Polietilen Glikol

Genel kimyasal formülü H(OCH₂CH₂)ₙOH olan polietilen glikol (PEG), etilen oksidin polimerizasyonu ile üretilen; oligomerlerden yüksek polimerlere kadar değişen molekül ağırlıklarında hidrofilik, biyouyumlu ve toksik olmayan özellikler sergileyen sentetik bir polieter polimerdir.^[1]^[2]

Düşük molekül ağırlıklarında viskoz sıvılardan (örn. PEG 400) daha yüksek ağırlıklarda mumsu katılara (örn. PEG 4000) kadar çeşitli formlarda mevcut olan bu madde; suda ve organik çözücülerdeki çözünürlüğü, düşük immünojenitesi ve diğer moleküllerin yüzey özelliklerini değiştirme yeteneği nedeniyle çok yönlü bir eksipiyan olarak hizmet vermektedir.^[3]

PEG’in birincil uygulamaları arasında; önemli bir emilim olmaksızın suyu bağırsaklara çektiği bağırsak hazırlığı için ozmotik laksatifler ve ilaç dağıtım sistemlerinde dolaşım yarı ömrünü uzatmak ve bağışıklık sistemi temizliğini azaltmak amacıyla proteinlerin ve nanopartiküllerin PEGiilasyonu yer almaktadır.^[4]^[5]^[6]

Kozmetik ve kişisel bakım ürünlerinde yumuşatıcı, emülgatör ve nemlendirici olarak işlev görürken, endüstriyel kullanımları yağlayıcıları, plastikleştiricileri ve kimyasal ara maddeleri kapsamaktadır.^[7]^[8]

Oral ve topikal kullanım için genellikle güvenli kabul edilmesine rağmen PEG, parenteral formülasyonlarda nadir görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları, özellikle de anafilaksi ile ilişkilendirilmiştir; bu durum aşı stabilizörlerinde incelemeye yol açmış ve duyarlı bireylerde uygulama öncesi tarama ihtiyacını vurgulamıştır.^[9]^[10]

Kimyasal Yapı ve Özellikler

Moleküler Bileşim

Polietilen glikol (PEG), tekrarlayan etilen oksit birimlerinden oluşan, genel kimyasal formülü H(OCH₂CH₂)ₙOH olan sentetik, iyonik olmayan bir polieter polimerdir; burada n, belirli türe bağlı olarak tipik olarak 4 ile birkaç bin arasında değişen ortalama tekrarlayan birim sayısını belirtir.^[11] Tekrarlayan birim, eter bağları ile bağlanan ve her iki uçta hidroksil grupları ile çevrelenen -CH₂CH₂O-‘dur; bu yapı, polar eter oksijenleri ve hidrojen bağı yapabilme kapasitesi nedeniyle hidrofilik özellikler kazandırır.^[12] Bu doğrusal homopolimer yapısı, molar kütlesi yaklaşık 44,05n + 18,02 g/mol olan esnek, suda çözünür bir zincir ile sonuçlanır.^[12]

PEG, etilen oksidin anyonik halka açılması polimerizasyonu nedeniyle polidispersite sergiler; bu durum monodispers bir ürün yerine bir zincir uzunluğu dağılımı sağlar. Ticari varyantlar, PEG 400 (yaklaşık n = 9) veya PEG 8000 (n ≈ 181) gibi ortalama molekül ağırlıkları ile karakterize edilir.^[13] Daha düşük molekül ağırlıkları (yaklaşık 700 g/mol’ün altı) için oligomer olarak sınıflandırılırken, daha yüksek ağırlıklar eşanlamlısı olan polietilen okside (PEO) geçiş yapar.^[1] Standart PEG’de dallanmanın olmaması, etilen glikol gibi bir başlatıcıdan tek yönlü olarak yayılan polimerizasyon mekanizmasından kaynaklanmaktadır.^[14]

Fiziksel Karakteristikler

Polietilen glikol (PEG), molekül ağırlığına bağlı olarak viskoz sıvılardan mumsu katılara kadar değişen formlarda bulunan hidrofilik bir polieterdir. Düşük molekül ağırlıklı PEG’ler (örn. PEG 200–600) oda sıcaklığında renksiz, kokusuz ve uçucu olmayan viskoz sıvılar olarak görünürken, daha yüksek molekül ağırlıklı varyantlar (örn. PEG 1000–8000) beyaz ila kirli beyaz mumsu veya pulsu katılardır.^[1]^[15] Tüm dereceleri higroskopik, tatsız ve normal koşullar altında kimyasal olarak inerttir.^[4]

PEG, suda (düşük molekül ağırlıkları için genellikle her oranda karışabilir) ve etanol, aseton, kloroform ve diklorometan gibi polar organik çözücülerde yüksek çözünürlük gösterir; ancak hidrokarbonlar ve yağlar gibi polar olmayan çözücülerde çözünmez.^[16]^[17] Yoğunluk tipik olarak sıvı formlar için 20°C’de 1,11 ila 1,13 g/cm³ arasında değişir ve sıcaklık arttıkça hafifçe azalır (örn. 20°C’de 1,1258 g/cm³’ten 60°C’de 1,093 g/cm³’e).^[12]^[18]

Erime ve donma noktaları molekül ağırlığı saflığı ve zincir uzunluğu ile ters orantılı olarak değişir; örneğin, PEG 400 yaklaşık 4–8°C’de yumuşar veya donar, PEG 600 17–23°C’de ve PEG 3350–6000 50–60°C’de erir.^[19]^[15] Viskozite molekül ağırlığı ile belirgin şekilde artar ve sıcaklık ile azalır; PEG 400, 25°C’de yaklaşık 80–100 mPa·s dinamik viskozite sergilerken, PEG 1000 gibi daha yüksek ağırlıklar akışa karşı daha dirençlidir. PEG, belirgin bir kaynama noktası olmaksızın 250°C’nin üzerinde termal olarak bozunur ve dereceye bağlı olarak 171–287°C arasında değişen parlama noktalarına sahiptir.^[18]

İsimlendirme ve Varyantlar

Polietilen glikol (PEG), yapı temelli IUPAC isimlendirmesine göre poli(oksietilen) veya kaynak temelli kurallara göre poli(etilen oksit) olarak sistematik bir şekilde adlandırılır. Ayrıca poli(oksietilen) (POE) veya bazı bağlamlarda dönüşümlü olarak polietilen oksit (PEO) olarak da anılır.^[1] Genel kimyasal formül H(OCH₂CH₂)ₙOH olup, burada n, molekül ağırlığını belirleyen ortalama polimerizasyon derecesini temsil eder.^[20]

Ticari isimlendirme tipik olarak varyantları “PEG” ibaresine yaklaşık ortalama molekül ağırlığını dalton cinsinden ekleyerek belirtir; örneğin PEG 200 (ortalama MA ≈200 Da) veya PEG 8000 (ortalama MA ≈8000 Da).^[20] Bunlar polidispers polimerlerdir ve belirtilen ağırlık sayıca ortalama molekül ağırlığını gösterir, ancak gerçek dağılımlar sentez koşullarına göre değişir. PEG varyantları, 300 Da civarındaki oligomerlerden 10.000.000 Da’yı aşan yüksek polimerlere kadar geniş bir molekül ağırlığı aralığını kapsar.^[20] Düşük molekül ağırlıklı formlar (örn. PEG 200–600) oda sıcaklığında sıvıyken, daha yüksek ağırlıklar (örn. PEG 1000+) mumsu katılar veya tozlar oluşturur ve kristallik yaklaşık 1000 Da’nın üzerinde artar.^[21]

PEG ve PEO arasında molekül ağırlığına dayalı yaygın bir ayrım mevcuttur: PEG geleneksel olarak 20.000 Da’nın altındaki zincirler için kullanılır ve sıklıkla farmasötik ve kozmetik uygulamalarda yer alır; PEO ise 20.000 Da’nın üzerindeki daha yüksek molekül ağırlıklı varyantları belirtir ve genellikle film oluşturma ve kalınlaştırma özellikleri nedeniyle endüstriyel polimerlerde kullanılır.^[22] Bu isimlendirme geleneği, tarihsel üretim farklılıklarından kaynaklanmaktadır; PEG, daha düşük ağırlıklar için kontrollü polimerizasyon yoluyla üretilirken, PEO daha uzun zincirler sağlayan süreçlerle üretilir.^[23] Ek varyantlar arasında, biyofarmasötiklerde hedeflenen konjugasyon için bir uçta CH₃O- grubu içeren monofonksiyonel metoksi-terminalli PEG (mPEG) ve gelişmiş çözünürlük veya ilaç dağıtımı için dallanmış veya çok kollu yapılar bulunur.^[24] Amin, tiyol veya karboksilik asit uç grupları ile fonksiyonelleştirilmiş PEG’ler, spesifik kimyasal modifikasyonlara olanak tanır ancak çekirdek polieter omurgasını korur.^[24]

Tarihsel Gelişim

Erken Keşif

Polietilen glikol (PEG) bileşiklerinin ilk sentezi, 1859 yılında Portekizli kimyager António Vicente de Bragança Lourenço tarafından rapor edilmiştir. Lourenço, etilen glikolü 1,2-dibromoetan ile ısıtarak oligo(etilen glikol)ler üretmiş, ardından gümüş oksit ve su ile muamele ederek polietilen glikol oligomerlerini içeren karışımlar elde etmiştir.^[25] Aynı yıl bağımsız olarak Fransız kimyager Charles Adolphe Wurtz, etilen glikol türevlerini içeren benzer reaksiyonlar yoluyla benzer ürünleri izole etmiş, etilen oksit bazlı oligomerlerin ve düşük molekül ağırlıklı polimerlerin oluşumunu doğrulamıştır. Bu erken deneyler, etilen glikol birimlerinin polimerizasyon potansiyelini göstermiş ancak tanımlanmış yüksek molekül ağırlıklı zincirler yerine heterojen karışımlar vererek acil pratik uygulamaları sınırlamıştır.^[26]

PEG sentezindeki daha ileri iyileştirmeler, daha üniform yapılar elde etme çabalarıyla 20. yüzyılın başlarında ortaya çıkmıştır. 1936’da kimyager C.R. Fordyce, dikloroetanı etilen glikol alkoksitlerle reaksiyona sokarak üniform PEG’lerin sentezini rapor etmiş ve endüstriyel ölçeklenebilirliğin habercisi olan kontrollü polimerizasyon tekniklerine doğru bir ilerleme kaydetmiştir.^[26] Bu gelişmeler, yan ürünler yerine eter bağı oluşumunu desteklemek için sıcaklık ve reaktif oranları gibi ampirik reaksiyon koşullarını vurgulayan 1859 tarihli temel çalışmanın üzerine inşa edilmiştir. Yaygın ticarileşmeden önce, bu tür sentezler öncelikle akademik düzeyde kalmış ve bu polieterlerin potansiyel kimyasal faydaları için higroskopik, suda çözünür özelliklerini karakterize etmeye odaklanmıştır.^[25]

Ticari Tanıtım ve Genişleme

Union Carbide Corporation, polietilen glikolü 1940 yılında Carbowax ticari adı altında piyasaya sürerek, yağlayıcılar, kozmetikler ve ilaçlar dahil olmak üzere endüstriyel uygulamalar için suda çözünür bir mum olarak yerleşmesini sağlamıştır.^[27] Bu lansman, etilen oksit polimerizasyonundaki ilerlemeleri takip etmiş ve molekül ağırlıkları 300 ila birkaç bin dalton arasında değişen varyantların ölçeklenebilir üretimini mümkün kılmıştır.^[12] İlk pazarlama çalışmaları, toksik olmama, suda ve organik çözücülerde çözünürlük ve termal kararlılık özelliklerini vurgulayarak Carbowax’ı geleneksel mumlara ve glikollere çok yönlü bir alternatif olarak konumlandırmıştır.^[27]

Tanıtımın ardından, İkinci Dünya Savaşı sonrası üretim ve tüketim malları sektörlerindeki talep artışıyla birlikte 1940’lar ve 1950’lerde üretim hızla genişlemiştir. Union Carbide, deterjanlarda emülgatör, reçinelerde plastikleştirici ve kişisel bakım ürünlerinde nemlendirici ihtiyaçlarını karşılamak için üretimi ölçeklendirmiş ve 1950’lerin ortalarında yıllık ABD üretim hacimleri binlerce tona ulaşmıştır.^[28] Çeşitlendirme, sıvı formülasyonlar için Carbowax PEG 400 ve katı mumlar için PEG 4000 gibi özelleşmiş dereceleri içermiş, seramik, tekstil ve hücre kriyoprezervasyonu gibi erken biyomedikal kullanımlardaki uygulamaları desteklemiştir.

1960’lara gelindiğinde, Union Carbide’ın artan petrokimya altyapısı ortasında Carbowax’ı Avrupa ve Asya’ya ihraç etmesiyle küresel genişleme, lisanslama ve uluslararası tesisler aracılığıyla hızlanmıştır. Bu dönemde gıda ve ilaç teması için yasal onaylar alınmış, pazarlar laksatifleri ve merhemleri kapsayacak şekilde genişlemiş, daha yüksek saflıkta sentezdeki yenilikler hassas endüstrilerde benimsenmeyi artırmıştır.^[29] Union Carbide’ın kimyasallar bölümünün 2001 yılında Dow Chemical tarafından satın alınması, PEG üretimini daha büyük bir portföye entegre etmiş ve 20. yüzyılın sonlarında yıllık %3’ü aşan talep artışını desteklemek için kapasiteyi (örneğin, farmasötik sınıf katılar için 2008 genişlemesi gibi) daha da artırmıştır.^[30]

Üretim ve Sentez

Polimerizasyon Süreci

Polietilen glikol (PEG), etilen oksidin (EO) anyonik halka açılma polimerizasyonu yoluyla sentezlenir; bu süreç, tipik olarak sodyum hidroksit (NaOH) veya potasyum hidroksit (KOH) gibi alkalin katalizörlerin varlığında, su, etilen glikol veya diğer alkoller gibi nükleofiller tarafından başlatılır.^[31]^[32] Bu mekanizmada, protonsuzlaştırılmış başlatıcıdan gelen alkoksit anyonu, EO epoksit halkasının daha az ikame edilmiş karbonuna saldırarak halkanın açılmasına ve yeni bir alkoksit oluşumuna yol açar; bu da EO monomerlerinin eklenmesini tekrarlayarak zinciri ilerletir.^[31] Reaksiyon ekzotermiktir ve ısı salınımını yönetmek, yan reaksiyonları veya polimerizasyon kaçışını önlemek için EO’nun başlatıcı-katalizör karışımına kontrollü eklenmesini gerektirir.^[31]

Endüstriyel üretimde ağırlıklı olarak paslanmaz çelik otoklavlarda sıvı fazlı kesikli polimerizasyon kullanılır; burada reaksiyon, EO’yu sıvı fazda tutmak için 120–140°C sıcaklıklarda ve 0,7–1,2 MPa basınçlarda gerçekleşir.^[32] NaOH, KOH veya sodyum karbonat (Na₂CO₃) gibi katalizörler, EO’ya göre ağırlıkça %0,01–0,2 konsantrasyonlarında kullanılır; elde edilen PEG’in molekül ağırlığı, EO’nun başlatıcıya molar oranı (örn. daha yüksek başlatıcı oranları daha düşük molekül ağırlıkları verir) ve reaksiyon süresi ile kontrol edilir ve tipik olarak 1,5–2,0 civarında polidispersite indeksleri elde edilir.^[33]^[31] Polimerizasyon sonrasında ürün nötralize edilir (örn. kalıntı katalizörü gidermek için asit ile), reaksiyona girmemiş monomerleri ve düşük molekül ağırlıklı oligomerleri uzaklaştırmak için filtrasyon veya damıtma ile saflaştırılır ve yüksek saflık dereceleri için genellikle %1’den az olan istenen su içeriğine ulaşmak üzere kurutulur.^[32]^[34]

Bor triflorür gibi asit katalizörlerin kullanıldığı katyonik polimerizasyon mekanizmaları, zincir transferi ve yeniden düzenlenme eğilimleri nedeniyle PEG için daha az yaygındır; bu durum, anyonik yola kıyasla daha geniş molekül ağırlığı dağılımları ve daha düşük verimle sonuçlanır.^[31] Küresel üretim yıllık 600.000 tonu aşmaktadır ve süreçler ölçeklenebilirlik ve enerji verimliliği için optimize edilmiştir; ancak zorluklar arasında farmasötik ve gıda sınıfı uygulamalar için yasal standartları karşılamak üzere düşük kalıntı EO seviyelerinin (tipik olarak <10 ppm) sağlanması yer almaktadır.^[35]^[31]

Endüstriyel İmalat Hususları

Polietilen glikolün (PEG) endüstriyel üretimi, birincil olarak sıvı fazda su veya etilen glikol ile başlatılan ve etilen oksidin (EO) anyonik halka açılma polimerizasyonunu kullanır; burada sodyum hidroksit veya potasyum hidroksit gibi baz katalizörler, 100 birim EO başına yaklaşık 0,05 birim dozajında kullanılır.^[32] Reaksiyonlar, mekanik karıştırma veya harici ısı eşanjörleri ile donatılmış çelik otoklavlarda, 100–150 °C sıcaklıklarda ve 1–3 atm basınçlarda, oksidasyon ve patlama risklerini azaltmak için azot örtüsü altında gerçekleşir.^[32]^[31] Reaksiyonun ekzotermik doğası ve molekül ağırlığı dağılımı üzerinde hassas kontrol ihtiyacı nedeniyle kesikli süreçler baskındır, ancak verimliliği artırmak ve değişkenliği azaltmak için sürekli akış yöntemleri geliştirilmektedir.^[36]

Etilen oksit kullanımı, havada %3–100 patlama sınırlarına sahip olması, toksik ve kanserojen olması nedeniyle önemli güvenlik zorlukları sunar; bu durum yavaş monomer eklenmesini, kaçak polimerizasyonu önlemek için sıkı sıcaklık kontrolünü ve daha yüksek molekül ağırlıkları için hidrokinon gibi inhibitörlerin kullanımını gerektirir.^[32]^[31] Çift metal siyanür katalizörleri, minimum yan reaksiyon ve daha basit saflaştırma ile daha yüksek molekül ağırlıklı polieterlerin üretimini sağlar; süreç güvenliğini ve verimi artırmak için düşük konsantrasyonlarda (15–50 ppm) çalışırlar.^[31] Polimerizasyon sonrası, reaksiyona girmemiş EO vakumlu damıtma veya azot süpürme yoluyla uzaklaştırılır, ardından katalizör nötralizasyonu ve sulu çözeltiler için çok etkili buharlaştırma yapılır; bu, 1,4-dioksan gibi safsızlıkları sınırlayan saflık standartlarına uyumu sağlar.^[32]^[37]

Ölçeklenebilirlik, geleneksel rastgele polimerizasyondaki polidispersite (PDI >1,1) ile sınırlı kalmaktadır; bu durum tutarsız ürün özelliklerine yol açar ve maliyetleri artıran kapsamlı kromatografik saflaştırma gerektirir (dağınık varyantlar için 0,05 €/g iken üniform PEG 950 €/g’yi aşabilir).^[26]^[11] Ortogonal koruyucu gruplar veya katı faz yaklaşımları kullanan kademeli sentezdeki ilerlemeler, >100 g ölçeklerinde 12 EO birimli zincirler için %97’ye varan verimlerle neredeyse monodispers PEG (PDI ≈1,0) elde etmiştir, ancak daha uzun zincirler (>20 birim) kümülatif verimsizlikler nedeniyle %15’in altında verim düşüşlerine maruz kalmaktadır.^[26]

Çevresel hususlar arasında, tehlikeli atık üreten ve PEG’in yavaş biyolojik bozunmasına katkıda bulunan petrokimya türevi EO’ya bağımlılık yer almaktadır; bu durum, düşük doğal toksisiteye rağmen uzun vadeli suda kalıcılık konusunda endişelere yol açmaktadır.^[11] Katalizör geri dönüşümü ve azaltılmış enerjili saflaştırma gibi daha yeşil uygulamalar emisyonları en aza indirmek için önceliklendirilmektedir, ancak tam ölçekli biyo-bazlı alternatifler sınırlı kalmaktadır.^[26] Eser safsızlık kontrolüne yönelik yasal talepler, çıktı ile uyum maliyetlerini dengeleyerek reaktör tasarımını ve süreç doğrulamasını daha da etkilemektedir.^[11]

Uygulamalar ve Kullanımlar

Farmasötik ve Tıbbi Uygulamalar

Polietilen glikol (PEG), hidrofilik özellikleri ve düşük toksisitesi nedeniyle farmasötik formülasyonlarda çözücü, stabilizatör ve ozmotik ajan olarak işlev gören çok yönlü bir eksipiyandır. Oral ilaçlarda, düşük molekül ağırlıklı PEG’ler (örn. PEG 400) ilaç çözünürlüğünü ve biyoyararlanımı artırırken, PEG 3350 gibi daha yüksek molekül ağırlıklı varyantlar, bağırsak hareketlerini teşvik etmek için suyu bağırsak lümeninde tutarak ozmotik laksatif görevi görür.^[9] Elektrolitsiz PEG 3350 gibi PEG bazlı laksatifler, kronik idiyopatik kabızlığın tedavisinde yüksek etkinlik göstermekte; klinik deneyler, 17 gramlık günlük dozun ardından 24 saat içinde artan dışkı sıklığı ve iyileşmiş kıvam göstermiş, laktuloz gibi alternatiflere kıyasla 6-24 hafta boyunca minimum yan etkiyle sürdürülmüştür.^[38]^[39] Pediatrik ve yetişkin popülasyonlar için PEG 3350, semptomları hafifletmede laktuloz için %29’a karşılık %56 başarı oranına ulaşmakta, üstün tolere edilebilirlik ve lezzet sunmaktadır.^[40] ABD Gıda ve İlaç Dairesi, kısa ve uzun vadeli uygulamalardaki yerleşik güvenlik profilini yansıtarak, 1999 yılında PEG 3350’yi ara sıra görülen kabızlıkta reçetesiz kullanım için onaylamıştır.^[9]

PEG zincirlerinin terapötik moleküllere kovalent bağlanması olan PEGillasyon, retiküloendotelyal sistem alımından kaçınan hidrofilik bir bariyer oluşturarak dolaşım yarı ömrünü uzatır, böbrek klirensini azaltır ve proteinleri immünojeniteden korur. Bu teknik, 1970’lerin sonlarında Frank Davis’in modifiye edilmiş proteinlerde antijenitenin azaldığını göstermesiyle ortaya çıkmış ve 1990 yılında ciddi kombine immün yetmezlik hastalığı için FDA onaylı ilk PEGillasyonlu ilaç olan Adagen’e (PEG-adenozin deaminaz) yol açmıştır.^[41] Sonraki onaylar arasında; hepatit C için PEG-interferon alfa-2a (Pegasys, 2002), uzun süreli maruziyet nedeniyle modifiye edilmemiş interferona göre %40 daha yüksek kalıcı virolojik yanıt oranlarına ulaşmıştır; akut lenfoblastik lösemi için PEG-asparaginaz (Oncaspar, 1994 ve 2010 versiyonları), dozlama sıklığını günden iki haftada bire düşürmüştür; ve nötropeni profilaksisi için PEG-lipegfilgrastim (Neulasta, 2015), yarı ömrü filgrastim için 0,2 saate karşılık 15-80 saate çıkarmıştır.^[41]^[42] 2023 yılına gelindiğinde, etkinlik ve gizlilik özelliklerini dengelemek için tipik olarak 5-40 kDa arasında değişen PEG molekül ağırlıkları ile, öncelikle onkoloji ve immünoloji için bir düzineden fazla PEGillasyonlu biyolojik ilaç klinik olarak onaylanmıştır.^[43]

Gelişmiş ilaç dağıtım sistemlerinde PEG, nanopartikülleri ve hidrojelleri modifiye ederek hedeflenen salımı sağlar; özellikle antikanser ajanlar için sistemik dolaşımı uzatarak ve artan geçirgenlik ve tutma etkisi yoluyla tümör birikimini kolaylaştırarak çalışır. PEGillasyonlu lipozomlar (örn. Doxil, 1995 onaylı), doksorubisini kapsülleyerek Kaposi sarkomunda etkinliği korurken kardiyotoksisiteyi azaltır; burada 2 kDa’lık PEG zincirleri sterik stabilizasyon sağlar.^[44] PEG hidrojelleri, doku mühendisliği ve yara iyileşmesinde osteojenik faktörlerin, nükleik asitlerin veya küçük moleküllerin sürekli salımı için enjekte edilebilir depolar olarak hizmet eder ve günler ila haftalar boyunca kontrollü bozunma için geri dönüşümlü çapraz bağlanmadan yararlanır.^[45] Bu uygulamalar, ISO 10993 standartlarında doğrulanan biyouyumluluk indeksleri ile PEG’in biyouyumluluğunu vurgulamaktadır; ancak sistemik dağılımda daha yüksek dozlar, tekrarlanan uygulamalarda etkinliği zayıflatabilecek potansiyel anti-PEG antikorları için izleme gerektirir.^[46]^[43]

Endüstriyel ve Kimyasal Uygulamalar

Polietilen glikol (PEG), çözücülüğü, kayganlığı, higroskopisitesi ve düşük toksisitesi nedeniyle çeşitli endüstriyel süreçlerde temel bir bileşen olarak hizmet eder. PEG 300 ve PEG 400 gibi düşük molekül ağırlıklı varyantlar, metal işleme ve makine operasyonu sırasında sürtünmeyi azaltmak, çözücülüğü artırmak ve viskozite kontrolünü iyileştirmek için yağlayıcılarda, hidrolik sıvılarda ve yapıştırıcılarda katkı maddesi olarak yaygın şekilde kullanılır.^[47]^[48] PEG 3350 gibi daha yüksek molekül ağırlıklı PEG’ler, boyalar, mürekkepler ve kaplamalarda boya taşıyıcıları, bağlayıcılar ve nemlendiriciler olarak işlev görerek dağılımı destekler ve kurumayı önler.^[49]^[50]

Polimer ve malzeme üretiminde PEG; kauçuklar, plastikler ve tekstiller için plastikleştirici, kalıp ayırıcı ve işleme yardımcısı olarak hareket eder, malzeme bütünlüğünden ödün vermeden esnekliği, ekstrüzyon kolaylığını ve yüzey özelliklerini iyileştirir.^[51]^[50] Ayrıca kimyasal liflerde, kauçuk bileşimlerinde ve plastik formülasyonlarda antistatik ajan ve yumuşatıcı olarak kullanım alanı bularak statik birikimi azaltır ve dokunsal nitelikleri geliştirir.^[52]

PEG, toz formülasyonlarda topaklanmayı önleyici bir ajan olarak deterjan üretimine katkıda bulunur, özellikle PEG 6000 gibi varyantlarla nemli koşullarda akışkanlığı ve stabiliteyi sağlar.^[53] Lehimleme ve fluks uygulamalarında, düşük uçuculuğu, bir fluks taşıyıcısı olarak hareket ederek düşük sıcaklık operasyonlarını desteklerken, ısı transfer sistemlerinde bir sıvı bileşeni olarak termal kararlılık sağlar.^[54] Bu roller, PEG’in kimyasal inertliğini ve çözünürlük profilini kullanarak, laboratuvar sentezinden büyük ölçekli kimyasal üretime kadar çeşitli ölçeklerde verimli entegrasyonu mümkün kılar.^[52]

Tüketici ve Muhtelif Uygulamalar

Polietilen glikol (PEG); losyonlar, şampuanlar, saç kremleri, diş macunları ve saç spreyleri gibi formülasyonlarda doku ve stabiliteyi artırarak nemlendirici, emülgatör, çözücü ve kıvam artırıcı olarak kişisel bakım ürünlerine geniş çapta dahil edilir.^[55]^[56] PEG-400 gibi daha düşük molekül ağırlıklı varyantlar, sudaki çözünürlükleri ve kremler, banyo jelleri ve cilt bakım ajanlarındaki diğer bileşenleri çözme yetenekleri nedeniyle özellikle değerlidir.^[57] Dermatolojik uygulamalarda PEG, nemlendiricilerde ve topikal tedavilerde cilt hidrasyonunu ve ilaç penetrasyonunu kolaylaştırır.^[56]

Daha yüksek molekül ağırlıklı bir form olan PEG-3350, MiraLAX gibi reçetesiz satılan tüketici ürünlerinde ozmotik laksatif olarak işlev görür, dışkıyı yumuşatmak ve bağırsak hareketlerini teşvik etmek için suyu bağırsaklara çeker; FDA bu kullanım için 2006 yılında onay vermiştir.^[58]^[9] Bu iyonik olmayan polimer, günlük 17 gramlık dozlarda kısa süreli laksatif kullanımı için güvenli kabul edilir, minimum emilim ve hızlı fekal atılım gösterir.^[9]

Muhtelif uygulamalarda PEG, suyu yerinden etmek, hücresel yapıyı stabilize etmek ve kuruma sırasında büzülmeyi en aza indirmek için eserleri artan konsantrasyondaki çözeltilerle emdirerek suya doymuş arkeolojik ahşabın korunmasında kullanılır; bu yöntem, 1982’de çıkarılan ve çökmesini önlemek için PEG-4000 ile işlenen 16. yüzyıla ait Mary Rose gemi enkazından elde edilen kerestelere belirgin şekilde uygulanmıştır.^[59] Benzer işlemler, PEG’in düşük toksisitesinden ve önemli bir eğilmeye neden olmadan gözenekli malzemelere nüfuz etme yeteneğinden yararlanarak gemi enkazları ve antik tabutlar gibi diğer ahşap kalıntıları korumuştur.^[59]^[60] Ancak, eserlerdeki uzun vadeli PEG göçü ve bozunması, radyokarbon tarihleme gibi sonraki analizleri zorlaştırabilir ve bu da temizleme tekniklerinin geliştirilmesini teşvik etmektedir.^[61]

Güvenlik Profili ve Sağlık Etkileri

Genel Toksisite ve Yasal Durum

Polietilen glikol (PEG), çeşitli molekül ağırlıklarında düşük akut toksisite sergiler; PEG 8000 için sıçanlarda oral LD50 değerleri 50.000 mg/kg’ı aşmakta ve tavşanlarda benzer şekilde yüksek dermal LD50 değerleri 20.000 mg/kg’dan büyük bulunmaktadır.^[62] Çalışmalar, 7,5 kDa’ya kadar olan PEG’lerin kemirgenlerde oral, dermal veya intraperitoneal yollarla minimal akut etkiler gösterdiğini, tipik insan maruziyetlerinin çok üzerindeki dozlarda önemli bir ölüm veya organ hasarı olmadığını doğrulamaktadır.^[63] Oral uygulamayı takiben sistemik emilim ihmal edilebilir düzeydedir (yaklaşık %0,06); bu durum öncelikle zayıf gastrointestinal alımdan kaynaklanmakta, hızlı fekal atılıma ve düşük akut sistemik zehirlenme potansiyeline yol açmaktadır.^[64]

Sıçanlarda iki yıllık diyet çalışmaları ve köpeklerde bir yıllık çalışmalarla kanıtlandığı üzere kronik toksisite profilleri de elverişlidir; burada ortalama molekül ağırlıkları 6.000 civarında olan PEG’ler, diyetin %5’ine kadar olan seviyelerde büyüme, organ ağırlıkları veya histopatoloji üzerinde önemli bir olumsuz etki göstermemiştir.^[65] Hayvan modellerinde uzun süreli maruziyet, yalnızca aşırı yüksek dozlarda nadir böbrek etkileri ortaya koymakta, daha yüksek molekül ağırlıklı PEG’ler (örn. >1.000 Da), daha düşük molekül ağırlıklı varyantlara kıyasla azalan biyoyararlanım nedeniyle daha da düşük toksisite sergilemektedir.^[66] Ozmotik laksatifler gibi uzun süreli terapötik kullanımdan elde edilen insan verileri bunu doğrulamakta, aylar ila yıllar boyunca tedavi edilen pediatrik veya yetişkin popülasyonlarda kümülatif zarar kanıtı göstermemektedir.^[9] Toksisite genel olarak nadir görülmekte ve PEG standart değerlendirmelerde biyolojik olarak inert sınıflandırılmaktadır, ancak üretimde etilen oksit kalıntıları gibi safsızlıkların riskleri karıştırmaması için kontrol edilmesi gerekmektedir.^[67]

Düzenleyici kurumlar, PEG’in çeşitli uygulamalar için güvenliğini teyit etmektedir. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), PEG bileşiklerini (ortalama molekül ağırlığı 200-9.500) gıda katkı maddelerinde, farmasötiklerde ve iyi üretim uygulamaları altında dolaylı gıda temas malzemelerinde kullanım için “genel olarak güvenli kabul edilen” (GRAS) olarak tanımakta, PEG 3350 gibi laksatifler için günlük 17 g’a kadar dozlarda özel onaylar vermektedir.^[68]^[69] ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA), düşük biyoakümülasyon ve hızlı bozunmaya dayanarak çevresel ve tesadüfi maruziyetleri güvenli kabul etmiş ve PEG kalıntılarını pestisit tolerans gerekliliklerinden muaf tutmuştur.^[70] Uluslararası alanda PEG, Avrupa Kimyasallar Ajansı gibi kurumlar tarafından kozmetik ve tıbbi kullanımlar için onaylanmıştır; toksikoloji verilerinden türetilen güvenlik marjları, çoğu bireyde tahriş veya hassasiyet olmaksızın topikal formülasyonlarda %50’ye varan konsantrasyonları desteklemektedir.^[71] Bu statüler, anekdot niteliğindeki endişeler yerine kontrollü çalışmalardan elde edilen verilere öncelik vererek, ihtiyati aşırılık yerine ampirik toksikolojiyi yansıtmaktadır.

Akut ve Kronik Maruziyet Etkileri

Polietilen glikol (PEG), hayvan çalışmalarında çeşitli molekül ağırlıkları ve maruziyet yollarında düşük akut toksisite sergiler; 200 ila 6000 Da arasında değişen PEG’ler için sıçanlarda oral LD50 değerleri tipik olarak 20 g/kg vücut ağırlığını aşar.^[72] Sıçan ve farelerde altı saat boyunca 2516 mg/m³’e kadar konsantrasyonlarda aerosolize PEG 200’e inhalasyon yoluyla maruziyet, önemli bir ölüm veya ajana bağlı lezyon üretmemiştir.^[73] Hayvanlarda intravenöz uygulama benzer şekilde test edilen dozlarda toksik belirti veya ölüm göstermemiş ve dermal uygulama, hem hayvanlarda hem de insanlarda sağlam deri içeren çalışmalarda sistemik toksisite veya hassasiyete neden olmamıştır.^[74]^[75] İnsanlarda kaza sonucu yutma veya farmasötik kullanım gibi akut maruziyetler yaygın değildir ve nadiren ciddi sonuçlara yol açar, ancak yüksek oral dozlarda hafif gastrointestinal tahriş meydana gelebilir.^[9]

Hayvanlarda kronik maruziyet etkileri, tekrarlanan yüksek doz uygulamasını takiben (örn. oral veya parenteral yollarla 7,5 kDa’ya kadar PEG) dalak, lenf düğümleri, akciğerler ve üreme dokuları gibi organlarda doza ve molekül ağırlığına bağlı vakuolasyon gösterir, ancak buna karşılık gelen nekroz veya enflamasyon artışı görülmez.^[63] PEG-6–32 ve PEG-75 ile sıçanlarda yapılan subkronik ve kronik oral çalışmalar, olumsuz üreme etkileri ortaya koymamış, ancak yüksek dozlar bir miktar karaciğer hiperplazisi ve karaciğer hasarı kanıtı indüklemiştir.^[76] Ozmotik etkiler ve potansiyel metabolit birikimi nedeniyle, yüksek sistemik maruziyetlerde laboratuvar hayvanlarında ve topikal olarak tedavi edilen yanık hastalarında böbrek toksisitesi gözlemlenmiştir.^[66] İnsanlarda, PEG içeren uzun süreli intravenöz infüzyonlar bazen metabolik bozukluklara yol açmıştır, ancak genel toksisite terapötik seviyelerde nadir kalmaktadır; FDA gibi düzenleyici kurumlar PEG’i onaylanmış kullanımlar için genel olarak güvenli (GRAS) olarak sınıflandırmaktadır.^[9]^[55] Uzun süreli laksatif veya kozmetik kullanımından elde edilen sınırlı insan verileri tutarlı sistemik etkiler göstermemektedir, ancak tekrarlanan yüksek maruziyetlere sahip savunmasız popülasyonlar için izleme önerilmektedir.^[67]

Alerjik ve İmmünojenik Yanıtlar

Polietilen glikol (PEG), ürtiker ve anjiyoödemden anafilaksiye kadar değişen ani semptomlar olarak tezahür eden, öncelikle IgE aracılı alerjik aşırı duyarlılık reaksiyonlarını ortaya çıkarabilir. Bu reaksiyonlar parenteral, oral veya topikal maruziyet yoluyla meydana gelir; daha yüksek molekül ağırlıklı PEG’ler (örn. 3350 veya üzeri) ve daha büyük dozlar riski artırır.^[77]^[78]^[79] Belgelenmiş vakalarda anafilaksi, şiddetli PEG aşırı duyarlılık olaylarının yaklaşık %76’sını oluşturur ve sıklıkla anafilaktik şok için tanı kriterlerini karşılar.^[80] PEG, farmasötiklerde, kozmetiklerde ve aşılarda sıklıkla şüphelenilmeyen “gizli” bir eksipiyandır; bu durum kasıtsız yeniden maruziyete ve tekrarlayan şiddetli reaksiyonlara katkıda bulunur.^[81]^[82]

PEG ile ilişkili anafilaksi insidansı genel olarak düşük kalmaktadır; Amerika Birleşik Devletleri’nde PEG içeren oral laksatiflere bağlı olarak yılda kabaca 4 vaka görülmektedir.^[82] COVID-19 aşılama kampanyaları sırasında, lipid nanopartikül formülasyonlarındaki (örn. mRNA aşılarında) PEG dikkat çekmiş, erken dağıtım verilerinde milyon doz başına 4,7 ila 2,8 anafilaktik vaka kaydedilmiş, ancak nedenselliğin polisorbat alternatiflerinden ayırt edilmesi gerekmiştir.^[83] Tanısal doğrulama, deri prik testini (hassasiyet ~%51) veya intradermal testi (hassasiyeti %85’e çıkarır) içerir; PEG’ler arasında çapraz reaktivite mümkündür ancak yapısal olarak ilişkisiz alerjenlerle tipik değildir.^[84] Doğrulanmış PEG alerjisi olan hastalar genellikle daha düşük molekül ağırlıklı varyantları oral yoldan tolere ederken, daha yüksek ağırlıklara parenteral olarak tepki verir; bu da moleküler boyutun immünojenite eşiklerini etkilediğini gösterir.^[78]

Ani alerjilerin ötesinde PEG, insan popülasyonlarında önceden var olabilen veya maruziyet sonrası gelişebilen, ağırlıklı olarak IgG ve IgM olmak üzere anti-PEG antikorlarını indükleyerek immünojenik potansiyel sergiler. Önceden var olan antikorlar, muhtemelen çevresel veya diyetsel maruziyetlerden kaynaklı olarak bireylerin %72’sine varan oranlarda düşük titrelerde görülür, ancak klinik ilgileri değişkenlik gösterir.^[85] PEGillasyonlu terapötiklere, nanopartiküllere veya aşı formülasyonlarına maruz kalmak, doza ve zamana bağlı bir şekilde antikor üretimini tetikler; bu da hızlandırılmış kan temizlenmesine (ABC fenomeni), aşırı duyarlılık kompleman aktivasyonuna ve azalmış terapötik etkinliğe yol açar.^[86]^[87]^[88] Örneğin, metoksi-terminalli PEG, hidroksi-terminalli varyantlardan daha immünojenik olduğunu kanıtlamakta ve tekrarlanan dozlama senaryolarında riskleri şiddetlendirmektedir.^[89]

Bu immünojenik yanıtlar, anti-PEG IgG’nin aşırı duyarlılık ve azalmış farmakokinetik ile ilişkili olduğu PEGillasyonlu ilaçların klinik çalışmalarında gözlemlendiği gibi, biyolojiklerde PEG kullanımını karmaşık hale getirir.^[90] Afinite yakalama elüsyonu gibi doğrulama testleri, hem ilaca karşı hem de spesifik anti-PEG antikorlarını tespit ederek yüksek riskli hastalarda izleme ihtiyacını vurgular.^[91] Nadir olsa da, şiddetli sonuçlar PEG’in hem alerjen hem de adjuvan benzeri immünojen olarak ikili rolünü vurgulamakta; devam eden araştırmalar molekül ağırlığı, konjugasyon ve formülasyonu yanıt şiddetinin modülatörleri olarak öne çıkarmaktadır.^[92]^[93]

Tartışmalar ve Bilimsel Münazaralar

Aşı Formülasyonlarındaki Endişeler

Polietilen glikol (PEG), özellikle PEG-2000 türevleri, mRNA yükünün stabilitesini ve dağıtım verimliliğini artırmak için Pfizer-BioNTech’in BNT162b2 ve Moderna’nın mRNA-1273 aşıları gibi mRNA COVID-19 aşılarının lipid nanopartiküllerine dahil edilir.^[83] Farmasötiklerde yaygın olarak kullanılan bu eksipiyan, öncelikle aşı dağıtımından kısa bir süre sonra gözlemlenen anafilaksi dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkisi nedeniyle endişe yaratmıştır.^[94] Aralık 2020’de, Birleşik Krallık ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki ilk uygulamalarda Pfizer aşısı için milyon doz başına yaklaşık 11,1 anafilaksi vakası bildirilmiş olup, bu oran milyon doz başına 1,3 olan tipik aşı kaynaklı anafilaksi insidansını aşmıştır.^[95]

Deri prik testi ve serolojik analizlerden elde edilen kanıtlar, etkilenen bireylerde PEG’e karşı pozitif yanıtlar ve önceden var olan anti-PEG IgE, IgG veya IgM antikorlarının tespiti ile kompleman aktivasyonunu veya mast hücresi degranülasyonunu kolaylaştırarak, bu olayların çoğunda etken madde olarak PEG’i işaret etmektedir.^[94]^[96] Aşı sonrası anafilaksi görülen hastalar üzerinde yapılan bir çalışma, vakaların %72’si için deri testlerinde PEG’e özgü IgE bulurken, spike proteini gibi diğer bileşenlere karşı negatif yanıtlar tespit etmiştir.^[97] Önceden hassasiyet öyküsü olmaksızın hızlı başlayan semptomları açıklamak için, PEG kaynaklı immün kompleks oluşumu yoluyla psödoalerjik reaksiyonlar gibi IgE dışı yollar da önerilmiştir.^[96] Bu reaksiyonlar tipik olarak enjeksiyondan sonraki 30 dakika içinde ürtiker, anjiyoödem ve hipotansiyon gibi semptomlarla ortaya çıkar ve mRNA aşılarında milyon doz başına yaklaşık 5 vaka oranında görülür.^[98]

Aşı öncesi PEG alerjisi prevalansı nadirdir; Kanada’daki birinci basamak kayıtlarına göre popülasyon tahminleri %0,0009 civarındadır (1,1 milyon bireyde 10 doğrulanmış vaka), ancak pandemi öncesinde seyrek test yapılması nedeniyle teşhis eksikliğinden şüphelenilmektedir.^[99] Dünya çapında, COVID-19 aşılarından önce 220’den az PEG alerjisi vakası belgelenmiştir, ancak dağıtım sonrası artan incelemeler potansiyel eksik bildirimleri ortaya çıkarmış, bazı çalışmalar değerlendirilen semptomatik hastalar arasında %5 oranında şiddetli PEG alerjisi kaydetmiştir.^[100]^[101] mRNA olmayan aşılarda (örn. Janssen) bulunan polisorbat 80 gibi yapısal olarak benzer eksipiyanlarla çapraz reaktivite risk değerlendirmesini karmaşıklaştırsa da, PEG mRNA platformları için baskın endişe kaynağı olmaya devam etmektedir.^[95]

Düzenleyici yanıtlar, CDC ve FDA tarafından tavsiye edildiği üzere belgelenmiş PEG aşırı duyarlılığı olan bireyler için kontrendikasyonları, ayrıca 15 ila 30 dakikalık aşı sonrası gözlem sürelerini ve uygulama alanlarında epinefrin bulundurulmasını içerir.^[102]^[103] Alerjist gözetiminde kademeli yükleme protokolleri, seçili PEG duyarlı hastalarda güvenli aşılamayı mümkün kılarak, riskleri ele alırken dışlanmayı azaltmıştır.^[104] Düşük insidansa rağmen, bu endişeler yeni aşı teknolojilerinde eksipiyan güvenliği konusundaki tartışmaları körüklemiş, bazı analizler formülasyona özgü faktörlerin PEG immünojenitesini tarihsel kullanımların ötesinde artırıp artırmadığını sorgulamıştır.^[100] Hiçbir doğrulanmış kanıt, uygulanan dozlarda aşıdaki PEG’i otoimmünite veya onkojenite gibi daha geniş alerjik olmayan toksisitelere bağlamamıştır, ancak uzun vadeli farmakovijilans devam etmektedir.^[105]

Uzun Vadeli Bozunma ve Çevresel Etkiler

Polietilen glikol (PEG), çevresel ortamlarda, molekül ağırlığından (MA) etkilenen oranlarla, öncelikle biyolojik ve fotokimyasal süreçler yoluyla değişken uzun vadeli bozunma sergiler. Düşük MA’lı PEG (örn. 1.000 Da’nın altı), terminal hidroksil gruplarının mikrobiyal oksidasyonu yoluyla hızlı aerobik biyobozunmaya uğrayarak glioksilik asit gibi ara maddeler verir; nehir suyunda 14 gün içinde %99’a varan birincil bozunma rapor edilmiştir. Daha yüksek MA’lı varyantlar (örn. 20.000 Da’ya kadar) daha inatçıdır; toprak veya çamurda aerobik koşullar altında tam metabolizma için Sphingomonas veya Pseudomonas türleri gibi mikrobiyal konsorsiyumlara ihtiyaç duyar ve optimize edilmiş testlerde bazı durumlarda 7 gün gibi uzun sürelerde tam bozunma sağlar. Pelobacter venetianus tarafından gösterildiği gibi, anaerobik bozunma asetaldehit üreten liyaz enzimleri aracılığıyla gerçekleşir, ancak artan zincir uzunluğu ile genel oranlar yavaşlar.^[106]

Güneş ışığı alan yüzey sularında hidroksil radikalleri tarafından indüklenen fotokimyasal zincir kopması, MA’yı düşürerek biyobozunurluğu artırır ve parçaları mikroplar için daha biyoyararlı hale getirir. 13C işaretli PEG (başlangıç MA ~6.380 Da) ile yapılan deneyler, 45 dakikalık radikal maruziyetinden sonra (zincir başına ~3,9 kopma vererek), sonraki toprak mineralizasyonunun 150 gün boyunca %1,25’ten %45’e, tortu mineralizasyonunun ise %66’dan %79’a yükseldiğini göstermiştir. Atık su arıtımında, yüksek MA’lı PEG sınırlı biyolojik parçalanma nedeniyle kalıcıdır; nehirlerde ve deniz suyunda 0,5–68 mg/L konsantrasyonları tespit edilmiş, etkili azaltım için Fenton oksidasyonu (pıhtılaşma ile birleştirildiğinde %96’ya varan TOK giderimi) gibi gelişmiş yöntemler gerektirmiştir.^[107]^[108]

Bozunmamış PEG’in çevresel kalıcılığı; endüstriyel atıklar, farmasötikler ve tüketici ürünleri yoluyla su sistemlerine girmesinden kaynaklanır; burada düşük MA’lı formlar kolayca mineralleşirken (OECD 301B testlerinde >%80), daha yüksek MA’lı zincirler daha yavaş hidroliz ve mikrobiyal alım nedeniyle birikir. Bu durum uzun süreli maruziyet risklerine yol açar, ancak PEG’in suda çözünürlüğü, çözünmeyen polimerlere kıyasla tortulaşmayı ve biyoakümülasyonu sınırlar.^[106]^[108]

PEG’in su ortamlarındaki ekotoksikolojik etkileri genellikle düşüktür; alglerde (Raphidocelis subcapitata) 72–96 saat boyunca 100 mg/L’ye kadar konsantrasyonlarda büyüme inhibisyonu gözlenmemiştir. Ancak, zebra balığı (Danio rerio) ve Afrika pençeli kurbağası (Xenopus laevis) embriyolarında 96 saatlik maruziyetten sonra gelişimsel malformasyonlar (örn. ödem, omurga deformasyonları), yumurtadan çıkma gecikmeleri ve değişen kalp atış hızları gibi ölümcül olmayan etkiler, genel olarak düşük toksisite sınıflandırmasına rağmen daha yüksek çevresel seviyelerde potansiyel risklere işaret etmektedir. Düzenleyici değerlendirmeler su yaşamı için minimal akut endişeyi doğrulamaktadır, ancak uzun vadeli çalışmalar kalıcı kalıntılardan kaynaklanan kronik etkilerin izlenmesi gerektiğini vurgulamaktadır.^[109]^[110]^[111]

Risk Değerlendirmesine İlişkin Alternatif Bakış Açıları

Bazı araştırmacılar, polietilen glikolün (PEG) “genel olarak güvenli kabul edilen” (GRAS) statüsünü ve düşük akut toksisite profilini vurgulayan geleneksel risk değerlendirmesinin, anti-PEG immünojenitesinin yaygınlığını ve klinik sonuçlarını hafife aldığını savunmaktadır. Enzim bağlı immünosorbent analizleri (ELISA) aracılığıyla sağlıklı bireylerin %72’sine varan oranlarda önceden var olan anti-PEG antikorları tespit edilmiştir; bu durum PEGillasyonlu ilaçlarda ve aşılarda hızlandırılmış kan temizlenmesine, azalmış terapötik etkinliğe ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açma potansiyeli taşımakta olup, standart güvenlik değerlendirmelerinde rutin olarak taranmayan bir faktördür.^[112]^[86] Bu bakış açısı, kısa vadeli hayvan çalışmalarına ve sınırlı insan verilerine tarihsel güvenin, yaygın çevresel ve farmasötik maruziyetlerden kaynaklanan kümülatif bağışıklık hazırlığını nasıl gözden kaçırabileceğini vurgulayarak, PEG içeren tedavilerden önce antikor titrelerinin prospektif olarak izlenmesi çağrısında bulunmaktadır.^[113]

Ana akım değerlendirmelerin eleştirmenleri, PEG’in belirli aşılarda milyon doz başına yaklaşık 1,3 vaka oranında gözlenen nadir fakat şiddetli anafilaktik olaylardaki rolünün, özellikle molekülün daha önce büyük ölçekli alerji testi yapılmaksızın lipid nanopartiküllerde bulunması göz önüne alındığında, eksipiyan güvenliğinin yeniden değerlendirilmesini gerektirdiğini öne sürmektedir.^[114] Yakın tarihli çalışmalar, PEGillasyonlu biyolojik ilaçları alan hastaların %15 veya daha fazlasında tedaviyle ortaya çıkan anti-PEG antikorlarını belgeleyerek, infüzyon reaksiyonları ve organ birikimi gibi olumsuz sonuçlarla ilişkilendirmiş ve PEG’in inert olduğu yönündeki önceki reddiyelere meydan okumuştur.^[115] Endüstri destekli denemeler yerine bağımsız immünolojik analizlerden elde edilen bu bulgular, PEG maruziyeti için düzenleyici eşiklerin, özellikle çoklu duyarlılığa sahip popülasyonlarda bağışıklık toleransındaki bireyler arası değişkenliği yetersiz bir şekilde hesaba katabileceğini düşündürmektedir.^[83]

Alternatif çerçeveler, PEG’in toksik aldehitlere oksidatif bozunmasını ve potansiyel biyoakümülasyonunu modelleyen temel prensip farmakokinetiğinin, risk modellerini LD50 metriklerinin ötesinde iyileştirmek için boylamsal kohort çalışmalarıyla entegre edilmesini önermektedir. Örneğin, muhalif analizler, oral PEG’in minimal sistemik emilim sergilemesine rağmen, tıbbi cihazlar için incelenen 40 biyouyumluluk çalışmasının 10’unda abartılı yanıtlarla kanıtlandığı üzere parenteral yolların immünojenik riskleri artırdığını belirtmektedir.^[67] Bu görüşü savunanlar, ilaç dağıtımından ödün vermeden antikor indüksiyonunun azaldığına dair ampirik verilere atıfta bulunarak, polisarcosin veya zwitteriyonik polimerler gibi PEG alternatiflerini, artan PEG ilişkili aşı reaktojenitesi raporları ortasında bir ihtiyati değişim olarak savunmaktadır.^[113]^[116] Bu tür perspektifler, ilaç firmalarından etkilenen düzenleyici kurumların tarihsel olarak etkinlik son noktalarını, yalnızca özel testlerle tespit edilebilen ince immünojenite sinyallerine göre önceliklendirdiğini belirterek, kaynaktan bağımsız inceleme ihtiyacının altını çizmektedir.^[117]