yetkilendirmeler; gerçekçi koşullar altında etkinlik kanıtını, minimum maruziyet risklerini ve etiketleme gereklilikleri ile gıda teması veya su arıtma gibi hassas alanlarda kullanım kısıtlamaları dahil çevresel güvenceleri zorunlu kılar.^[133] İşlenmiş eşyaların (örneğin biyosit emdirilmiş malzemeler), aktif maddelerin onaylanması durumunda izin verilir, ancak biyosidal etki iddiaları ek uyumluluk yükümlülüklerini tetikler.^[4]

ECHA’nın Biyosidal Ürünler Komitesi, onaylar ve yetkilendirmeler hakkında bilimsel görüşler sunar; üye devletler, ulusal hukuka göre değişen ancak BPR minimum standartlarıyla uyumlu denetimler ve cezalar yoluyla uyumluluğu uygular.^[80] Geçiş hükümleri, önceki direktif kapsamındaki mevcut ürünlerin, dahil edilmeyen aktif maddeler için 1 Eylül 2015 gibi belirli son tarihlere kadar piyasada kalmasına izin verdi; ancak aktif madde incelemeleri sırasında uzatmalar (karar sonrası üç yıla kadar) geçerlidir.^[133] 2025 itibarıyla güncellemeler, temel düzenleyici yapıları değiştirmeden yinelemeli iyileştirmeleri yansıtan, yerinde üretilen aktif maddeler ve arılar gibi hedef dışı organizmalar için risk değerlendirmeleri hakkında geliştirilmiş rehberliği içerir.^[80]

Amerika Birleşik Devletleri ve Kuzey Amerika Yaklaşımları

Amerika Birleşik Devletleri’nde, antimikrobiyal pestisitler de dahil olmak üzere biyositler, öncelikli olarak Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından yönetilen 1947 tarihli Federal İnsektisit, Fungisit ve Rodentisit Yasası (FIFRA) (değiştirildiği şekliyle) kapsamında düzenlenir.^[134] FIFRA, mikropları, mantarları veya diğer zararlıları öldürmesi amaçlanan biyositlerin pazar öncesi tescilini gerektirir; kullanım koşullarını belirten etiketleri onaylamadan önce etkinliği, insanlara ve hedef dışı organizmalara toksisiteyi, çevresel kaderi ve maruziyet risklerini değerlendirir.^[135] EPA, halk sağlığının korunması gibi faydaları potansiyel tehlikelere karşı dengeleyerek, güncellenmiş bilimsel verilere dayanarak tescilli ürünleri yeniden değerlendirmek için her 15 yılda bir periyodik incelemeler yürütür.^[57] Gıda teması veya ilaçlarda kullanılan belirli biyositler, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) gözetimine girer, ancak EPA çoğu antimikrobiyal iddia için birincil yetkiyi elinde tutar.^[134] Eyaletler, federal standartlarla çelişmemek kaydıyla satış veya kullanım konusunda ek kısıtlamalar getirebilir.^[136]

Kanada’da, yüzey dezenfektanları ve sanitizörler gibi biyositler, Gıda ve İlaçlar Yasası ve Haşere Kontrol Ürünleri Yasası altındaki önceki parçalı gözetimi birleştiren ve 31 Mayıs 2025’te yürürlüğe giren Biyosit Yönetmelikleri (SOR/2024-110) ile yönetilir.^[137] Bu düzenlemeler, Health Canada’dan pazar öncesi pazar iznini zorunlu kılar; güvenlik, etkinlik ve etiketleme değerlendirmelerine dayalı onay olmadan ithalatı, satışı veya reklamı yasaklar.^[138] Zararlılara karşı antimikrobiyal etkiler iddia eden ürünler, koruyucular gibi daha geniş biyosit uygulamaları için Haşere Yönetimi Düzenleme Ajansı (PMRA) tarafından Haşere Kontrol Ürünleri Yasası kapsamında ayrıca incelenir.^[139] Çerçeve, belirtilen son tarihlere kadar eski ürünler için geçişler ile kalıntı limitleri ve pazar sonrası gözetim dahil olmak üzere riske dayalı değerlendirmeleri vurgular.^[140]

Kuzey Amerika yaklaşımları kapsam ve vurgu açısından farklılık gösterir: ABD, biyositleri FIFRA altında pestisit merkezli bir modele entegre ederek eyalet esnekliği ile federal tekdüzeliğe öncelik verirken; Kanada’nın daha yeni rejimi, tüketici ürünleri için biyosite özgü yollar uyarlar ve AB’dekiler gibi uluslararası standartlarla uyumu hedeflerken farklı etkinlik ve bildirim gerekliliklerini korur.^[141] ABD-Meksika-Kanada Anlaşması gibi anlaşmalarla kolaylaştırılan sınır ötesi ticaret, ortak incelemeler yoluyla veri paylaşımını teşvik eder, ancak tescil sahipleri ayrı onaylarda gezinmelidir; ABD süreçleri, basitleştirilmiş EPA protokolleri nedeniyle antimikrobiyaller için genellikle daha hızlıdır.^[142] EPA kayıtlarından elde edilen ampirik veriler, 2024 itibarıyla 1.000’den fazla onaylı antimikrobiyal ürünü göstermekte olup, bu durum yüksek riskli aktif maddeler üzerindeki etiket kısıtlamaları gibi devam eden risk azaltımlarıyla dengelenen güçlü pazar erişimini yansıtmaktadır.^[134] Kanada’da, 2025 düzenlemeleri, COVID-19 salgını sırasında gözlemlenen kıtlıkların ortasında tedarik zinciri güvenliğini artırmak için değişen sanitizör sınıflandırmaları gibi önceki tutarsızlıkları ele almaktadır.^[139]

Küresel ve Gelişmekte Olan Pazar Standartları

Uluslararası alanda, biyositler için Codex Alimentarius kapsamındaki ilaçlar veya pestisitler için olana eşdeğer birleşik bir düzenleyici çerçeve yoktur; onaylar büyük ölçüde ulusal veya bölgesel kalmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) gibi kuruluşlar, sağlık ortamları için dezenfektanlar hakkında bağlayıcı olmayan kılavuzlar sunarak patojenlere karşı etkinlik testini ve kullanım güvenliğini vurgular, ancak ürün yetkilendirmesini zorunlu kılmaz.^[143] Benzer şekilde, Gıda ve Tarım Örgütü (FAO), onay süreçleri oluşturmadan mikrobiyal kontaminasyonu önlemek için hijyen kontrolleri gibi gıda güvenliği bağlamlarında biyositleri ele alır.^[144] Uyumlaştırma çabaları, Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Örgütü (OECD) ve Küresel Uyumlaştırılmış Sınıflandırma ve Etiketleme Sistemi (GHS) aracılığıyla paylaşılan test metodolojileriyle sınırlıdır; bu da veri alışverişini kolaylaştırır ancak yerel tescillerin yerini almaz.^[145]

Gelişmekte olan pazarlarda, biyosit düzenlemeleri genellikle ürünleri parçalı yasalar altında pestisitler, dezenfektanlar veya kimyasallar olarak sınıflandırır; etkinlik, toksisite ve çevresel veriler için gereklilikler vardır, ancak gelişmiş bölgelere kıyasla uygulama ve veri talepleri değişir. Çin’de biyositler, hedef organizmalara ve kullanımlara göre birden fazla yetkili makam tarafından düzenlenir – örneğin pestisit benzeri uygulamalar için Tarım ve Köy İşleri Bakanlığı – aktif maddeler hakkında dosyalarla ürün tescili gerektirir, ancak tek bir biyosite özgü yasa yoktur. Bu durum, 2002’den beri yürürlükte olan hijyen standartları kapsamındaki dezenfektanlar gibi sektöre özgü onaylara yol açar.^[146]^[147] Hindistan’ın çerçevesi, birçok biyositi 1968 tarihli İnsektisitler Yasası kapsamında ele alır; Merkezi İnsektisitler Kurulu ve Kayıt Komitesi’ne tescili zorunlu kılar. 2018’de boyalardaki biyositler için yayınlanan kılavuzları içerir, ancak tarım dışı kullanımlar için kapsam boşlukları mevcuttur.^[148]^[149]

Brezilya’nın yaklaşımı, sıhhi ve evsel biyositler için Ulusal Sağlık Gözetim Ajansı (ANVISA) gibi ajanslar altında yetkilendirmeyi içerir. 15 Kasım 2024’te REACH modeline dayanan 15.022 sayılı Kanun’un kabul edilmesiyle, biyositler de dahil olmak üzere maddeler için kimyasal bildirim ve risk değerlendirmesi getirilmiştir, ancak pestisit sınıfındaki olanlar ayrı agrokimyasal kuralları izler.^[150]^[151] ASEAN ülkelerinde düzenlemeler ulusal düzeydedir; örneğin Endonezya ve Filipinler, biyosit benzeri ürünler için pestisit otoritesi tescili gerektirir, genellikle FAO/WHO etkinlik standartlarıyla uyumludur ancak karşılıklı tanıma sınırlıdır.^[152]^[153] Bu sistemler pazar erişimine ve temel güvenliğe öncelik verir, ancak gözetimdeki kaynak kısıtlamaları nedeniyle yerel çevresel etkileri potansiyel olarak daha az vurgulayarak sıklıkla AB veya ABD değerlendirmelerinden ithal edilen verilere güvenir.^[154]

Risk Değerlendirme Uygulamaları

Metodolojiler ve Standartlar

Biyositler için risk değerlendirme metodolojileri, tarama seviyesi analizlerinden başlayıp gerektiğinde daha yüksek seviyeli iyileştirmelere ilerleyen, insan sağlığı ve çevreye yönelik potansiyel tehlikeleri değerlendirmek için katmanlı, yinelemeli bir çerçeve kullanır. Temel bileşenler şunları içerir: standartlaştırılmış laboratuvar testlerinden toksikolojik ve ekotoksikolojik verileri derleyen tehlike tanımlaması; gözlemlenen olumsuz etki seviyesi (NOAEL) veya gözlemlenen en düşük olumsuz etki seviyesi (LOAEL) gibi eşikleri belirleyen doz-tepki karakterizasyonu; dermal, soluma, yutma veya çevresel yollarla ürün kullanımlarından salınımları modelleyen maruziyet tahmini; ve maruziyet marjlarını (MOE) veya risk katsayılarını (örneğin, tahmin edilen maruziyet konsantrasyonunun [PEC] tahmin edilen etki olmayan konsantrasyona [PNEC] bölümü) hesaplamak için verileri entegre eden risk karakterizasyonu.^[155]^[156]

Standartlaştırılmış test protokolleri, akut toksisite (örn. OECD TG 423), tekrarlanan doz çalışmaları (örn. OECD TG 407), genotoksisite (örn. OECD TG 471) ve alg büyüme inhibisyonu (OECD TG 201) veya solucan üremesi (OECD TG 222) gibi ekotoksisite son noktaları için yöntemleri belirten OECD Kimyasalların Test Edilmesi Kılavuzlarından yararlanarak bu metodolojileri destekler. Bu kılavuzlar, biyosidal etkinlik ve kalıcılık için uyarlamalarla tekrarlanabilirliği ve uluslararası karşılaştırılabilirliği sağlar.^[157] Avrupa Birliği’nde, Biyosidal Ürünler Yönetmeliği (AB) No 528/2012, aktif madde onayı ve ürün yetkilendirmesi için bu tür verileri zorunlu kılar; ECHA rehberliği, olasılıksal maruziyet modellerini (tüketici senaryoları için ConsExpo gibi) ve ilk risk katsayıları 1’i aşarsa izlenen saha verilerini kullanarak iyileştirmeyi vurgular.^[156]^[156]

İnsan sağlığı için değerlendirmeler, türler arası ve tür içi değişkenliği hesaba katarak memeli çalışmalarından elde edilen NOAEL’lere belirsizlik faktörleri (tipik olarak 100 kat) uygulayarak kabul edilebilir operatör maruziyet seviyelerini (AOEL) türetir. Çevresel standartlar, su, toprak ve tortu organizmaları için tür duyarlılığı dağılımlarından türetilen bölüme özgü PNEC’lere odaklanır; ECHA’nın 2024 çevre rehberliğinde tanıtılan güncellenmiş nicel daha yüksek seviyeli modelleme yoluyla arılar gibi hedef dışı eklembacaklılar için ek korumalar sağlanır.^[155]^[156]

Amerika Birleşik Devletleri’nde EPA, biyositleri FIFRA kapsamında antimikrobiyal pestisitler olarak düzenler ve Konut Maruziyeti için Standart İşletim Prosedürleri (SOP’ler) ve iyileştirme için olasılıksal Monte Carlo simülasyonları gibi araçları kullanarak birden fazla yol ve ürün genelinde toplu maruziyetlere vurgu yapan benzer çerçeveler uygular. OECD tarafından koordine edilen küresel uyumlaştırma çabaları, titizliği korurken hayvan testlerini azaltmak için verilerin karşılıklı kabulünü teşvik eder, ancak dolaylı maruziyetlerin AB’nin daha sıkı toplanması ile EPA’nın doğrudan ürün kullanımlarına odaklanması gibi varsayılan varsayımlarda bölgesel farklılıklar devam etmektedir.^[158]^[157]

Ampirik Vaka Çalışmaları

Biyosit risk değerlendirmesinde çok önemli bir ampirik vaka çalışmesi, 1970’lerde ve 1980’lerde deniz boyalarında kirlenme önleyici (antifouling) bir ajan olarak kullanılan bir organokalay bileşiği olan tributiltinin (TBT) yaygın kullanımından ortaya çıktı. Avrupa sularındaki saha gözlemleri, 2 ng/L kadar düşük ortam deniz suyu konsantrasyonlarında istiridyelerde (Ostrea edulis) anormal kabuk kireçlenmesini ve deniz salyangozlarında (Nucella lapillus) imposex’i (dişi karındanbacaklılarda erkek özelliklerinin dayatılması) ortaya çıkardı; 1.000 ng/L’de larva ölümü gözlendi.^[159] Amerika Birleşik Devletleri’nde, TBT seviyelerinin liman tortularında ve suyunda laboratuvar doz-tepki verilerinden türetilen etki olmayan eşikleri aştığı Virginia, York Nehri kıyısındaki salyangozlarda imposex gibi benzer etkiler marinaların yakınında belgelendi.^[159] Risk karakterizasyonu, bu sahadan türetilen maruziyet verilerini tehlike tanımlamalarıyla entegre etti; hedef dışı yumuşakçalar üzerindeki popülasyon düzeyindeki etkileri tahmin etmek için olasılıksal modeller kullandı. Bu durum, Virginia’nın 1987’de küçük tekne boyaları üzerindeki kısıtlaması gibi eyalet düzeyindeki yasakları teşvik etti ve 1988’de izin verilen TBT salınım oranlarını yarıya indiren federal mevzuatla sonuçlandı.^[159] Düzenleme sonrası izleme, ABD kıyı sularındaki TBT konsantrasyonlarının 1990’ların başına kadar %90’ın üzerinde düşmesiyle etkinliği doğruladı, ancak tortulardaki eski kalıcılık uzun vadeli maruziyet modellemesindeki zorlukların altını çizdi.^[159]

2011 Güney Kore nemlendirici dezenfektan felaketi, poliheksametilen guanidin (PHMG) ve oligo(2-(2-etoksi)-etoksietil guanidinyum klorür (PGH) gibi biyositlerin ev tipi nemlendiriciler için pazarlandığı ve aerosol damlacıkları yoluyla kronik soluma maruziyetine neden olduğu bir başka kritik örnektir.^[160] Ulusal epidemiyolojik sürveyans, 2016 yılına kadar, obliteratif bronşiolit ve pulmoner fibrozis ile karakterize edilen nemlendirici dezenfektanla ilişkili akciğer hasarından (HDLI) 359 ölüm dahil olmak üzere 1.783 doğrulanmış kurban belirledi. Vaka kontrol çalışmaları, bu ürünleri aylarca her gün kullanan maruz kalan bebeklerde interstisyel akciğer hastalığı için olasılık oranlarının 5’i aştığını gösterdi.^[161] Risk değerlendirmeleri, evlerdeki havadaki konsantrasyonları çalışma sırasında 0,1–10 mg/m³ olarak geriye dönük olarak nicelendirdi; bu, insan akciğer hücresi hatlarında sitotoksisite ve 0,01–0,1 mg/kg/gün eşdeğer insan maruziyetlerinde doza bağlı inflamasyon gösteren kemirgen soluma modelleriyle ilişkilendirildi.^[162] Bu olay, aerosol risklerini göz ardı eden pazar öncesi dermal odaklı değerlendirmelerdeki boşlukları ortaya çıkardı; bu da derhal ürün geri çağırmalarına, üreticilerin cezai kovuşturmalarına ve tüketici ürünlerindeki antimikrobiyal katkı maddeleri için soluma toksisitesi testini zorunlu kılan revize edilmiş düzenleyici çerçevelere yol açtı.^[160]

Bu vakalar, biyosit değerlendirmelerinde saha izleme, epidemiyolojik veriler ve hedeflenen toksikokinetiğin entegre edilmesinin değerini vurgulayarak, çevresel sızma veya ürünün yanlış kullanımı gibi dolaylı maruziyetlerin hafife alınmasının tehlikeleri ilk laboratuvar kaynaklı son noktaların ötesinde nasıl büyütebileceğini ortaya koymaktadır.^[159]^[160] Her iki durumda da, zamansal korelasyonlar, doz-tepki gradyanları ve biyolojik makuliyet yoluyla nedensel bağlantılar kurulmuş ve bu da ihtiyati varsayımlar yerine ampirik doğrulamayı önceliklendiren uyarlanabilir yönetimi bilgilendirmiştir.^[161]

Azaltma Stratejileri

Biyositler için azaltma stratejileri; direnç oluşumunu önlemek için uygulamayı optimize etmeye, çevresel salınımı en aza indirmeye ve hedef organizmalara karşı etkinliği korurken insan maruziyetini azaltmaya odaklanır. Temel yaklaşımlar arasında, öldürücü konsantrasyonları sağlamak için üretici tarafından belirtilen dozajlara ve temas sürelerine uymak yer alır; çünkü öldürücü altı (sub-lethal) maruziyetler, toleranslı suşların seçimini ve antibiyotiklerle potansiyel çapraz direnci tetikler.^[5] ^[7] Uygulama sonrası yetersiz durulama gibi aşırı kullanım veya yanlış kullanım, efluks pompaları veya geçirgenlik değişiklikleri yoluyla bakteriyel adaptasyonu teşvik eden kalıntı düşük seviyeli kontaminasyona izin vererek riskleri artırır.^[163]

Entegre hijyen protokolleri, bağımlılığı azaltmak ve direnci engellemek için biyositleri kimyasal olmayan yöntemlerle birleştirir. Örneğin, ultraviyole radyasyon, hidrojen peroksit buharı ve bakır yüzeyler tamamlayıcı dezenfeksiyon sağlayarak sağlık ve gıda üretim ortamlarında ihtiyaç duyulan biyosit hacimlerini azaltır.^[164] Atık su ve endüstriyel sistemlerde, sistematik dozlama modelleri, biyosit enjeksiyonunu mikrobiyal yüklerle eşleştirmek için optimize eder; böylece biyositlerin antibiyotik dirençli genleri birlikte seçtiği ekosistemlere aşırı deşarjı en aza indirir.^[165] Eğitim girişimleri ve etiket uyumluluğu, iç mekan kullanımı sırasında havalandırmayı ve soluma veya dermal emilimi sınırlamak için kişisel koruyucu ekipmanı teşvik ederek riskleri daha da azaltır.^[166]

Çevresel kalıcılığı ele almak için stratejiler, plastikler veya tekstiller gibi tüketici ürünlerinde gereksiz biyosit katılımını ortadan kaldırmaya öncelik verir; böylece direnç yayılımını artıran su kirliliğini engeller.^[167] Sürdürülebilir tarımsal ve endüstriyel uygulamalar, saha dışı sürüklenmeyi ve toprak birikimini azaltmak için geniş spektrumlu taşkınlama yerine hedeflenen spreyler gibi hassas dağıtım sistemlerini vurgular.^[168] Yerel suşlara karşı düzenli etkinlik testi dahil izleme programları, tolerans eşikleri tespit edildiğinde formülasyonları değiştirmek gibi uyarlanabilir yönetimi mümkün kılar, ancak rutin rotasyon kanıtları antibiyotik uygulamalarına kıyasla sınırlı kalmaktadır.^[169] Bu önlemler, kontrollü rejimler altında azaltılmış direnç prevalansını gösteren saha denemelerinden elde edilen ampirik verilerle bilgilendirilmiş olarak, biyosit faydalarını uzun vadeli ekolojik ve sağlık maliyetlerine karşı toplu olarak dengeler.^[170]

Tartışmalar ve Münazaralar

Faydaları Risklere Karşı Dengelemek

Biyositler, gelişmiş ülkelerde hastaneye yatırılan hastaların yaklaşık %4-5’ini etkileyen ve önemli morbidite ve mortaliteye yol açan hastane kaynaklı enfeksiyonları (HAI’ler) hafifleterek halk sağlığına önemli ölçüde katkıda bulunur. Yüzeylerde ve tıbbi cihazlarda biyosit uygulamaları dahil olmak üzere kapsamlı dezenfeksiyon protokolleri, HAI insidansını belirgin şekilde azaltmıştır; örneğin, sağlık ortamlarında alkol bazlı el jellerinin uygulanması, kontrollü çalışmalarda enfeksiyon oranlarını %50’ye kadar düşürmüştür. Benzer şekilde, endoskop yeniden işlemede rutin biyosit kullanımı, genellikle 1 milyon işlemde 1’in altında olan düşük işlem sonrası enfeksiyon oranlarını korur. Bu müdahaleler sadece hayat kurtarmakla kalmaz, aynı zamanda antibiyotiklere olan bağımlılığı da azaltır, böylece antimikrobiyal direnci (AMR) yönlendiren seçici baskıları engeller.^[171]^[172]^[173]

Tarım ve gıda korumada, fungisitler ve koruyucular gibi biyositler, etkili yabani ot ve patojen kontrolü yoluyla mahsul verimini %19-96 oranında artırarak nüfus artışının ortasında küresel gıda güvenliğini destekler. Ekonomik analizler, belirli botanik biyositler için maliyet-fayda oranlarının 1:29’a ulaştığı belirli bağlamlarda olumlu getiriler gösterse de, geleneksel uygulamalar sağlık ve çevresel dışsallıklar dahil olmak üzere dünya çapında kişi başına yıllık 51 $ olarak tahmin edilen dış maliyetler yükleyebilir. Bu faydalar, 1950’lerden bu yana maruz kalan suşlardaki efluks pompası mekanizmalarıyla kanıtlandığı üzere, bakteriyel toleransı besleyen öldürücü altı maruziyetler ve antibiyotiklere karşı potansiyel çapraz direnç dahil olmak üzere risklere karşı tartılmalıdır. İnsan sağlığı riskleri, glutaraldehit gibi bileşiklerden kaynaklanan dermal duyarlılık ve solunum tahrişini kapsar; maruz kalan endoskopi personelinin %12’sine varan oranlarda mesleki astım bildirilmiştir.^[174]^[175]^[176]^[126]

Bu faktörleri dengelemek, hakemli değerlendirmelerin enfeksiyon kontrolündeki biyosit faydalarının şu anda ihtiyatlı bir şekilde kullanıldığında olumsuz etkilerden daha ağır bastığı sonucuna varması nedeniyle, genel kısıtlamalar yerine hedeflenen uygulamayı gerektirir. Son incelemeler, içsel özelliklerden ziyade yanlış kullanımla bağlantılı olan ancak yetersiz şekilde nicelendirilen AMR katkılarını en aza indirmek için doz optimizasyonu ve gerçek dünya etkinlik testi gibi sürdürülebilir uygulamaları vurgulamaktadır. Düzenleyici ve bilimsel fikir birliği, ekolojik kalıcılığı ve toksisiteyi azaltırken hijyen ve üretkenlikteki net kazanımları en üst düzeye çıkarmak için biyositleri hijyen protokolleriyle birleştiren entegre yaklaşımları savunur; örneğin, düşük riskli ortamlarda aşırı kullanımdan kaçınmak, temel korumalardan ödün vermeden gereksiz direnç seçimini önler. Sağlık hizmetlerinden elde edilen ampirik vaka verileri bunun altını çizmektedir: direnç ortaya çıkmasına rağmen, klinik çapraz direnç etkileri sınırlıdır ve kanıta dayalı yönergeler altında sürekli kullanımı destekler.^[171]^[177]^[5]^[173]

Düzenleyici Aşırılık ve İnovasyon Etkileri

Biyosit düzenlemelerini eleştirenler, Avrupa Birliği’nin Biyosidal Ürünler Yönetmeliği (BPR, Yönetmelik (AB) No 528/2012) gibi çerçevelerin, kapsamlı toksikolojik, ekotoksikolojik ve etkinlik verileri için zorunluluklar yoluyla aşırı erişimi örneklediğini iddia etmektedir. Bu durum, pazar getirilerine kıyasla orantısız ekonomik yükler getirmekte ve böylece yeni aktif maddelerin (AS) geliştirilmesini caydırmaktadır. Endüstri değerlendirmeleri, yeni bir AS geliştirmenin ve tescil ettirmenin toplam maliyetini 2,7 milyon € ile 3,8 milyon € arasında tahmin etmektedir; bunun 2,2 milyon € ile 3,5 milyon €’su çevre, sağlık ve güvenlik (EHS) değerlendirmelerine ve dosya hazırlığına, sadece omurgalı hayvan testleri için 2,4 milyon €’ya kadar tahsis edilmektedir.^[36] Biyosit tedarikçilerinin analizlerinden türetilen bu rakamlar, uzmanlaşmış biyositler için küçük pazar boyutları 5-10 yıllık onay süreleri boyunca yatırımları telafi edemediğinden, birçok firma için yeni AS geliştirmeyi ekonomik olarak olanaksız kılmaktadır.^[178]

Bu tür düzenleyici katılık, yüksek uyumluluk maliyetleri ve ilk ürün tipi için 200.000 € ile 750.000 € arasında değişen dosya gönderme ücretleri nedeniyle Ar-Ge için sınırlı teşvikler olmasıyla biyosit sektörünün mevcut ürün portföylerinde bir daralma bildirmesiyle, AB içinde AS inovasyonunda belgelenmiş bir durgunluğa yol açmıştır.^[179] Mevcut AS için veri korumasının 31 Aralık 2025’te sona ermesi, 1 Ocak 2026’dan itibaren tazminat ödemeden tescilli verilerden bedavaya yararlanmayı mümkün kılarak, pazarları 5 yıl veya daha uzun süre bozma potansiyeliyle ve sürdürülebilir biyositlere yapılan yatırımları daha da kısıtlayarak bu durumu şiddetlendirmektedir.^[180] Endüstri dernekleri de dahil olmak üzere deregülasyon savunucuları, ihtiyati veri gereksinimlerine yapılan bu aşırı vurgunun, eski AS’ye aşırı güvenmekten kaynaklanan mikrobiyal direnci önlemek gibi ampirik faydalar yerine varsayımsal risklere ayrıcalık tanıdığını savunurken, akademik ve medya kaynakları genellikle kapsamlı çevresel korumaları destekleyen kurumsal önyargılar nedeniyle bu inovasyon engellerini hafife almaktadır.^[36]

Amerika Birleşik Devletleri’nde biyositler, Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından yönetilen Federal İnsektisit, Fungisit ve Rodentisit Yasası (FIFRA) kapsamına girer; bu yasa her 15 yılda bir periyodik yeniden tescili ve titiz risk-fayda değerlendirmelerini zorunlu kılar ve kimyasal üreticilerin %86’sının 2010’dan bu yana yoğunlaştığını bildirdiği artan uyumluluk yüklerine katkıda bulunur.^[181] EPA süreçleri birkaç yıl sürebilse ve AB eşdeğerlerine benzer önemli çalışma maliyetleri içerse de, ABD çerçeveleri, basitleştirilmiş bildirimler yoluyla antimikrobiyal iddialar için daha fazla esnekliğe izin vererek BPR’nin merkezi onaylarına kıyasla bazı inovasyon sürüklenmelerini azaltır; yine de endüstri anketleri, kümülatif federal gerekliliklerin daha küçük yenilikçilerin pazara girmesini nasıl caydırdığını ve yerleşik veri paketlerine sahip yerleşik firmaları nasıl kayırdığını vurgulamaktadır.^[57] Bu düzenleyici asimetri, aşırı engellerin ampirik olarak azalan Ar-Ge çıktısı ve antimikrobiyal direnç gibi ortaya çıkan tehditlere daha yavaş adaptasyonla ilişkili olması nedeniyle, güvenlik zorunluluklarını inovasyon kayıplarına dair nedensel kanıtlarla dengelemek için reform çağrılarına yol açmıştır.^[178]

Alternatif Yöntemlerin Değerlendirilmesi

Buhar ve sıcak su gibi termal işlemlerin yanı sıra ultraviyole (UV) ışınlama dahil fiziksel yöntemler, mikrobiyal inaktivasyon için, özellikle biyofilmlere karşı kimyasal biyositlere kalıntısız alternatifler sunar. Escherichia coli ve Salmonella gibi gıda kaynaklı patojenler üzerine yapılan ampirik çalışmalar, 75°C’de 30 saniye boyunca buharın paslanmaz çelik yüzeylerde 6,7 log’dan fazla azalma sağladığını, 60 mWs/cm²’de UV-C’nin ise perasetik asit (10 ppm’de 5,86 log) veya klor dioksit (200 ppm’de >7 log) gibi kimyasal ajanlarla karşılaştırılabilir şekilde 2,5 log azalma sağladığını göstermektedir.^[182] Bu yaklaşımlar, zararlı yan ürünler üretmeden protein denatürasyonu veya DNA hasarı yoluyla hücresel yapıları bozar ve kalıntılar oluşturabilen veya direnci teşvik edebilen oksidatif kimyasallara göre çevresel avantajlar sağlar.^[182] Bununla birlikte, fiziksel yöntemler karmaşık matrislere sınırlı nüfuz etme, yüzeye özgü etkinlik ve daha yüksek ön ekipman maliyetleri sergiler; bu da onları, biyositlerin geniş spektrumlu, hızlı eylemde üstün olduğu büyük ölçekli veya gölgeli uygulamalar için daha az uygun hale getirir.^[182]^[183]

Doğal avcıları, parazitoitleri veya mikrobiyal ajanları kullanan biyolojik kontrol stratejileri, minimum ekolojik bozulma ile sürdürülebilir haşere baskılaması sağlar. Maliyet-fayda analizleri, zaman içinde biriken kaçınılan maliyetlerin etkisiyle, ekosistemlerdeki istilacı bitki kontrolü için 8:1’den 3000:1’in üzerine kadar oranlar göstermektedir.^[184] Kaliforniya turunçgillerinde pamuklu koşnile karşı Rodolia cardinalis‘in tanıtılması gibi klasik programlar, kendi kendine yeten popülasyonlar aracılığıyla 1:250 getiri sağlar ve uzun vadeli özgüllük ve direnç birikiminin olmaması konusunda kimyasal pestisitlerden daha iyi performans gösterir.^[185] Trichogramma eşek arıları gibi artırıcı salımlar, insektisitlerle karşılaştırılabilir ancak daha düşük geliştirme masrafları (180 milyon dolara karşı 2 milyon dolar) ile 1:2 ila 1:5 oranlarına ulaşır.^[185] Sınırlamalar arasında yerleşim gecikmeleri, bağlama bağlı başarı oranları ve potansiyel hedef dışı etkiler yer alır; bu da yüksek istila senaryolarında güvenilirlik için diğer taktiklerle entegrasyonu gerektirir.^[185]

Tuzaklar, bariyerler ve habitat değişikliği gibi mekanik ve önleyici tedbirler, maddelerden tamamen kaçınarak alternatifleri daha da tamamlar. Diyatomlu toprak ve uçucu yağ kovucuları, toksisite olmadan haşere dış iskeletlerini veya davranışlarını bozar ve biyosit bağımlılığını azaltmak için entegre zararlı yönetimi ile uyum sağlar.^[186] Yine de, bu yöntemler genellikle yoğun popülasyonlara karşı biyositlerin aciliyetinden ve gücünden yoksundur; etkinlik türlere ve ortama göre değişir ve sürekli izleme gerektirebilir.^[187] Genel olarak, alternatifler kalıcılık ve biyoakumülasyon gibi biyosit kaynaklı riskleri hafifletirken, benimsenmeleri uygulamaya özgü değiş tokuşlara bağlıdır; ampirik kanıtlar kontrollü ortamlarda uygulanabilirliği destekler ancak hız, spektrum veya ölçeklenebilirliğin çok önemli olduğu yerlerde biyositlerin rolünün altını çizer.^[110]^[182]