Spinosad

Spinosad, esas olarak spinosin A ve spinosin D olarak bilinen iki makrosiklik lakton bileşiğinin bir karışımından oluşan, Saccharopolyspora spinosa toprak bakterisinden türetilen doğal bir insektisittir.^[1] Bu spinosinler, böcek sinir sistemindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerine bağlanarak nörotoksin görevi görürler; bu durum hızlı aşırı uyarılmaya, istemsiz kas kasılmalarına, felce ve genellikle temas veya yutma yoluyla maruz kalındıktan sonraki 1-2 gün içinde ölüme neden olur.^[2] Başlangıçta 1982 yılında Dow AgroSciences (şimdiki Corteva Agriscience) araştırmacıları tarafından bir Karayip adasındaki terk edilmiş bir rom damıtma tesisinden alınan toprak örneğinde keşfedilen spinosad, sonraki on yıl boyunca geliştirilmiş, kimyasal yapısı 1992’de aydınlatılmış ve 1997’de ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından riski azaltılmış bir pestisit olarak ticarileştirilmesine yol açmıştır.^[2]

Geniş spektrumlu bir biyopestisit olarak spinosad, Lepidoptera (tırtıllar ve elma iç kurdu gibi), Diptera (sinekler ve sivrisinekler), Thysanoptera (tripsler) ve bazı Coleoptera (böcekler) dahil olmak üzere çok çeşitli böcek takımlarını hedef alır; bu da onu sebzeler, meyveler, pamuk ve süs bitkilerindeki mahsul koruması için etkili kılar.^[3] Yaprak spreyi, toprak uygulaması veya yem olarak uygulanır ve yırtıcı böcekler ve parazitik yaban arıları gibi birçok yararlı böceği korurken memelilere, kuşlara ve insanlara karşı düşük akut toksisite sergilemesiyle (EPA tarafından kanserojen olma ihtimali düşük olarak sınıflandırılmıştır) değerlidir.^[1] Tarımın ötesinde spinosad, evcil hayvanlarda pire kontrolü için veterinerlik ürünlerinde ve insanlarda baş biti istilasını tedavi etmek için topikal süspansiyonlarda kullanılarak uygulamalardaki çok yönlülüğünü göstermektedir.^[1]

Çevresel olarak spinosad, güneş ışığı ve toprakta hızla bozunur; toprakta 9–17 gün ve ışık maruziyeti altında suda 1 günden az bir yarı ömre sahiptir, bu da uzun vadeli kalıntı risklerini ve sızma potansiyelini en aza indirir.^[2] Ancak, bal arıları gibi tozlayıcılara ve sucul omurgasızlara karşı yüksek toksisite sergiler; bu durum, hedef dışı türleri korumak için çiçeklenme sırasında veya su kütlelerinin yakınında uygulamadan kaçınmak gibi önlemleri gerektirir.^[3] Geliştirilmesi, sentetik organofosfatlara ve piretroidlere bir alternatif olarak sürdürülebilir zararlı yönetimindeki rolünü vurgulayarak, daha güvenli kimyasallar tasarladığı için 1999 Başkanlık Yeşil Kimya Yarışması Ödülü’nü kazanmıştır.^[4]

Tarihçe ve Keşif

Keşif

Spinosad’ın keşfi, 1982 yılında Eli Lilly and Company şirketinden bir doğal ürünler kimyagerinin tatil gezisi sırasında Virgin Adaları’ndaki bir şeker kamışı plantasyonunda bulunan terk edilmiş bir rom imalathanesinden toprak örneği toplamasıyla başlamıştır.^[5] A83543 olarak adlandırılan bu örnek, Eli Lilly’nin devam eden doğal ürünler tarama programına sunulmuştur; bu program 1970’lerin sonlarında, antimikrobiyal ve insektisidal özellikler dahil olmak üzere potansiyel biyoaktivite için mikrobiyal kültürlerden türetilen 20.000’den fazla bileşiği rutin olarak değerlendirmekteydi.^[6] Program, sentetik insektisitlere karşı artan direncin ortasında yeni ajanlar tanımlamak için, çeşitli ikincil metabolitler üretmesiyle bilinen toprak kaynaklı aktinomisetlere odaklanmıştır.

1985 yılında, Eli Lilly araştırmacıları bu toprak örneğinin fermentasyon suyundan yeni bir bakteri izole etmiş ve onu Actinomycetales takımı içindeki Saccharopolyspora spinosa olarak adlandırmıştır.^[7] İzolasyon süreci, seçici besiyerinde kültürleme ile morfolojik ve biyokimyasal karakterizasyon dahil olmak üzere standart mikrobiyolojik teknikleri içermiş ve organizmanın benzersiz soluk sarımsı-pembe hava hiflerini ve tüm hücre şeker bileşimini ortaya çıkarmıştır.^[7] Bu aktinomiset, ikincil metabolit üretiminde üretken olduğunu kanıtlamış ve onu Saccharopolyspora cinsindeki önceden bilinen türlerden ayırmıştır.

Fermentasyon ekstraktları üzerindeki erken biyolojik deneyler, tütün boynuzlu kurdu ve güz tırtılı (fall armyworm) gibi zararlıların yeni doğan larvalarına karşı beklenmedik insektisidal aktivite göstermiş ve bu durum daha ileri araştırmaları teşvik etmiştir.^[5] Kimyasal analiz, aktif prensipleri spinosinler olarak adlandırılan, esas olarak spinosin A ve spinosin D’den oluşan ve mevcut insektisitlerden farklı yeni bir etki mekanizmasına sahip geniş spektrumlu etkinlik sergileyen bir makrolid bileşik ailesi olarak ortaya çıkarmıştır.^[8] Bu tanıma, spinosinleri umut verici yeni bir doğal insektisit sınıfı olarak işaretlemiş ve 1997’de EPA tescili ile sonuçlanan ticari gelişimin zeminini hazırlamıştır.^[5]

Ticari Gelişim

Spinosad’ın ticari bir insektisit olarak gelişimi, üretici bakteri Saccharopolyspora spinosa‘nın bir toprak örneğinden izole edilmesinin ardından 1980’lerin sonlarında DowElanco’da (daha sonra Dow AgroSciences) başlamıştır. Araştırmacılar, tarımsal kullanım için uygulanabilir verimlere ulaşmak amacıyla mikrobiyal fermentasyon ve saflaştırma konusundaki benzersiz zorlukları ele alarak, fermentasyon kaynaklı spinosin A ve D karışımını büyük ölçekli üretim için optimize etmeye odaklanmıştır. Spinosad’ın bileşimini, üretim yöntemlerini ve formülasyonlarını kapsayan temel patentler 1990’lar boyunca dosyalanmış, Dow AgroSciences için fikri mülkiyet güvence altına alınmış ve ticarileştirme için daha fazla yatırım yapılması sağlanmıştır.^[8]^[9]

Spinosad içeren ilk ticari ürünler —pamuk için Tracer, meyve ve sebzeler için Success ve organik uygulamalar için Entrust— kapsamlı saha testlerinden sonra 1997’de piyasaya sürülmüştür. 1990’ların ortalarındaki erken denemeler, pamukta pamuk kurdu ve sebze mahsullerinde tırtıllar gibi Lepidoptera zararlılarına karşı yüksek etkinlik göstermiş, kontrol oranları sentetik insektisitlerle karşılaştırılabilir düzeyde olurken yararlı böcekler üzerindeki etkisi daha düşük olmuştur. ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA), 14 Şubat 1997’de riski azaltılmış pestisit programı kapsamında spinosad’ı tescil etmiş ve biyolojik kökeni ve olumlu güvenlik profili nedeniyle onu ilk “Naturalyte” insektisit olarak belirlemiştir.^[2]^[10]^[11]

Düzenleyici kilometre taşları, 2003 yılında USDA Ulusal Organik Programı tarafından organik kullanım için onaylanmasıyla devam etmiş, organik standartlarla uyumluluğunun doğrulanmasının ardından pazarı sertifikalı organik tarıma genişlemiştir. Bu gelişmeler, spinosad’ın bir laboratuvar merakından, Dow AgroSciences’ın küresel tescil ve yönetim programlarındaki çabalarıyla desteklenen entegre zararlı yönetiminde yaygın olarak benimsenen bir araca geçişini işaret etmiştir.^[12]^[4]

Kimyasal Yapı ve Özellikler

Bileşim

Spinosad, %50-95 spinosin A ve %5-50 spinosin D içeren bir karışım olarak formüle edilen, doğal kaynaklı bir insektisittir.^[13] Ticari preparatlarda bu bileşenlerin tipik oranı yaklaşık 85:15’tir (veya 17:3), bu da onun geniş spektrumlu insektisidal etkinliğine katkıda bulunur.^[14]

Birincil aktif bileşen olan Spinosin A, C₄₁H₆₅NO₁₀ moleküler formülüne ve 731.98 g/mol molekül ağırlığına sahiptir.^[15] İkincil bileşen olan Spinosin D, C₄₂H₆₇NO₁₀ moleküler formülüne ve 745.99 g/mol molekül ağırlığına sahiptir.^[15]

Saf formunda spinosad, karakteristik toprak kokusuna sahip beyaz ila kirli beyaz bir toz olarak görünür.^[16] Suda düşük çözünürlük (pH 7 ve 20°C’de yaklaşık 7.6 mg/L) gösterirken, aseton ve metanol gibi organik çözücülerde yüksek çözünürlüğe sahiptir.^[17] Spinosad, nötr pH koşullarında (pH 5-7) kimyasal olarak kararlıdır ve uzun süreler boyunca sulu çözeltilerde önemli bir bozunma gözlenmez.^[18]

Yapısal olarak spinosad, iki temel şeker kısmına glikozidik olarak bağlı bir tetrasiklik makrolid çekirdekten oluşur: C-17 pozisyonunda forosamin ve C-9 pozisyonunda tri-O-metilramnoz.^[8] Bu sakkarit bileşenleri, spinosinlerin moleküler mimarisini tanımlayan poliketid türevi çerçeve için ayrılmaz bir parçadır.^[19]

Spinosin A ve D

Spinosin A ve spinosin D, spinosad’ın birincil aktif bileşenleridir; karışımın yaklaşık %80’ini spinosin A ve yaklaşık %20’sini spinosin D oluşturur.^[20] Spinosin A, lepidopterler dahil olmak üzere çoğu hedef böceğe karşı daha yüksek güç göstererek spinosad’ın insektisidal etkinliğinde baskın faktör olarak hizmet eder.^[21] Böceklerde spinosin A, öncelikle O-demetilasyon yoluyla sınırlı metabolizmaya uğrar ve bu da hedef organizma içindeki uzun süreli aktivitesine katkıda bulunur.^[11]

Spinosin A ve spinosin D arasındaki yapısal fark makrolid halkasında yatar; spinosin A, 5 ve 6 numaralı karbonlar arasında bir çift bağa sahipken, spinosin D bu pozisyonda tek bir bağa ve 6 numaralı karbonda ek bir metil grubuna sahiptir.^[22] Bu modifikasyon, spinosin D’yi spinosin A’dan daha lipofilik (hidrofobik) hale getirir ve potansiyel olarak biyolojik sistemlerdeki nüfuzunu ve dağılımını etkiler.^[23] Spinosin D, spinosin A’ya kıyasla güneş ışığına maruz kaldığında biraz daha fazla kararlılık sergiler; pH 7’de yaz güneşi koşullarında sulu çözeltilerdeki fotodegradasyon yarı ömürleri A için 0.93 güne karşılık D için yaklaşık 0.82 gündür.^[24] Ek olarak spinosin D, tek başına spinosin A’ya göre belirli Diptera türlerine karşı biraz daha geniş bir aktivite spektrumu sağlar.^[21]

Karşılaştırmalı insektisidal aktivite, spinosin A’nın üstün gücünü vurgular; örneğin, üçüncü evre Heliothis virescens larvalarına karşı spinosin A için topikal LD₅₀ 1.28 ila 2.25 μg/g arasında değişmektedir, bu da spinosad’ın kilit lepidopter zararlılarının kontrolündeki birincil katkısını vurgular. Spinosin D, genel olarak daha az güçlü olsa da, birçok türe karşı benzer aktivite seviyelerini koruyarak ve spektrum ile çevresel kalıcılıkta artan faydalar sunarak spinosin A’yı tamamlar.^[21]

Biyosentez ve Üretim

Mikrobiyal Üretim

Spinosad, bileşiği ikincil metabolit olarak sentezleyen gram-pozitif bir bakteri olan toprak kaynaklı aktinomiset Saccharopolyspora spinosa‘nın aerobik batık fermentasyonu yoluyla üretilir.^[25] Fermentasyon süreci tipik olarak, 5-10 gün boyunca bakteri büyümesini ve metabolit birikimini desteklemek için sıcaklık (yaklaşık 28–30°C), pH (6.5–7.5) ve havalandırma gibi kontrollü koşullar altında büyük ölçekli biyoreaktörlerde gerçekleşir.^[25]^[26]

Fermentasyon besiyerleri çeşitlilik gösterir ancak genellikle glikoz veya mannitol (40–100 g/L) gibi birincil bir karbon kaynağı içerir; besin sağlamak ve poliketid sentezini teşvik etmek için soya küspesi veya mısır maserasyon sıvısı (10–15 g/L) ve pamuk tohumu küspesi (5–40 g/L) gibi nitrojen kaynakları ile desteklenir.^[26] Bu besin bileşimi, 74 kb’ye yayılan ve çok işlevli enzim alt birimleri için çoklu açık okuma çerçeveleri içeren bir tip I poliketid sentaz (PKS) gen kümesine dayanan spinosad biyosentetik yolunun aktivasyonunu destekler.^[19] Bu küme içindeki, yola özgü aktivatörleri kodlayanlar gibi düzenleyici genler, birincil metabolizmadan türetilen poliketid öncülerinden makrolid çekirdeğinin montajını yönetir.^[19]

S. spinosa‘nın vahşi tip suşlarında üretim verimleri tipik olarak 40–100 mg/L arasında değişir ve bu, doğal biyosentetik mekanizmanın ve substrat kullanımının doğasında var olan verimlilikle sınırlıdır.^[27] Fermentasyonun ardından, lipofilik bileşiği biyokütle ve sulu bileşenlerden ayırmak için metanol veya etanol gibi organik çözücüler kullanılarak ham spinosad’ın et suyundan ekstraksiyonu ile akış aşağı (downstream) işlem başlar.^[28] Ekstrakt daha sonra, spinosin A ve D’yi safsızlıklardan ayırmak için genellikle silika jel veya ters faz destekler üzerinde kolon kromatografisi yoluyla saflaştırılır, ardından aseton veya etanol gibi çözücülerden konsantrasyon ve kristalizasyon yapılarak %80’den fazla saflığa sahip nihai teknik dereceli ürün elde edilir.^[28]

Çeşitli toprak ortamlarından yeni S. spinosa suşlarının son zamanlarda izole edilmesi, endüstriyel ölçeklendirme için potansiyel başlangıç noktaları sunan, 500 mg/L’yi aşan temel verimlere sahip varyantları tanımlamıştır.^[29]

Optimizasyon Çabaları

Spinosad üretimini optimize etme çabaları, genetik mühendisliği tekniklerine, özellikle de spinosad biyosentetik gen kümelerinin tasarlanmış mikrobiyal konakçılarda aşırı ekspresyonuna odaklanmıştır. Bir yaklaşımda, tam spn gen kümesi Saccharopolyspora spinosa‘da aşırı eksprese edilmiş ve vahşi tip suşlara kıyasla önemli ölçüde artırılmış spinosad verimleri elde edilmiştir.^[25] Doğal ürün biyosentezi için çok yönlü bir konakçı olan Streptomyces albus J1074’te heterolog ekspresyon da kullanılmış, hedeflenen gen modifikasyonları ve yol yeniden düzenlemesi (refactoring) yoluyla metabolik mühendislik stratejileri ile yaklaşık 1 g/L’ye kadar titreler elde edilmiştir.^[30] Bu gelişmeler, öncü tedarikini iyileştirerek ve metabolik darboğazları azaltarak doğal üreticilerin doğasında var olan düşük verim sorununu ele almaktadır.

Yüksek verimli suş S. spinosa YJY-12 üzerine yapılan 2025 tarihli bir çalışma ile örneklendiği gibi, besiyeri ve süreç optimizasyonu üretim verimliliğini daha da artırmıştır. Karbon kaynaklarını (glikoz ve metil oleat) ve nitrojen kaynaklarını (pamuk tohumu küspesi) ince ayar yapmak için yanıt yüzey metodolojisini kullanan araştırmacılar, çalkalamalı şişe fermentasyonunda 4.38 g/L’lik bir spinosad titresine ulaşmıştır. Hassas pH kontrolü (6.5–6.7’de tutulan) ve havalandırma (ayarlanmış rotasyon ve ventilasyon yoluyla çözünmüş oksijen >%30) içeren 30 L’lik bir fermentördeki sonraki beslemeli-kesikli (fed-batch) optimizasyon, verimleri %42 artırarak 6.22 g/L’ye çıkarmıştır. Bu tür parametre ayarlamaları, fermentasyonun temel S. spinosa süreçlerinden ölçeklendirilmesinde çevresel faktörlerin rolünü vurgular.^[29]

Bu yeniliklere rağmen, S. spinosa‘nın düşük doğal verimleri (optimizasyon olmadan genellikle 100 mg/L’nin altında) ve endüstriyel ölçeklenebilirliğe ulaşmadaki zorluklar dahil olmak üzere spinosad üretiminde zorluklar devam etmektedir. Sürdürülebilir alternatiflere yönelik taleple yönlendirilen biyopestisit pazarının, spinosad segmentini 2033 yılına kadar 1.56 milyar ABD dolarına çıkarması beklendiğinden, verim ve maliyet etkinliğinde sürekli iyileştirmeler yapılması kritik öneme sahiptir.^[31]

Etki Mekanizması

Moleküler Hedefler

Spinosad, öncelikle böcek merkezi sinir sistemindeki nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR’ler) ile etkileşime girer ve ortosterik asetilkolin bağlama cebinden farklı bir bölgede allosterik modülatör olarak işlev görür.^[32] Bu bağlanma, reseptörün, özellikle böceklerde bileşiğin etkinliği için gerekli olan α6 alt birimini içeren kalıcı aktivasyonunu indükler.^[33] Etkileşim, iyon kanalının uzun süreli açılmasına yol açarak asetilkolin ile doğrudan rekabet etmeden normal kolinerjik sinyali bozar.^[34]

Spinosad için ikincil bir moleküler hedef, GABA kapılı klorür kanalıdır; burada, belirli nöronal popülasyonlarda klorür akışını artırarak γ-aminobütirik asidin (GABA) inhibitör etkilerini güçlendirir.^[35] Bu modülasyon, genel nörotoksik profile katkıda bulunsa da, birincil bozulma nAChR’lerde meydana gelir.^[8]

Spinosad’ın memeli nAChR’lerine kıyasla böcek nAChR’leri için seçiciliği, reseptörün α alt birimlerindeki yapısal farklılıklardan kaynaklanır; böcek α6 içeren nAChR’ler, memeli muadillerine kıyasla spinosad için belirgin şekilde daha yüksek afinite sergiler ve bu da omurgalılarda hedef dışı etkileri en aza indirir.^[36] Bu alt birime özgü bağlanma, bileşiğin hedef olmayan organizmalardaki güvenlik profilinin temelini oluşturur.

Spinosad’ın benzersiz allosterik mekanizması, asetilkolinesterazı inhibe eden organofosfatlarla veya voltaj kapılı sodyum kanallarını modüle eden piretroidlerle çapraz direnç olmamasını sağlar ve bu da onun direnç yönetimi programlarına entegrasyonuna izin verir.^[37]

Fizyolojik Etkiler

Spinosad’a maruz kaldıklarında böcekler, dakikalar içinde beslenmenin hızla durmasını, ardından istemsiz kas kasılmaları, titremeler, secde ve felç olarak kendini gösteren sinir sistemi uyarılmasını yaşar ve tipik olarak 1-2 gün içinde ölümle sonuçlanır.^[1]^[2] Bu fizyolojik bozulmalar dizisi, bileşiğin böcek sinir sistemindeki nikotinik asetilkolin reseptörleri ile etkileşimi tarafından başlatılır.^[38]

Spinosad, bitki dokuları içinde translaminar hareket ve mütevazı sistemik alım göstererek hem temas hem de yutma yolları üzerinden toksisiteyi kolaylaştırır; bu da onun işlenmiş yapraklarla beslenen veya doğrudan maruz kalan yüzeylerdeki böcekleri etkilemesine izin verir.^[39]^[40]^[41]

Ölümcül olmayan dozlarda spinosad, böcek üremesini ve gelişimini bozar; yetişkinlerde doğurganlığın azalmasına ve hayatta kalanlarda uzamış gelişim süreleri ve daha düşük vücut ağırlıkları ile daha yavaş larva büyümesine yol açar.^[42]^[43]^[44]

Bileşiğin yaprak üzerindeki kalıntı aktivitesi uygulamadan sonra 1-4 hafta devam eder, ancak bu süre, fotodegradasyonu teşvik eden ve zamanla etkinliği azaltan ultraviyole (UV) maruziyeti ile kısalır.^[45]^[46]^[47]

Uygulamalar ve Kullanımlar

Tarımsal Uygulamalar

Spinosad, tarımda öncelikle pamuk, elma ve çeşitli sebzeler gibi mahsullerde elmas sırtlı güve (Plutella xylostella) ve elma iç kurdu (Cydia pomonella) gibi Lepidoptera zararlılarını kontrol etmek için kullanılır.^[48] Uygulama oranları, zararlı baskısına ve mahsul tipine bağlı olarak yaprak spreyleri için genellikle hektar başına 50 ila 100 g aktif bileşen (g ai/ha) arasında değişir; meyve veren sebzelerde ve lahana grubu bitkilerde şiddetli istilalar için 150 g ai/ha’ya kadar daha yüksek oranlar kullanılır.^[49] Bu oranlar, kalıntı seviyelerini en aza indirirken etkili hedefli kontrol sağlar; gıda güvenliğini sağlamak için çoğu mahsulde hasat öncesi aralıklar 1 ila 7 gün arasındadır.^[49]

USDA Ulusal Organik Programı tarafından mikrobiyal fermentasyondan türetilen sentetik olmayan bir madde olarak organik tarımda kullanım için onaylanan spinosad, yırtıcı akarlar ve parazitoidler gibi yararlı böceklere karşı seçiciliği nedeniyle entegre zararlı yönetimi (IPM) programlarına iyi entegre olur.^[48] IPM stratejilerinde, benzersiz nikotinik asetilkolin reseptörü ve GABA reseptör agonisti etki mekanizmasından yararlanılarak, direnç oluşumunu önlemek için genellikle diğer insektisitlerle dönüşümlü kullanılır.^[2] Saha denemeleri, önerilen oranlarda uygulandığında tripslere (Thrips spp.) ve yaprak galerisineklerine (Liriomyza spp.) karşı %90-100 kontrol etkinliği göstermiş, hedef dışı eklembacaklılarda geniş çaplı bozulma yaratmadan mahsul verimini korumada bazı geleneksel alternatiflerden daha iyi performans sergilemiştir.^[48]

Tarımsal uygulama için yaygın formülasyonlar arasında 240 g/L’lik emülsifiye edilebilir konsantreler (EC) ve sprey uygulaması için suda seyreltilen ve yaprak üzerinde iyi kaplama sağlayan ıslanabilir tozlar (WP) bulunur.^[50] %22.8 spinosad içerenler gibi süspansiyon konsantreleri (SC) de kararlılıkları ve karıştırma kolaylıkları nedeniyle yaygın olarak kullanılır ve meyve bahçesi ve tarla ortamlarında homojen dağılım sağlar.^[49] Bu formülasyonlar, özellikle sentetik seçeneklerin kısıtlı olduğu organik sistemlerde sürdürülebilir tarımdaki rolünü destekler.^[48]

Tarım Dışı Kullanımlar

Spinosad, veteriner tıbbında köpeklerde ve kedilerde pire istilalarını (Ctenocephalides felis) kontrol etmek için oral bir ektoparazitisit olarak uygulama alanı bulmuştur. Comfortis markası altında pazarlanan ürün, aylık çiğnenebilir tabletler halinde uygulanır, yutulduktan sonra 30 dakika ila 4 saat içinde yetişkin pireleri hızla öldürürken pirelerin sinir sistemini bozarak bir aya kadar koruma sağlar.^[51]^[52] Ürünün Avrupa Birliği’ndeki pazarlama ruhsatı, ruhsat sahibinin talebi üzerine 2023 yılında geri çekilmiştir.^[53]

İnsan sağlığında spinosad, baş biti istilalarını (Pediculus humanus capitis) tedavi etmek için topikal bir süspansiyon olarak kullanılır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından 2011 yılında Natroba (%0.9 spinosad) markası altında onaylanan ürün, 4 yaş ve üzeri hastalar için endikedir, doğrudan kuru saç derisine ve saça uygulanır ve temas ve kalıntı aktivitesi nedeniyle çoğu vakada bitleri ve sirkeleri yok etmek için genellikle tek bir tedavi gerektirir.^[54]^[55]

Spinosad, su kütleleri ve kaplar gibi sucul üreme alanlarındaki olgunlaşmamış evreleri hedef alarak, sivrisinek vektör kontrolü için halk sağlığı programlarında etkili bir larvisit olarak hizmet eder. Laboratuvar çalışmaları, kontrollü koşullar altında Anopheles stephensi‘ye karşı %100’e varan larva ölümü bildirirken, Kasım 2025’te Hindistan’ın kentsel bir bölgesinde yapılan bir saha denemesi, Aedes aegypti ve Anopheles stephensi dahil olmak üzere önemli hastalık vektörlerine karşı olgunlaşmamış sivrisinek yoğunluklarında önemli düşüşler göstermiş ve etkinlik formülasyona ve çevresel koşullara bağlı olarak 4–10 hafta sürmüştür.^[56]^[57] Bu uygulama, çevresel kalıcılığı en aza indirirken spinosad’ın hedeflenmiş insektisidal özelliklerinden yararlanır.

Ev ve depolanmış ürün koruması için spinosad, kiler güveleri (Plodia interpunctella, Ephestia kuehniella) ve böcekler ve psocidler gibi tahıl istilacı zararlılarla mücadele etmek için insektisitlere dahil edilir. Depolama alanlarına toz, sıvı veya yem olarak uygulandığında, yetişkinleri öldürerek ve yavru gelişimini önleyerek kalıcı kontrol sağlar; tahılları, unu ve diğer kuru gıdaları istiladan etkili bir şekilde korur.^[41]^[58] Düşük memeli toksisitesi profili, evler ve depolar gibi tarım dışı ortamlarda güvenli kullanımı destekler.^[51]

Direnç

Direnç Gelişimi

Spinosad direncinin erken vakaları 2000 yılı civarında Hawaii’de elmas sırtlı güvede (Plutella xylostella) ve sera ortamlarında batı çiçek tripsinde (Frankliniella occidentalis) rapor edilmiştir.^[8]^[59] O zamandan beri, ev sineği (Musca domestica) ve elmas sırtlı güve (Plutella xylostella) dahil olmak üzere dünya çapında düzinelerce zararlı türünde direnç belgelenmiş ve genellikle tarımsal ortamlarda saha seçilimi yoluyla ortaya çıkmıştır.^[60]

Spinosad direncinin genetik temeli, öncelikle spinosad’ın birincil hedefi olarak hizmet eden nikotinik asetilkolin reseptörünün alfa6 alt birimindeki (nAChR α6) nokta mutasyonlarını içerir. Örneğin, bu alt birimdeki G275E mutasyonu, batı çiçek tripsi gibi birçok türde tanımlanmış ve bazı durumlarda yaklaşık 1000 kata kadar yüksek seviyelerde direnç sağlamıştır.^[61]^[62] Bu hedef bölge mutasyonları, reseptörün spinosad ile etkileşimini değiştirerek bağlanma afinitesini ve sinir sistemi üzerindeki uyarıcı etkilerini azaltır.^[63]

Dirençli suşlar genellikle uygunluk (fitness) maliyetlerine maruz kalır; bu durum, azalan üreme çıktısı ve aşırı sıcaklıklar veya beslenme sınırlamaları gibi çevresel stres faktörlerine karşı artan savunmasızlık olarak kendini gösterir. Örneğin ev sineğinde, spinosad’a dirençli popülasyonlar, duyarlı muadillerine kıyasla daha düşük doğurganlık ve daha yavaş gelişim oranları sergiler; bu da seçilim baskısı olmadığında direncin kalıcılığını potansiyel olarak sınırlar.^[64] Bu maliyetler, değişen reseptör fonksiyonunu veya ilişkili metabolik değişiklikleri sürdürmenin enerjik taleplerinden kaynaklanır.^[65]

Küresel olarak spinosad direnci insidansı, yoğun tarımsal kullanımın olduğu bölgelerde, özellikle Asya’daki sebze tarlalarında yüksektir; burada batı çiçek tripsi (Frankliniella occidentalis) gibi zararlılara karşı sık uygulamalar, bazı popülasyonlarda 15 katı aşan saha kaynaklı direnç seviyelerine yol açmıştır.^[66] 2024–2025 itibarıyla, Asya’daki birçok bölgede Bactrocera dorsalis gibi meyve sineği türlerinde direnç devam etmektedir ve New York, ABD’de soğan sineğinde (Delia antiqua) pratik saha direnci belgelenmiştir; bu da devam eden küresel zorlukları vurgulamaktadır.^[67]^[68] Spinosad’ın hem nAChR aktivasyonunu hem de kalsiyum kanalları üzerindeki ikincil etkileri içeren benzersiz etki mekanizması, geleneksel nörotoksinlere kıyasla yaygın direncin nispeten gecikmeli başlamasına katkıda bulunmuştur.^[69]

Yönetim Stratejileri

Spinosad, nikotinik asetilkolin reseptörü allosterik modülatörü (bölge I) olarak etkisiyle karakterize edilen IRAC Grup 5’e aittir. Etkili direnç yönetimi, dirençli aleller üzerindeki seçilim baskısını en aza indirmek ve Grup 5 ürünlerinin faydasını uzatmak için spinosad’ın neonikotinoidler (IRAC Grup 4A) gibi ilişkisiz etki mekanizmalarına sahip insektisitlerle dönüşümlü kullanılmasını vurgular.^[70]

Duyarlı ve dirençli bireyler arasında çiftleşmeyi teşvik eden işlenmemiş mahsul alanları olan sığınak ekimi ile eşleştirilen yüksek doz uygulama stratejileri, zararlı popülasyonlarında genetik çeşitliliği korumaya ve özellikle direnç özellikleri çekinik olduğunda direnç evrimini geciktirmeye yardımcı olur.^[71]^[72]

Duyarlılıktaki değişimleri tespit etmek için zararlıları standartlaştırılmış bir spinosad konsantrasyonuna maruz bırakan tanısal doz biyolojik deneyleri yoluyla rutin izleme, direnç risklerinin erken tanımlanmasını sağlar ve proaktif müdahaleleri bilgilendirir.^[73]^[74]

Entegre zararlı yönetimi, zararlı yoğunluklarını ekonomik eşiklerin altına düşürmek ve direnç için genel seçilim baskısını azaltmak amacıyla spinosad’ı yırtıcı böcekler gibi biyolojik kontrollerle birlikte kullanır.^[75]^[76]

Güvenlik ve Çevresel Etki

Memelilere ve İnsanlara Toksisite

Spinosad, dişi sıçanlarda ve farelerde 5000 mg/kg’ı aşan oral LD50 ile memelilere karşı düşük akut toksisite gösterir ve bu da tekli maruziyetlerden kaynaklanan riskin minimal olduğunu gösterir.^[77] Dermal ve inhalasyon LD50 değerleri de yüksektir ve düşük memeli toksisitesine sahip olduğu sınıflandırmasını daha da destekler.^[78] EPA değerlendirmelerine göre, spinosad kapsamlı testlerde kanserojenlik, mutajeniklik veya üreme toksisitesi kanıtı göstermemektedir.^[79]

Kronik maruziyet çalışmalarında, sıçanlarda yapılan 2 yıllık diyet çalışmasından elde edilen gözlemlenebilir hiçbir yan etkinin görülmediği seviye (NOAEL) 2.4 mg/kg/gün’dür.^[80] İnsanların spinosad’a maruziyeti öncelikle cilt teması veya uygulama sırasında tesadüfi yutma yoluyla gerçekleşir, ancak bu yollarla emilim minimaldir ve yutulan malzemenin büyük çoğunluğu 1-2 gün içinde dışkı ve idrarla hızla atılır.^[1] Bu düşük biyoyararlanım, insanlar için olumlu güvenlik profiline katkıda bulunur.

WHO, spinosad’ı Sınıf U (normal kullanımda akut tehlike arz etmesi muhtemel olmayan) olarak sınıflandırır, bu da düşük akut tehlike potansiyelini yansıtır ve USDA tarafından organik tarımda kullanım için onaylanmıştır; kalıntı seviyelerinin ihmal edilebilir düzeyde kalmasını sağlamak için çoğu mahsulde hasat öncesi aralıklar tipik olarak 1 ila 7 gün arasında değişir.^[50]^[81] EPA, buna göre toleranslar belirlemiş ve önemli bir diyet veya konut riski olmadığını doğrulamıştır.^[79]

Mesleki kullanım açısından spinosad hafif bir göz tahriş edicidir ancak cilt hassasiyetine veya ciddi dermal etkilere neden olmaz ve insektisidal mekanizmasına rağmen memeli çalışmalarında hiçbir nörotoksik sonuç gözlenmemiştir.^[82]^[83] Memeliler için düşük riskli olsa da, spinosad’ın toksisitesi, ekotoksikolojide ele alındığı gibi tozlayıcılar üzerindeki daha yüksek etkilerle tezat oluşturur.^[1]

Ekotoksikoloji

Spinosad, bal arıları için 0.0029 μg ai/arı LD50 değeri ile temas maruziyeti yoluyla arılara karşı yüksek akut toksisite sergiler, bu da onu oldukça toksik olarak sınıflandırır ve uygulama sırasında tozlayıcıları korumak için önlemler alınmasını gerektirir.^[84] Bu toksisite, spinosad’ın böcek sinir sistemlerindeki nikotinik asetilkolin reseptörlerini bozmasından kaynaklanır ve bal arıları ve yaban arıları gibi hassas türlerde hızlı felce ve ölüme yol açar. Daphnia magna gibi sucul omurgasızlarda orta derecede toksisite gözlenir; burada 48 saatlik LC50 0.4 ila 3.7 μg/L arasında değişir ve bu da tatlı su ekosistemleri için akıştan kaynaklanan potansiyel riskleri gösterir.^[11]

Buna karşılık, spinosad kuşlar için düşük risk oluşturur; yeşilbaş ördek ve bobwhite bıldırcını gibi türlerde oral LD50 değerleri 2000 mg/kg vücut ağırlığını aşar ve çevresel olarak ilgili dozlarda hiçbir olumsuz etki gözlenmez.^[1] Solucanlar orta derecede toksisite yaşar, ancak spinosad’ın toprakta sınırlı kalıcılığı nedeniyle genel ekolojik risk düşük kalır; aerobik koşullar altında 1 ila 16 günlük yarı ömürlerle hızla bozunur.^[1]^[85]

Yararlı böcekler arasında spinosad, belirli hymenoptera türleri gibi birçok parazitoidi genellikle koruyarak popülasyonlarının uygulama sonrası toparlanmasına izin verirken, dantel kanatlı larvaları (Chrysoperla carnea) gibi yırtıcı böceklere zarar vererek saha oranlarında önemli ölümlere neden olur.^[86] Bu seçici etki, bazı doğal düşmanları koruyarak entegre zararlı yönetimini destekler, ancak yırtıcılar üzerindeki bozulmayı en aza indirmek için dikkatli zamanlama gerekir.^[87]

Çevresel akıbet açısından spinosad, toprak organik maddesine ve kile güçlü bir şekilde bağlanır; Koc değerleri genellikle 10.000 L/kg’ı aşar, bu da hareketliliği kısıtlar ve yeraltı sularına sızmayı en aza indirir.^[15] Son değerlendirmeler, bozunmanın yavaşladığı ve kalıntıların 6 aya kadar tespit edilebilir kalabildiği kuru toprak koşullarında uzun süreli kalıntı kalıcılığını vurgulamakta ve potansiyel olarak toprakta yaşayan organizmalar için maruziyet risklerini artırmaktadır.^[88] Bu düşük memeli toksisitesi profili, tozlayıcı koruma önlemlerine olan ihtiyacı vurgularken yaygın tarımsal kullanımını kolaylaştırır.^[1] Tozlayıcılar üzerindeki öldürücü olmayan etkilere ilişkin uzun vadeli çalışmalarda boşluklar devam etmektedir ve bu da çeşitli ekosistemlerde sürekli izlemenin önemini vurgulamaktadır. 2025 EFSA güncellenmiş hakem değerlendirmesinde doğrulandığı üzere, bal arıları ve diğer tozlayıcılar üzerindeki kronik risk ve öldürücü olmayan etkiler için veri boşlukları sürmektedir.^[80]