Vibrio cholerae

Vibrio cholerae, Vibrionaceae familyasına ait, sucul ortamlarda hareket etmesini sağlayan tek bir polar kamçıya (flagellum) sahip, Gram-negatif, virgül şeklinde, hareketli bir bakteridir.^[1] Kontamine su veya gıdalar aracılığıyla fekal-oral yolla bulaşan, tedavi edilmediği takdirde şiddetli dehidrasyona (sıvı kaybı) yol açan akut bir ishal hastalığı olan koleranın etken maddesidir.^[2] Bakteri, dünya genelinde acı ve kıyı sularında doğal olarak bulunur, daha sıcak havalarda çoğalır ve patojenik olmayan suşları nehir ağzı ekosistemlerinde yaygındır; toksijenik varyantlar ise önemli bir halk sağlığı tehdidi oluşturur.^[3]

Sadece belirli V. cholerae serogrupları, yani O1 ve O139, salgınlara neden olan kolera toksinini (CT) üretir; O1 serogrupu, klasik ve El Tor gibi biyotiplere ayrılır ve ikincisi 1961’den bu yana devam eden yedinci pandemiyi yönlendirmektedir.^[4] Bakteri yutulduktan sonra mide asidinden kurtulur, toksin ile birlikte düzenlenen pilus (TCP) kullanarak ince bağırsağı kolonize eder ve enterositlerde siklik AMP seviyelerini yükselten, bağırsak lümenine masif klorür ve su salgılanmasına neden olan bir AB5 toksini olan CT’yi salgılar.^[1] Bu patofizyoloji, enfeksiyondan 12 saat ila 5 gün sonra ortaya çıkan bol miktarda, pirinç suyu benzeri ishal, kusma ve hızlı hipovolemik şok şeklinde kendini gösterir; çoğu enfeksiyon hafiftir, ancak şiddetli vakalar müdahale edilmezse saatler içinde ölüme yol açabilir.^[2]

Epidemiyolojik olarak kolera, Sahra altı Afrika, Güney Asya ve Latin Amerika’nın bazı kısımları gibi yetersiz su, sanitasyon ve hijyen (WASH) altyapısına sahip bölgeler başta olmak üzere 69’dan fazla ülkede endemik olmaya devam etmektedir; yıllık tahmini 1,3 ila 4 milyon kişiyi etkilemekte ve 21.000 ila 143.000 ölüme neden olmaktadır.^[4] Hastalık, 5 yaşın altındaki çocuklar ve insani kriz bölgelerindeki kişiler dahil olmak üzere savunmasız popülasyonları orantısız bir şekilde etkilemektedir; ancak hızlı oral rehidratasyon tedavisi (ORT) ve antibiyotikler uygulandığında vaka ölüm oranı %1’in altındadır.^[2] Önleme stratejileri, güvenli su erişimi, sanitasyon iyileştirmeleri ve Dukoral ve Vaxchora (O1’e karşı) ile Shanchol (O1 ve O139’a karşı) gibi kısa ila orta vadeli koruma sağlayan oral kolera aşılarını (OKA’lar) vurgulamaktadır.^[3] Devam eden araştırmalar, aşı etkinliğini artırmaya ve gelecekteki pandemileri engellemek için V. cholerae‘nin çevresel kalıcılığını ve genomik evrimini anlamaya odaklanmaktadır.^[1]

Keşif ve Tarihçe

Erken Gözlemler ve Salgınlar

İlk kayıtlı kolera pandemisi 1817’de Hindistan’ın Bengal bölgesinde, günümüz Kalküta yakınlarında ortaya çıktı ve ticaret ve hac yolları boyunca Güneydoğu Asya’ya, Orta Doğu’ya ve nihayetinde 1824 yılına kadar İngiliz sömürge askeri hareketleri ve deniz ticareti ile Avrupa ve Amerika’ya hızla yayıldı.^[5] Bu salgın, her biri Hindistan kökenli olan ve kentsel merkezlerdeki kontamine su ve kötü sanitasyon yoluyla geniş çaplı yıkıma neden olan 1829–1837, 1846–1860, 1863–1875, 1881–1896 ve 1899–1923 yıllarındaki sonraki dalgalarla yedi büyük küresel pandeminin başlangıcını işaret etti.^[6] 1961’de Endonezya’da başlayan ve günümüze kadar devam eden yedinci pandemi, başta Afrika ve Asya olmak üzere 50’den fazla ülkeyi etkilemiş ve halk sağlığındaki ilerlemelere rağmen koleranın kalıcı küresel tehdidini vurgulamıştır.^[2]

19. yüzyılın başlarında, koleranın yayılmasına ilişkin hakim açıklamalar, hastalığı çürüyen organik maddelerden, kirli havadan ve aşırı kalabalık kentsel ortamlardan yayılan zehirli buharlara bağlayan miasma teorisine dayanıyordu; bu durum su kaynaklarını ele almak yerine fümigasyon ve hastaların karantinaya alınması gibi etkisiz halk sağlığı önlemlerine yol açtı.^[7] Bu görüş, koleranın doğrudan temas veya kişiden kişiye görünmez parçacıklar yoluyla yayıldığını öne süren, ancak belirli bir etken tanımlayamayan ortaya çıkan bulaşma teorileriyle çatıştı; 1850’lerde İtalyan hekim Giacinto Pacini gibi savunucular kolera hastalarında mikroskobik formlar gözlemlemeye başladılar ancak yaygın kabul görmediler.^[7] Miasma teorisine karşı en önemli meydan okuma, İngiliz hekim John Snow’un 1854 Londra salgını sırasındaki araştırmasından geldi; Snow, vakaları Broad Street tulumbası etrafında haritalandırdı ve vektörün hava değil kontamine su olduğunu göstererek, su filtrasyonu ve kaynak izolasyonunu savunarak erken dönem epidemiyolojiyi etkiledi.^[8]

19. yüzyıldaki bakteri öncesi gözlemler, Avrupa ve Kuzey Amerika’daki salgınlardan gelen raporlarla koleranın fekal-oral bulaşma modellerini vurguladı; ortak su kaynaklarına ve yetersiz kanalizasyon bertarafına sahip bölgelerde, genellikle tüm hane halklarını veya mahalleleri aynı anda etkileyen hızlı yayılımlar not edildi.^[9] Tedavi edilmeyen vakalar şiddetli dehidrasyon ve “pirinç suyu” dışkılaması sergiledi; 1830’lar ve 1840’lar salgınları sırasında Londra ve New York gibi yoğun nüfuslu şehirlerdeki yoksullar arasında ölüm oranları %50’ye kadar ulaştı. Tıbbi günlüklerden ve sağlık komisyonu raporlarından elde edilen bu bilgiler, bakteriyel nedeninin tanımlanmasından önce bile koleranın önlenebilir su kaynaklı bir hastalık olarak tanınmasının temelini attı.^[10]

Tanımlama ve İlk Karakterizasyon

1883 yılında, Avrupa’yı kasıp kavuran ve Mısır’a yayılan altıncı kolera pandemisinin ortasında, Robert Koch hastalığın nedenini araştırmak üzere bir Alman bilim komisyonuna liderlik etti. İskenderiye’deki kolera hastalarından alınan otopsi örneklerini ve dışkıları inceleyen Koch, kurbanların bağırsak mukozasında ve dışkısında tutarlı bir şekilde bulunan, ancak diğer rahatsızlıklardan ölenlerde bulunmayan, daha önce gözlemlenmiş ancak izole edilmemiş bir bakteriyi tanımladı. Bu bulguları, organizmayı saf kültürde izole ettiği Hindistan’ın Kalküta kentindeki sonraki çalışmaları sırasında doğruladı ve organizmanın hastalıkla tutarlı ilişkisini ve konakçı dışında üretilebilirliğini göstererek Koch postulatları olarak bilinecek olanın temel yönlerini yerine getirdi.^[11]^[12]

Koch başlangıçta bakteriyi dilimlenmiş patateslerde kültürledi, bu da belirgin kolonilerin görünür büyümesine izin verdi, daha sonra saf izolatlar elde etmek için tekniğini katı besin jelatin ortamına geliştirdi. Organizma, yaklaşık $1.5\text{–}3 \, \mu\text{m}$ uzunluğunda ve $0.5\text{–}1 \, \mu\text{m}$ genişliğinde, tek bir polar kamçı tarafından yönlendirilen yüksek hareketliliğe sahip, virgül benzeri hafif kavisli çubuk şeklindeki hücreler olarak göründü. Bu virgül basilleri spor oluşturmuyordu, %1 sodyum klorür içeren nötr veya hafif alkali ortamlarda hızla çoğalabiliyordu ve ısı ve güneş ışığına duyarlı olmalarına rağmen haftalarca kurumaya dayanabiliyorlardı. Koch, inokülasyon yoluyla kobaylar ve maymunlar gibi hayvanlarda kolera semptomlarını yeniden üretmeye çalışsa da, türe özgü duyarlılığa atıfta bulunarak insan dışı konakçılarda patojeniteyi tam olarak gösteremedi; yine de çalışmaları bakteriyi kolera etkeni olarak belirledi.^[11]^[7]^[12]

Başlangıçta Koch tarafından 1883-1884 raporlarında “virgül basili” olarak adlandırılan organizmanın isimlendirilmesi bakteriyolojik ilerlemelerle evrildi. 1884 yılında, İtalyan bakteriyolog Vittorio Trevisan, şeklini yansıtmak ve ortaya çıkan sınıflandırma sistemleriyle uyumlu hale getirmek için Bacillus comma adını önerdi. 1896’ya gelindiğinde, Koch’un meslektaşı Richard Pfeiffer, titreşimli hareketliliğini ve kolera ile ilişkisini vurgulayarak onu Vibrio cholerae olarak yeniden sınıflandırdı; bu adlandırma daha sonra 1965 yılında Uluslararası Bakteriyolojik İsimlendirme Komitesi tarafından Pacini’nin daha önceki gözlemlerini onurlandırmak ve Koch’un etiyolojik kanıtına öncelik vermek amacıyla korundu ve resmileştirildi.^[12]^[11]

Yeniden Keşif ve Taksonomik Düzenleme

1960’ların ortalarında, araştırmacılar çevresel kaynaklardan patojenik olmayan Vibrio cholerae suşlarını izole etmeye başladılar ve bakterinin klinik kolera vakalarının ötesinde yaygın varlığını ortaya koydular. Rita Colwell ve meslektaşları bu dönemde Chesapeake Körfezi sularında O1 dışı serogruplar da dahil olmak üzere V. cholerae tanımladılar ve ABD gibi endemik olmayan bölgelerde bile nehir ağzı ve sucul ekosistemlerde her yerde bulunduğunu gösterdiler. Bu bulgular, anlayışı V. cholerae‘yi yalnızca bir insan patojeni olarak görmekten, genellikle plankton ve tortularla ilişkili doğal bir çevresel sakin olarak tanımaya kaydırdı.^[13]

Taksonomik düzenlemeler 1970’lerde hızlandı; V. cholerae, lipopolisakkarit O-antijeni varyasyonlarına dayalı olarak resmen O1 ve O1 olmayan serogruplara bölündü. Riichi Sakazaki gibi araştırmacıların öncülük ettiği bu sınıflandırma, salgına neden olan O1 serogrupunu, tipik olarak toksijenik olmayan ve çevresel olarak bol bulunan 200’den fazla O1 dışı serogruptan ayırdı. Eş zamanlı olarak, O1 serogrupu klasik ve El Tor biyotiplerine alt bölümlere ayrıldı; ikincisi (ilk olarak 1905’te izole edildi ancak 1961’de baskın pandemik suş olarak ortaya çıktı), daha önceki pandemilerden sorumlu klasik biyotipe kıyasla gelişmiş çevresel hayatta kalma ve belirli vibriyofajlara direnç ile karakterize edildi.^[14]^[15]

1990’lara gelindiğinde, moleküler teknikler V. cholerae taksonomisini daha da geliştirdi; özellikle suşlar arasındaki genomik akrabalığı ölçerek tür sınırlarını doğrulayan erken DNA-DNA hibridizasyon çalışmaları bu konuda etkili oldu. 1970’lerin sonlarında ve 1980’lerde uygulanan bu yöntemler, V. cholerae kümeleri içinde yüksek dizi tamamlayıcılığı (%70’ten fazla) göstererek onu ilgili vibriolardan ayırırken serogrup ayrımlarını doğruladı. Önemli bir gelişme 1992’de, Hindistan ve Bangladeş’te O139 Bengal serogrupunun yeni bir pandemik varyant olarak tanınmasıyla geldi; başlangıçta O1 olarak yanlış tanımlanan bu varyantın, serolojik ve genetik analizlerle O1 El Tor atasından türetilmiş, farklı, toksijenik bir O1 dışı türev olduğu doğrulandı. Bu serogrupun ortaya çıkışı, ilk O1 dışı epidemi suşunu işaret etti ve küresel sürveyans ve sınıflandırma sistemlerinde güncellemeleri tetikledi.^[16]^[17]

Taksonomi ve Sınıflandırma

Filogenetik İlişkiler

Vibrio cholerae, Pseudomonadota filumu, Vibrionales takımı ve Vibrionaceae familyası içindeki Gammaproteobacteria sınıfına aittir.^[18] Bu familya, Vibrio, Aliivibrio ve Photobacterium dahil olmak üzere birçok cinsi kapsar; V. cholerae, Vibrio cinsinde yer alır.^[19] Vibrionaceae içindeki yakın akrabalar arasında gastroenteritten sorumlu patojenik Vibrio parahaemolyticus ve deniz hayvanlarıyla simbiyotik ilişkiler kuran biyolüminesans özellikli Aliivibrio fischeri bulunur.^[20]

16S rRNA gen dizilerine dayanan filogenetik analizler, V. cholerae‘yi Vibrio cinsi içinde, V. parahaemolyticus gibi diğer Vibrio türlerinden ayrılan belirgin bir klada yerleştirir.^[21] Bu ayrışma, Vibrionaceae’nin eski evrimsel tarihini yansıtır; Vibrio cinsinin ortak atasının yaklaşık 600 milyon yıl önce var olduğu tahmin edilmektedir.^[21] V. cholerae içinde, özellikle kolera pandemileriyle ilişkili O1 ve O139 serogruplarındaki toksijenik suşlar, toksijenik olmayan çevresel izolatların ayrı, monofiletik bir alt kladını oluşturur.^[22]

Çoklu temizlik (housekeeping) genlerini kullanan çok lokuslu sekans tiplemesi (MLST), tür içi filogeniyi daha da çözümlemiş ve yedinci kolera pandemisini yönlendiren O1 El Tor biyotipi suşlarının oldukça klonal, monofiletik bir grup oluşturduğunu doğrulamıştır.^[23] Bu klonal genişleme, 1960’larda Bengal Körfezi bölgesinde başlamış ve o zamandan beri küresel olarak yayılmıştır; pandemik izolatlar arasında, daha geniş V. cholerae popülasyonuna kıyasla minimum genetik çeşitlilik bulunmaktadır.^[22] Genellikle 7-9 lokusu içeren MLST şemaları, tam genom filogenileriyle uyumlu yüksek çözünürlüklü tipleme sağlayarak bu toksijenik soyların yaşadığı evrimsel darboğazı vurgulamaktadır.^[24]

Serogruplar, Biyotipler ve Suşlar

Vibrio cholerae suşları, temel olarak lipopolisakkaritlerinin O-antijeni bileşenindeki varyasyonlara göre serogruplara ayrılır ve bugüne kadar 200’den fazla farklı serogrup tanımlanmıştır.^[25] Bunlar arasında O1 ve O139 serogrupları, kolera toksini ve toksin ile birlikte düzenlenen pilus üretmeleri nedeniyle epidemik koleranın birincil nedenleridir.^[26] O1 serogrupu ayrıca, virülanslarını ve salgın potansiyellerini etkileyen fenotipik, biyokimyasal ve genetik özelliklerle ayrılan iki biyotipe (klasik ve El Tor) ayrılır.^[27]

Altıncı kolera pandemisi (1899–1923) ile ilişkili V. cholerae O1’in klasik biyotipi, polimiksin B’ye (50 ünite) duyarlılık, negatif Voges-Proskauer reaksiyonu, tavuk eritrosit aglütinasyonu eksikliği ve hemaglütinin üretimi yokluğu sergiler.^[28] Buna karşılık, 1961’den beri devam eden yedinci pandemiden sorumlu olan El Tor biyotipi, polimiksin B’ye dirençlidir, Voges-Proskauer pozitiftir, tavuk eritrositlerini aglütine eder ve hemaglütinin üreterek gelişmiş çevresel hayatta kalma ve bulaşabilirlik sağlar.^[28] Bu biyotipe özgü farklılıklar, El Tor suşlarının klasik formdan birkaç amino asit farklılığı gösteren varyant kolera toksini genlerini kodladığı belirgin genetik soylardan kaynaklanır.^[29]

İlk kez 1992 yılında Bengal Körfezi yakınlarında tanımlanan ve Bengal serogrupu olarak da bilinen Serogrup O139, serogrup O22 ile ilişkili O-antijeni genlerinin edinilmesi yoluyla O1 suşlarına karşı bağışıklıktan kaçmasına izin veren yeni bir salgın varyantı olarak ortaya çıkmıştır.^[30] O139 suşları El Tor biyotip özelliklerini paylaşır ve kolera toksini üretir, bu da O1 enfeksiyonlarına benzer şiddetli ishal hastalığına yol açar, ancak 1990’ların ortasından bu yana daha az küresel salgına neden olmuşlardır.^[25] Tanımlanan 200’den fazla varyantın çoğunluğunu kapsayan O1 dışı/O139 dışı serogruplar, tipik olarak toksijenik değildir ve salgınlardan ziyade sporadik gastroenterit veya bağırsak dışı enfeksiyonlarla ilişkilidir, ancak bazı suşlar ısıya dayanıklı enterotoksinler gibi aksesuar virülans faktörlerine sahiptir.^[31]

O1 serogrupu içindeki kilit patojenik suşlar, 1961’de Endonezya’dan kaynaklanan ve sucul ortamlardaki dayanıklılıkları nedeniyle küresel olarak yayılan yedinci pandemiye hakim olan El Tor varyantlarını içerir.^[32] İlk olarak 1994 yılında Bangladeş’te izole edilen Matlab varyantları gibi hibrit suşlar, El Tor kromozomal arka planlarını klasik biyotip kolera toksini genleriyle birleştiren, değişen faj duyarlılığı ve potansiyel olarak artan virülansla sonuçlanan rekombinantları temsil eder.^[33] Matlab I ve III gibi tipleri içeren bu hibritler, Asya ve Afrika’da tespit edilmiş olup genetik değişim yoluyla devam eden kolera dinamiklerine katkıda bulunmaktadır.^[34]

Morfoloji ve Fizyoloji

Hücresel Yapı ve Hareketlilik

Vibrio cholerae, genellikle virgül veya S şeklinde görünen, kavisli çubuk morfolojisi ile karakterize edilen Gram-negatif bir bakteridir. Hücreler tipik olarak $0.5\text{–}0.8 \, \mu\text{m}$ genişliğinde ve $1.4\text{–}2.6 \, \mu\text{m}$ uzunluğundadır, bu da bağırsak mukus tabakası gibi viskoz ortamlarda verimli bir şekilde gezinmeyi sağlar.^[1] Bu ayırt edici şekil, asimetrik hücre duvarı büyümesinden ve eğriliği koruyan periplazmik faktörlerden kaynaklanır ve onu diğer Gram-negatif cinslerdeki düz çubuklardan ayırır.^[35]

V. cholerae‘nin hücre zarfı, bir iç sitoplazmik zar, periplazmada ince bir peptidoglikan tabakası ve bir dış zardan oluşan tipik Gram-negatif mimariyi takip eder. Dış zar asimetriktir; dış yaprakçıkta lipopolisakkaritler (LPS) ve iç yaprakçıkta fosfolipidler baskındır; LPS, bir lipid A çapası, çekirdek oligosakkariti ve dışarı doğru çıkıntı yapan O-antijeni polisakkarit zincirini içerir.^[36] O-antijeni bileşimi, 200’den fazla serogrubu tanımlayan serolojik sınıflandırma için çok önemlidir; O1 ve O139, farklı polisakkarit yapıları nedeniyle epidemiyolojik olarak önemlidir (örneğin, Ogawa serotipi metillenmiş bir O-antijenine sahiptir).^[1] Porinler ve adhezinler gibi dış zar proteinleri bu LPS matrisine gömülüdür, besin alımını, yapısal bütünlüğü ve çevresel adaptasyonu kolaylaştırırken zarın geçirgenlik bariyerine katkıda bulunur.^[36]

V. cholerae‘deki hareketlilik, bir hücre kutbundan uzanan ve bakteriyi sıvı ortamlarda 1700 Hz’e kadar hızlarda iten kılıflı sarmal bir yapı olan tek bir polar kamçı tarafından yönlendirilir.^[37] Birçok bakterideki protonla çalışan kamçıların aksine, bu $\text{Na}^+$ ile çalışan sistem, iyon pompaları tarafından üretilen bir sodyum itici gücüne dayanır; motor kompleksi, kılıflı taban gövdesi yoluyla tork iletimi için stator proteinleri PomA/PomB ve benzersiz halkaları (MotY tarafından oluşturulan T halkası ve FlgT tarafından oluşturulan H halkası) içerir.^[37] Kemotaksis, metil kabul eden kemotaksis proteinlerini ve CheA/CheY bileşenlerini içeren özel bir sinyal yolu aracılığıyla gerçekleşir; bu, kamçı dönüşünün saat yönünün tersine (düz yüzme) ve saat yönüne (takla atma) modları arasındaki modülasyon yoluyla besinlere veya konakçılara doğru yönlendirilmiş yüzmeye izin verir.^[37] Bu hareketlilik mekanizması, sucul habitatlarda hayatta kalmayı ve ilk konakçı kolonizasyonunu artırır, ancak çevresel olarak duyarlıdır ve belirli stres koşulları altında aşağı regüle edilir.^[38]

Büyüme Gereksinimleri ve Metabolizma

Vibrio cholerae, sucul habitatlarda hayatta kalmasına elverişli belirli çevresel koşullar altında gelişen, mezofilik, fakültatif halofilik bir bakteridir. Optimum büyüme 30°C ile 37°C arasındaki sıcaklıklarda gerçekleşir ve organizma 15°C ile 42°C arasında daha geniş bir aralıkta çoğalabilir.^[39] 7.5 ila 8.6 optimum pH ve 6 ila 10 arasında değişen tolerans ile hafif alkali koşulları tercih eder.^[39] Tuzluluk açısından, V. cholerae katı halofilik olmaktan ziyade halotolerans sergiler; %1 ila %3 NaCl ile desteklenmiş ortamlarda optimum şekilde büyür, ancak tuz eklenmeden de çoğalabilir ve %6’ya kadar konsantrasyonlara dayanabilir.^[40] Bu gereksinimler, dalgalanan tuzluluk ve sıcaklıkla karşılaştığı acı ve nehir ağzı ortamlarına adaptasyonunu yansıtır.

Metabolik olarak V. cholerae fakültatif bir anaerobdur; oksijen mevcut olduğunda aerobik solunumu tercih ederek hem aerobik hem de anaerobik koşullar altında büyümeyi mümkün kılar.^[41] Glikoz gibi karbonhidratları fermente ederek asetat, laktat ve etanol gibi asit son ürünleri üretir ve bu da oksijen sınırlı ortamlarda enerji üretimini destekler.^[41] Dikkate değer bir beslenme adaptasyonu, kopepodların dış iskeletlerinde bol miktarda bulunan bir polimer olan kitini birincil karbon ve nitrojen kaynağı olarak kullanabilme yeteneğidir; bu, kitinin alım ve metabolizma için oligosakkaritlere parçalanmasını sağlayan kitinazları ve taşıyıcıları içerir.^[42]

Düşük besinli sucul ortamlarda, V. cholerae kitinli kopepod kabukları veya abiyotik substratlar gibi yüzeylerde biyofilm oluşumu yoluyla hayatta kalmayı artırır.^[43] Bu süreç, ikinci haberci siklik di-GMP (c-di-GMP) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir; yüksek seviyeler vps operonu aracılığıyla bir ekzopolisakkarit matrisinin üretimini teşvik ederek topluluk yapısını ve çevresel streslere karşı direnci güçlendirir.^[43] Tersine, VieA gibi fosfodiesterazlar tarafından c-di-GMP’nin bozulması biyofilmleri dağıtarak koşullar iyileştiğinde planktonik yayılmayı kolaylaştırır.^[43]

Genom ve Moleküler Biyoloji

Genel Genom Organizasyonu

Vibrio cholerae genomu, diğer vibriolarla paylaşılan ancak birçok bakterinin tipik tek kromozomlu organizasyonundan farklı olan, eşmerkezli olmayan iki dairesel kromozomdan oluşan benzersiz bir iki parçalı yapı ile karakterize edilir. Kromozom I (chrI) olarak adlandırılan büyük kromozom, yaklaşık 2.96 Mb uzunluğundadır ve replikasyon, transkripsiyon, translasyon ve merkezi metabolizmada yer alanlar da dahil olmak üzere temel temizlik genlerinin çoğunu barındırarak bakterinin çekirdek genetik omurgasını oluşturur. Buna karşılık, yaklaşık 1.07 Mb’lık kromozom II (chrII), plazmidlerde bulunan birçok kanonik replikasyon orijininden yoksun olmasına rağmen, taşıma sistemleri, faj savunması ve belirli virülansla ilişkili fonksiyonlar gibi çevresel adaptasyonla ilgili yardımcı genleri ağırlıklı olarak kodlar. Bu kromozomlar toplamda yaklaşık 4 Mb tutarındadır ve yaklaşık 3.885 açık okuma çerçevesini (ORF) kodlar; chrI, tahmin edilen protein kodlayan genlerin %80’inden fazlasını içerir.^[44]^[45]

V. cholerae genomunun genel GC içeriği yaklaşık %47’dir; chrI %46.9 ve chrII %47.7 oranında GC içeriğine sahiptir, bu da gen ekspresyonunu ve yatay edinimleri etkileyebilecek bileşimsel farklılıkları yansıtır. Bu ılımlı GC seviyesi, bakterinin sucul yaşam tarzıyla uyumludur ve yabancı DNA’nın entegrasyonunu kolaylaştırır. Çekirdek genom kromozomlarda kararlı bir şekilde korunurken, bazı suşlar, özellikle O1 olmayan serogruplar, küçük mobilize edilebilir elementlerden antibiyotik direnci veya toksin üretimi gibi aksesuar özellikleri kodlayan daha büyük replikonlara kadar değişebilen kromozom dışı plazmidler taşır; örneğin, bazı çevresel izolatlar, diğer patojenlerdeki megaplazmidlere benzer plazmidlere sahiptir ve uyum yeteneğini artırır.^[46]^[47]

Yatay gen transferi (HGT), yeni genetik materyalin edinilmesini ve yayılmasını teşvik eden belirli bölgelerde yoğunlaşan sıcak noktalarla genom plastisitesinde çok önemli bir rol oynar. Küçük kromozom, antibiyotik direnç kasetleri ve diğer adaptif modüller için bir rezervuar görevi gören ve seçici baskılara yanıt olarak hızlı evrimi sağlayan bir gen yakalama sistemi olan belirgin bir integron adasına sahiptir. Ek olarak, genellikle doğrudan tekrarlar veya tRNA genleri ile çevrili ayrı genomik segmentler olan çoklu patojenite adaları, her iki kromozomda da kilit HGT sıcak noktalarını temsil eder; burada transpozonlar ve bütünleştirici konjugatif elementler gibi mobil elementler, virülans faktörlerinin ve metabolik genlerin dahil edilmesini kolaylaştırır, ancak bu adalar bağımsız olarak yayılmak için de kesilip ayrılabilirler.^[44]^[48]^[49]

Virülans Genleri ve Mobil Elementler

Toksijenik Vibrio cholerae‘deki birincil virülans belirleyicisi, CTXφ profaj genomunda bulunan ctxAB genleri tarafından kodlanan kolera toksinidir.^[50] Bu genler, A alt biriminin Gαs proteinlerini ADP-ribozilleyerek konakçı bağırsağında masif sıvı salgılanmasına neden olduğu bir AB5 toksini üretir.^[50] CTXφ profajı, konakçı XerC/XerD rekombinazlarını kullanarak alana özgü entegrasyon için V. cholerae‘nin büyük kromozomuna (kromozom I), bir kromozomal rekombinasyon sıcak noktası olan dif bölgesine entegre olur.

Diğer kilit virülans faktörleri arasında, bağırsakta bakteriyel yapışmayı ve mikrokoloni oluşumunu kolaylaştıran ~40 kb’lık bir mobil element olan Vibrio patojenite adası (VPI) içindeki tcpA ve tcpB genleri tarafından kodlanan toksin ile birlikte düzenlenen pilus (TCP) bulunur.^[51] VPI, küçük kromozoma (kromozom II) entegre olur ve integraz aracılı kesip çıkarma yoluyla dairesel bir form olarak mobilize edilir.^[51] VPI üzerindeki acfA, acfB ve acfD genleri tarafından kodlananlar gibi aksesuar kolonizasyon faktörleri, biyofilm benzeri kümelenmeyi teşvik ederek bağırsak kolonizasyonuna yardımcı olur.^[51] Ek olarak, kromozom I üzerindeki RTX toksin kümesinin bir parçası olan rtxA geni, konakçı hücre iskelet bütünlüğünü bozan ve inflamasyonu modüle eden çok işlevli bir otomatik işleyen toksin içi tekrarlar (MARTX) kodlar.^[52]

Mobil genetik elementler, V. cholerae‘de virülans ve direnç özelliklerinin edinilmesinde ve yayılmasında çok önemli bir rol oynar. CTXφ filamentli fajı enfeksiyon ve lizojenizasyon yoluyla edinilir ve toksijenik olmayan suşları toksijenik olanlara dönüştürür; tek sarmallı DNA genomu konakçıyı öldürmeden konakçı içinde çoğalır.^[50] Benzer şekilde, SXT gibi SXT/R391 ailesinin bütünleştirici konjugatif elementleri (ICE’ler) kromozoma entegre olur ve bakteriler arasında konjugatif transfer yoluyla sülfametoksazol, trimetoprim ve streptomisin dahil olmak üzere çoklu antibiyotiklere direnç kazandırır. Bu ICE’ler dairesel ara maddeler olarak kesilip aktarılır ve epidemik suşlarda yatay gen yayılımını destekler.^[53]

Doğal Genetik Transformasyon

Vibrio cholerae‘deki doğal genetik transformasyon, bakterinin çevreden ekzojen DNA almasını ve homolog rekombinasyon yoluyla genomuna entegre etmesini sağlar; bu, belirli koşullar altında sıkı bir şekilde düzenlenen ve indüklenen bir süreçtir. DNA alımına izin veren fizyolojik durum olan yetkinlik (kompetans), öncelikle kopepodlar ve zooplankton gibi kaynaklardan sucul ortamlarda bol miktarda bulunan bir polimer olan kitine maruz kalma ile tetiklenir. Kitin sinyali, kitini ChiS sensör kinazını aktive eden oligosakkaritlere parçalayan ChiA kitinazı aracılığıyla başlar; bu, tfoR sRNA’nın indüksiyonuna yol açar, bu da mRNA riboregülatörü ile baz eşleşmesi yaparak ana düzenleyici TfoX’in translasyonunu artırır. TfoX daha sonra DNA alımı ve işlenmesi için olanlar da dahil olmak üzere 40’tan fazla yetkinlik geninin transkripsiyonunu aktive eder.^[54]

Çoğunluk algılama (quorum sensing), yetkinlik indüksiyonunu daha da modüle ederek hayatta kalma için optimal olan yüksek hücre yoğunluklarında gerçekleşmesini sağlar. LuxS/AI-2 sistemi, VarS/VarA iki bileşenli sistemi aracılığıyla Qrr küçük kodlamayan RNA’ları (sRNA’lar) etkileyen otoindükleyiciler üretir; bu Qrr sRNA’lar düşük yoğunluklarda hapR mRNA’yı kararsızlaştırır ancak yüksek yoğunluklarda birikmesine izin verir; burada HapR, dns gibi nükleaz genlerini baskılar ve pilus montajı için pilA ve gelişmiş kitin degradasyonu için chiA-1 dahil olmak üzere yetkinlik geni ekspresyonunu teşvik eder. Kitin ve çoğunluk algılama sinyallerinin bu entegrasyonu, transformasyonu çevresel besin mevcudiyeti ve popülasyon dinamikleri ile koordine eder.^[55]^[56]

Transformasyon mekanizması, hücre yüzeyinden çift sarmallı DNA’yı bağlamak için uzanan ve DNA’yı sekretin PilQ aracılığıyla dış zardan çekmek için geri çekilen PilA alt birimlerinden oluşan bir psödopilus içeren tip IV pilus sistemlerine benzer. DNA daha sonra ComEA gibi endonükleazlar tarafından işlenir ve tek sarmallı DNA SSB tarafından korunarak ve RecA aracılı homolog rekombinasyon yoluyla entegre edilerek ComEC tarafından iç zar boyunca taşınır. Transformasyon verimliliği, kitin kaynaklı koşullar altında alıcı hücre başına $10^{-4}$ transformanta kadar ulaşarak doğrusal DNA parçalarının kararlı bir şekilde dahil edilmesini sağlar.^[57]^[58]

Ekolojik olarak, doğal transformasyon, kitin açısından zengin nişlerde bir karbon kaynağı olarak kitin kullanımını artıran kitinaz kodlayan genler gibi çevresel DNA’dan genlerin edinilmesini kolaylaştırarak V. cholerae adaptasyonunda kilit bir rol oynar. Örneğin, yetkin hücreler, birlikte bulunan bakterilerden fonksiyonel bir kitinaz genini dahil edebilir, kitinli substratlarda büyümeyi iyileştirebilir ve sucul rezervuarlarda kalıcılığı teşvik edebilir. Bu süreç, genetik varyasyon sağlayarak suş evrimini yönlendirir, metabolik yeteneklerin çeşitlenmesini sağlar ve potansiyel olarak dalgalanan ortamlara adapte olmuş yeni soyların ortaya çıkmasına katkıda bulunur.^[54]^[59]

Ekoloji ve Çevresel Dağılım

Doğal Habitatlar ve Rezervuarlar

Vibrio cholerae, başta acı kıyı suları ve nehir deltaları gibi tatlı su ortamları olmak üzere sucul ekosistemlerde yaşar. Besin açısından zengin suların çoğalmasını desteklediği Bengal Körfezi’ndeki Ganj-Brahmaputra deltası da dahil olmak üzere tuzluluk gradyanlarının bulunduğu nehir ağızlarında ve nehir dökülme yerlerinde sıklıkla tespit edilir.^[60]

Bakteri, bu habitatlardaki planktonik organizmalarla yakın bir ilişki sürdürür ve Acartia tonsa gibi kopepodların dış iskeletlerinde biyofilmler oluşturur. Bu simbiyotik ilişki, kopepodların su sütununda vektör görevi görmesi ve bakterileri çevresel stres faktörlerinden koruması nedeniyle V. cholerae‘nin hayatta kalmasını ve yayılmasını artırır.^[61]^[62]

Olumsuz koşullarda, V. cholerae canlı ancak kültüre edilemeyen (VBNC) bir duruma girer, metabolik olarak aktif kalır ancak standart kültür yöntemleriyle tespit edilemez. Bu durum, sıcaklık artışları veya besin mevcudiyeti ile tetiklenen yeniden canlanma (resüsitasyon) ile, ılıman sulardaki kış ayları gibi düşük sıcaklıklarda kalıcılığa izin verir ve yenilenmiş büyümeyi mümkün kılar.

V. cholerae‘nin toksijenik suşları için kalıcı çevresel rezervuarlar, Bangladeş ve Hindistan da dahil olmak üzere Bengal Körfezi bölgesinin kıyı ve nehir ağzı sularında tanımlanmıştır; patojenik olmayan suşlar ise dünya çapında sucul ortamlarda dağılmıştır. Patojenin kıyı ekosistemlerinde geçici rezervuarlar oluşturduğu 1991 Peru salgını sonrasında Latin Amerika gibi diğer bölgelerde de sporadik oluşumlar kaydedilmiştir.^[63] 2025 itibarıyla, iklim değişikliği, Kuzey Avrupa’nın bazı kısımları ve Sahra altı Afrika gibi daha önce daha serin olan bölgelerde V. cholerae tespitlerinin artmasına katkıda bulunmuştur.^[64]

Hayatta Kalmayı Etkileyen Çevresel Faktörler

Vibrio cholerae, 20°C ile 40°C arasındaki sıcaklıklara sahip sucul ortamlarda optimum büyüme ve çoğalma sergiler; kıyı Hindistan ve Bangladeş gibi bölgelerde bakteriyel replikasyon ve izolasyon oranlarını artıran 25°C’yi aşan sularda yaygın olarak çiçeklenmeler (bloom) gözlenir.^[65] Soğuk stresinin canlı ancak kültüre edilemeyen (VBNC) bir durumu indüklediği 10°C’nin altında hayatta kalma önemli ölçüde azalır, bu da aktif replikasyon olmadan uykuda bir formda kalıcılığa izin verir.^[65] Tuzlulukla ilgili olarak, bakteri, biyofilm oluşumunun zirveye ulaştığı ve ektoin sentezi gibi ozmoadaptasyon mekanizmalarının canlılığı desteklediği, yaklaşık 200 mM NaCl’ye karşılık gelen binde 5–25 (ppt) tuzluluğa sahip acı sularda gelişir.^[65] 30 ppt’nin üzerindeki daha yüksek tuzluluklar hayatta kalmayı azaltırken, düşük tuzluluk ortamları OscR gibi faktörler aracılığıyla düzenlenen biyofilm baskısı yoluyla kalıcılığı artırır.^[65]

Besin mevcudiyeti, V. cholerae‘nin kalıcılığında kritik bir rol oynar; bakteri, zooplankton dış iskeletlerinden elde edilen kitini birincil karbon ve nitrojen kaynağı olarak kullanır, bu da çevresel adaptasyon için biyofilm oluşumunu ve genetik yetkinliği indükler.^[65] Nitrojen sınırlaması altında, besin açısından fakir koşullara dayanmak için glikojen rezervleri biriktirir ve bu, oligotrofik sularda uzun süreli hayatta kalmayı destekleyen bir kalıcı (persister) fenotiple tamamlanır.^[65] Nötr ve hafif alkali seviyeler arasında dalgalanan nehir ağzı habitatlarındaki pH dinamikleri iyi tolere edilir; optimum büyüme pH 6.5–8.5’te gerçekleşir; organizma, 5’in altındaki daha düşük pH değerlerine kısa süreli maruz kalmalarda hayatta kalmak için CadA aracılı mekanizmalar dahil olmak üzere asit tolerans yanıtlarını kullanır.^[65] Dinamik kıyı sistemlerindeki pH değişimlerine karşı bu dayanıklılık, gelgit etkileri arasında popülasyonları sürdürme yeteneğini vurgular.

İklim değişikliği, Kuzey Avrupa ve ABD Atlantik kıyısı gibi bölgelerde son yarım yüzyılda yaklaşık 1.5°C artan deniz yüzeyi sıcaklıklarını yükselterek V. cholerae‘nin hayatta kalmasını şiddetlendirir, mevsimsel bolluğu uzatır ve daha önce daha serin olan bölgelere kutuplara doğru coğrafi genişlemeyi kolaylaştırır.^[66] Chesapeake Körfezi gibi kıyı bölgelerinde gözlemlendiği gibi yükselen deniz seviyeleri ve buna bağlı sel baskınları, tuzluluk gradyanlarını değiştirerek ve akıştan gelen besin girişini artırarak çoğalmayı daha da teşvik eder.^[67]

Epidemiyoloji ve Küresel Etki

Bulaşma Dinamikleri

Vibrio cholerae, öncelikli olarak fekal-oral yolla yayılır; kontamine su ve gıdalar, çevresel kaynaklardan insan konakçılara bulaşma için kilit araçlar görevi görür. Toksijenik O1 suşlarından sadece $10^4$ kadar az canlı organizmanın yutulması, özellikle antasitler veya bikarbonat ile mide asiditesi azaldığında enfeksiyonu başlatabilirken, O1 olmayan suşlar tipik olarak yaklaşık $10^8$ ila $10^{11}$ koloni oluşturan birim (CFU) gibi daha yüksek bir enfektif doz gerektirir. Bu yol, enfekte bireylerden gelen dışkı maddesinin paylaşılan su kaynaklarını kirlettiği ve salgınlar sırasında hızlı yayılmayı kolaylaştırdığı, yeterli sanitasyondan yoksun bölgelerde baskındır.

Bulaşma dinamikleri, Ganj Deltası gibi endemik bölgelerde güçlü mevsimsel modeller sergiler; burada kolera insidansı, bakterileri sucul rezervuarlardan mobilize eden ve sanitasyon altyapısını bozan sel baskınları nedeniyle muson sonrası zirve yapar. İlkbaharda, daha sıcak sıcaklıklar ve bakteriyel hayatta kalmayı artıran alg patlamaları tarafından yönlendirilen ikincil, daha küçük bir zirve sıklıkla meydana gelir. Doğrudan kişiden kişiye yayılma nadirdir, çoğunlukla kötü hijyen koşullarına sahip hanelerde görülür, çünkü patojenin çevredeki kalıcılığı, sürekli insan zincirlerinden ziyade çoğu enfeksiyonu sürdürür.

Koleranın bulaşma modellerini inceleyen matematiksel modeller, hem doğrudan insan temaslarını hem de dolaylı su kaynaklı yolları yakalayarak sudaki bakteriyel konsantrasyon için çevresel bir bölme ekleyerek klasik SIR (Duyarlı-Enfekte-İyileşmiş) çerçevesini uyarlar. Bu modeller, kötü sanitasyon ortamlarında temel üreme sayısını ($R_0$) 2 ila 6 olarak tahmin eder ve müdahaleler olmadan enfekte birey başına 2-6 ikincil vaka potansiyelini vurgular, ancak aşırı koşullarda değerler daha yüksek olabilir. Bu tür yaklaşımlar, kesin tahminler yerine salgın eşiklerini anlamaya öncelik vererek, iyileştirilmiş su arıtma gibi müdahale etkilerini simüle ederek halk sağlığı yanıtlarına yardımcı olur.

Tarihsel ve Güncel Salgınlar

Vibrio cholerae O1’in El Tor biyotipinin neden olduğu yedinci kolera pandemisi, 1961’de Endonezya’da ortaya çıktı ve Asya ve Afrika’ya hızla yayılarak bugüne kadarki en uzun ve en yaygın kolera pandemisi oldu.^[68] 1970’e gelindiğinde suş, klasik biyotipin yerini alarak ve kötü sanitasyona sahip bölgelerde endemik bulaşmayı yerleştirerek birçok ülkede tekrarlayan salgınlara neden olduğu Afrika’ya ulaştı.^[69] Bu pandemi dalgası 21. yüzyıla kadar devam etti; genetik analizler, çeşitli ortamlara uyum sağlayan ve 2010’lara gelindiğinde sadece Afrika’da 100.000’den fazla yıllık vakaya katkıda bulunan alt soyları ortaya çıkardı.^[69]

1991’de Latin Amerika’da, muhtemelen Asya’dan gelen kontamine deniz ürünleri veya balast suyu yoluyla V. cholerae El Tor’un Peru’ya girmesiyle dikkate değer bir yeniden canlanma meydana geldi ve kıtada bir asırdan fazla bir süredir görülen ilk büyük kolera salgınını ateşledi.^[70] Salgın, aylar içinde Orta ve Güney Amerika’ya hızla yayıldı, 10 ülkeyi etkiledi ve 1995 yılına kadar, öncelikle yetersiz su arıtma ve kıyı kentsel savunmasızlıkları nedeniyle yaklaşık 1 milyon vaka ve 9.000’den fazla ölümle sonuçlandı.^[71] Sadece Peru’da, ilk yılda 321.000’den fazla vaka ve yaklaşık 3.000 ölüm rapor edildi ve bu da sosyoekonomik eşitsizliklerin bulaşmayı artırmadaki rolünü vurguladı.^[72]

Son salgınlar, örtüşen insani krizlerin ortasında 2023’ten itibaren bildirilen bir artışla küresel olarak yoğunlaştı. Dünya Sağlık Örgütü, 2023 başından Mart 2024’e kadar birçok bölgede 824.000’den fazla şüpheli vaka ve yaklaşık 6.000 ölüm belgeledi; 2024’te vakalar %5 artarak yaklaşık 562.000’e ulaşırken, ölümler 2023’e kıyasla %50 artarak 6.000’i aştı. Bu eğilim 2025’te de devam etti; Ocak-Eylül ayları arasında küresel olarak 518.000’den fazla vaka ve 6.508 ölüm bildirildi ve en az 32 ülkeyi etkiledi.^[64]^[73] Yemen’de, 2017’de başlayan ve çatışmalarla körüklenen salgın, 2022’ye kadar 2,5 milyondan fazla vaka ve 4.000’den fazla ölüm biriktirdi; sadece 2024’te 249.900 ek şüpheli vaka ve 861 ölüm görüldü; 2025’te vakalar azaldı, Şubat-Ekim ayları arasında yaklaşık 8.000 yeni vaka bildirildi, ancak Yemen küresel yükün önemli bir kısmını oluşturmaya devam etti.^[74]^[75]^[76] Benzer şekilde, Haiti’nin 2019’a kadar yaklaşık 800.000 kişiyi enfekte eden ve 9.000’den fazla ölüme neden olan 2010 salgını, Ekim 2022’de siyasi istikrarsızlık ve doğal afetlere bağlı binlerce vaka ile yeniden canlandı, 2023-2024’te devam etti ve 2025’te keskin bir artış yaşayarak Ocak-Ekim ayları arasında 2.852 şüpheli vaka, 186 doğrulanmış vaka ve 48 ölüm kaydetti.^[77]^[78]

Silahlı çatışmalar, kitlesel yerinden edilme ve iklim değişkenliği dahil olmak üzere sosyoekonomik faktörler bu son artışları yönlendirdi. Yemen ve Haiti gibi bölgelerde, sivil huzursuzluk su sistemlerini ve sağlık hizmetlerini bozarak savunmasız popülasyonlar arasında patlayıcı bulaşma için ideal koşullar yarattı.^[79] 2023-2024 El Niño gibi iklim olayları, yağış modellerini değiştirerek ve özellikle Doğu Afrika’da vakaların bu dönemlerde 50.000’e kadar arttığı sucul rezervuarlarda V. cholerae çoğalmasını teşvik ederek salgınları daha da yoğunlaştırdı.^[80]^[81] Bu iç içe geçmiş baskılar, sınırlı uyum kapasitesi nedeniyle en ağır yükü düşük gelirli toplulukların taşıdığı pandeminin kalıcılığını vurgulamaktadır.^[82]

Patogenez ve Virülans

Adhezyon ve Kolonizasyon Mekanizmaları

Vibrio cholerae, bağırsak epiteline yapışmak ve patogenez için kritik bir adım olan ince bağırsakta kolonizasyon kurmak için çoklu stratejiler kullanır. tcp gen kümesi tarafından kodlanan bir tip IVb pilus olan toksin ile birlikte düzenlenen pilus (TCP), birincil adhezin olarak hizmet eder, enterositlere ilk bağlanmayı kolaylaştırır ve mikrokoloni oluşumunu teşvik eder.^[83] TCP, bakteri hücrelerinin bağırsak mukozasının glikokaliksi ile etkileşime girmesini sağlayarak, hareketlilik ve diğer yüzey yapıları aracılığıyla gerçekleşen ilk geri dönüşümlü temaslardan sonra geri dönüşümsüz yapışmaya izin verir.^[84] TCP ekspresyonu, bağırsak geçişi sırasında pilus montajını koordine etmek için sıcaklık, pH ve safra gibi çevresel ipuçlarına yanıt veren transmembran düzenleyici ToxR ve transkripsiyonel aktivatör ToxT’yi içeren hiyerarşik bir sistem olan ToxR regülonu tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.^[85]

Pilus aracılı yapışmaya ek olarak, V. cholerae bağırsak lümeni içinde biyofilm benzeri kümeler oluşturarak peristaltizmden kaynaklanan mekanik kayma kuvvetlerine ve konakçı antimikrobiyal faktörlerine karşı hayatta kalmayı artırır. Bu mikrokoloniler, hücre-hücre etkileşimlerini teşvik eden ve gömülü bakterileri koruyan Vibrio polisakkariti (VPS) ve diğer bileşenlerden oluşan bir hücre dışı matrisin üretimi ile stabilize edilir.^[86] Biyofilm oluşumu, sert mide ortamında ilk hayatta kalma için özellikle önemlidir, çünkü biyofilmler içindeki hücreler planktonik formlara kıyasla düşük pH’a karşı artan tolerans sergiler ve daha yüksek bir oranın bağırsağa ulaşmasına izin verir.^[87] Planktonikten biyofilm durumuna geçiş, LuxS/otoindükleyici-2 sistemi aracılığıyla çoğunluk algılama ile düzenlenir ve yapışmayı kolonizasyon dinamikleriyle daha da bütünleştirir.^[88]

V. cholerae ayrıca mukoza yüzeyinin enzimatik modifikasyonu yoluyla konakçı bariyerlerinden kaçar. Vibrio patojenite adası-2 (VPI-2) üzerinde kodlanan nöraminidaz NanH, müsinlerden ve gangliosidlerden sialik asit kalıntılarını ayırarak bakteriyel bağlanmayı ve mukus tabakasının penetrasyonunu kolaylaştıran altta yatan karbonhidrat reseptörlerini açığa çıkarır.^[89] Bu aktivite sadece mukus geçişine yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda enterositler üzerindeki potansiyel bağlanma bölgelerini de açığa çıkararak verimli kolonizasyona katkıda bulunur.^[90] NanH’den yoksun mutantlar, hayvan modellerinde azalmış bağırsak kolonizasyonu gösterir ve bu da konakçı kolonizasyon direncini aşmadaki rolünü vurgular.^[91]

Toksin Üretimi ve Etkisi

Vibrio cholerae‘nin birincil virülans faktörü olan kolera toksini (CTX), bir A alt birimi ve beş özdeş B alt biriminden oluşan AB5 tipi bir protein kompleksidir. B alt birimleri, bağırsak epitel hücrelerinin yüzeyindeki gangliosid GM1 reseptörüne spesifik olarak bağlanan ve toksinin konakçı hücreye girişini kolaylaştıran pentamerik bir halka oluşturur.^[92] A alt birimi, A1 ve A2 parçalarına proteolitik olarak bölünür; enzimatik olarak aktif A1 kısmı, heterotrimerik G proteinlerinin Gsα alt biriminin ADP-ribozilasyonunu katalize ederek onu adenilat siklazı yapısal olarak uyaran aktif bir durumda kilitler.^[93] Bu, protein kinaz A’yı aktive eden hücre içi siklik AMP (cAMP) seviyelerinin yükselmesine, sonuçta klorür kanallarının (CFTR) açılmasına ve sodyum klorür emiliminin inhibe edilmesine yol açarak bağırsak lümenine masif klorür, sodyum ve su salgılanmasıyla sonuçlanır.^[94]

CTX üretimi, konakçı bağırsağında aktive edilen hiyerarşik bir transkripsiyonel düzenleyici kaskadı tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Toksini kodlayan ctxAB genleri, bir profaj olarak V. cholerae kromozomuna entegre olan, lizojenik dönüşüm ve toksin ekspresyonunu sağlayan CTXφ filamentli bakteriyofaj genomunda bulunur.^[50] Düşük pH, yüksek sıcaklık ve ince bağırsaktaki safra tuzları gibi çevresel ipuçları, araC benzeri düzenleyici ToxT’nin ekspresyonunu aktive eden bir heterodimer oluşturan transmembran sensör proteinleri ToxR ve ToxS’yi tetikler.^[95] ToxT daha sonra doğrudan ctxAB promotörüne bağlanarak toksin genlerinin yüksek düzeyde transkripsiyonunu indüklerken, aynı zamanda toksin ile birlikte düzenlenen pilus gibi diğer virülans faktörlerinin ekspresyonunu da koordine eder.^[96]

CTX’in moleküler eylemleri, konakçı dokuların bakteriyel istilası olmaksızın öncelikle şiddetli salgısal ishal olmak üzere invaziv olmayan patofizyolojik etkilerle sonuçlanır. Yükselmiş cAMP, enterositlerin normal emilim fonksiyonunu bozar, hipokalemi ve metabolik asidoz gibi elektrolit dengesizliklerinin eşlik ettiği, ciddi vakalarda günde 20 litreye kadar izotonik sıvı kaybına yol açar.^[4] Bu hızlı dehidrasyon, tedavi edilmezse hipovolemik şoka ilerleyebilir ve bu da toksinin koleranın akut morbiditesindeki rolünü vurgular.^[97]

Klinik Belirtiler

Semptomlar ve Hastalık Seyri

Vibrio cholerae enfeksiyonu, kontamine su veya gıdanın yutulmasından sonra tipik olarak 12 saat ila 5 günlük bir kuluçka süresine sahiptir; bu süre zarfında bakteriler ince bağırsağı kolonize eder. Çoğu enfeksiyon (yaklaşık %75-80) asemptomatik kalır ve bakteriler gözle görülür bir hastalığa neden olmadan dışkıyla atılır. Semptomatik vakalar genellikle akut, bol sulu ishal ve kusma ile aniden başlar ve hızlı sıvı kaybına yol açar.

Koleranın şiddeti, hafif, kendi kendini sınırlayan gastroenteritten, içinde pirinç yıkanmış suyu andıran mukus parçacıkları içeren soluk, grimsi, sulu dışkılamalar olan “pirinç suyu” dışkılarıyla karakterize edilen şiddetli dehidrate edici ishale kadar değişir. Ciddi vakalarda, hastalar günde 20 litreye kadar sıvı kaybedebilir, bu da başlangıçtan itibaren saatler içinde çökük gözler, ağız kuruluğu, azalmış cilt turgoru, kas krampları ve taşikardi gibi dehidrasyon belirtilerine neden olur. Müdahale edilmezse, bu durum 18-48 saat gibi kısa bir sürede hipovolemik şoka ve ölüme ilerleyebilir.

Kolera, uygun tedavi ile genellikle kendi kendini sınırlar, enfeksiyon temizlendikçe ve rehidrasyon yoluyla sıvı dengesi sağlandıkça 1-7 gün içinde düzelir. İyileşme genellikle ilgili spesifik serogrupa (örneğin, O1 veya O139) karşı birkaç yıl süren uzun vadeli bağışıklık sağlar, ancak heterolog suşlara karşı koruma sınırlı olabilir.^[98] İshal, öncelikle bağırsak sıvı salgısını bozan kolera toksini tarafından indüklenir, ancak bu mekanizma bağırsak mukozasını istila etmeden hızlı semptom başlangıcının temelini oluşturur.

Komplikasyonlar ve Risk Altındaki Popülasyonlar

Şiddetli kolera enfeksiyonları, temel olarak hipovolemik şoka yol açan derin sıvı ve elektrolit kayıpları nedeniyle yaşamı tehdit eden komplikasyonlara hızla ilerleyebilir.^[2] Hızlı rehidrasyon olmazsa, bu şok, böbrekler yeterli kan akışından mahrum kaldığı için akut böbrek hasarına veya böbrek yetmezliğine neden olabilir ve saatler içinde ölüm meydana gelebilir.^[99] Oral rehidratasyon solüsyonları ve intravenöz sıvılar dahil olmak üzere zamanında ve uygun tedavi ile vaka ölüm oranı %1’in altına düşer, ancak tedavi edilmeyen vakalar tarihsel olarak %50’ye kadar ulaşmaktadır.^[2]

Bazı popülasyonlar koleradan kaynaklanan ciddi sonuçlar açısından yüksek risk altındadır. 5 yaşın altındaki çocuklar en yüksek enfeksiyon oranlarını yaşarlar ve dehidrasyon ve ölüme karşı özellikle savunmasızdırlar; endemik bölgelerdeki vakaların orantısız bir payını oluştururlar.^[100] Yaşlılar da azalmış fizyolojik rezervler ve sıklıkla birlikte var olan sağlık koşulları nedeniyle yüksek risk altındadır.^[101] Yetersiz beslenen bireyler, özellikle çocuklar, altta yatan beslenme eksiklikleri bağışıklık tepkilerini ve iyileşmeyi bozduğu için uzun süreli daha şiddetli ishal yaşarlar.^[102] Ek olarak, kan grubu O olan bireyler, muhtemelen A veya B antijenlerinden yoksun bağırsak hücrelerine gelişmiş toksin bağlanması nedeniyle daha şiddetli hastalık geliştirirler.^[103]

Akut tehditlerin ötesinde, kolera, özellikle savunmasız gruplarda uzun vadeli sağlık etkilerine yol açabilir. İshal epizodu besin emilimini bozduğu ve enterik geçirgenliği artırdığı için enfeksiyon sonrası yetersiz beslenme, etkilenen çocuklarda sıklıkla şiddetlenir ve bir yetersiz beslenme döngüsünü sürdürür.^[104] Aşırı dehidrasyon durumlarında, aşırı hızlı rehidrasyondan kaynaklanan santral pontin miyelinoliz veya hipovolemik şoktan kaynaklanan iskemik beyin hasarı gibi nörolojik sekeller ortaya çıkabilir, ancak bunlar nadirdir ve tipik olarak yönetilmeyen ciddi enfeksiyonlarda görülür.^[105]

Önleme Stratejileri

Aşılama Yaklaşımları

Kolera aşılaması, özellikle endemik bölgelerde ve salgınlar sırasında Vibrio cholerae enfeksiyonlarına karşı önemli bir immünolojik müdahaleyi temsil eder. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından ön yeterlilik almış üç aşı ile Oral kolera aşıları (OKA’lar) mevcut birincil türlerdir: Dukoral®, Shanchol™ ve Euvichol®. O1 serogrupunu hedefleyen monovalent bir aşı olan Dukoral, rekombinant kolera toksini B alt birimi ile birleştirilmiş öldürülmüş tam hücre V. cholerae bakterilerinden oluşur ve mide asidine karşı koruma sağlamak için genellikle bir tamponla birlikte bir ila altı hafta arayla uygulanan iki doz gerektirir. O1 ve O139 serogruplarını kapsayan bivalent aşılar olan Shanchol ve Euvichol, B alt birimi olmadan öldürülmüş tam hücre formülasyonları kullanır ve 14 gün arayla iki doz olarak uygulanır; bunlar birbirinin yerine kullanılabilir ve büyük ölçekli kullanım için daha ekonomiktir.^[106]^[107]

Canlı zayıflatılmış bir aşı olan Vaxchora (CVD 103-HgR), 18–64 yaş arası gezginler için Amerika Birleşik Devletleri’nde ruhsatlandırılmıştır ve seçim için cıva direnci belirteci olan genetiği değiştirilmiş bir O1 suşunun tek bir oral dozunu içerir. Küresel dağıtım için WHO ön yeterliliğine sahip değildir ancak kısa süreli kullanıma uygun hızlı koruma başlangıcı sağlar. Paralel olarak, kolera konjuge aşıları (CCA’lar), O1 polisakkaritinin bir taşıyıcı proteine konjuge edilmesi yoluyla daha geniş yaş kapsamı ve daha uzun süre hedefleyerek, 2024’te tamamlanan Faz I denemesi ve 2025 için planlanan Faz II ile küçük çocuklardaki sınırlamaları ele almak için geliştirilmektedir.^[108]^[109]

WHO ön yeterliliğine sahip OKA’ların etkinliği, aşıya, yaş grubuna ve takip süresine göre değişmekte olup, klinik olarak anlamlı koleraya karşı genellikle %40 ila %85 arasında değişmektedir. Dukoral için, Bangladeş’teki önemli bir çalışma, aşılamadan altı ila sekiz ay sonra yetişkinlerde ve iki yaşın üzerindeki çocuklarda epidemik koleraya karşı %86 etkinlik göstermiştir. Shanchol, bir Kalküta çalışmasında beş yıl boyunca %65 kümülatif koruyucu etkinlik göstermiş, yetişkinler arasında ilk iki yılda daha yüksek oranlar (%77’ye kadar) görülmüştür. 2017’de ön yeterlilik alan Euvichol-Plus (basitleştirilmiş bir formülasyon olan Euvichol-S ile 2024’te ön yeterlilik aldı), 2025 değerlendirmesinde tüm yaşlarda tıbbi olarak müdahale edilen koleraya karşı %66 aşı etkinliği sergilemiştir. Vaxchora, zorlu çalışmalarda aşılamadan sonraki 10. günde orta ila şiddetli ishali %90 ve üç ayda %80 azalttı. Bu aşılar, tek bir dozla daha kısa süreli koruma (2–3 ay için yaklaşık %80) sunarak salgın yanıtlarını destekler.^[110]^[111]^[112]^[107]^[113]

OKA’ların dağıtımı, Haiti, Yemen ve Sahra altı Afrika gibi endemik bölgelerde WHO koordinasyonundaki kitlesel aşılama kampanyalarıyla genişletilmiş ve 2013’te kurulan uluslararası stok aracılığıyla 2024 yılına kadar küresel olarak 50 milyondan fazla doz uygulanmıştır. Maliyet etkinlikleri (doz başına yaklaşık 1-3 $) nedeniyle önceliklendirilen Shanchol ve Euvichol, salgınlar sırasında reaktif kampanyalarda ve yüksek riskli topluluklarda önleyici çabalarda kullanılmış, hedeflenen popülasyonlarda insidansı %40-70 oranında azaltmıştır, ancak stok kıtlığı 2024’te de devam etmiş ve üretimin 2025’te 70 milyon dozun üzerine çıkması beklenmektedir. Son gelişmeler arasında, Hindistan’daki Biological E. tarafından yerel üretim için teknoloji transferi yer almakta olup, bunun 2025 yılına kadar tamamlanması ve devam eden kıtlıklar arasında bivalent O1/O139 kapsamı için tedariki artırması beklenmektedir.^[106]^[114]^[115]^[116]

Halk Sağlığı ve Sanitasyon Önlemleri

Kolera bulaşmasını önlemeye yönelik halk sağlığı önlemleri, Vibrio cholerae yayılımının fekal-oral yolunu kesintiye uğratmak için temel olan güvenli su ve sanitasyona erişimi iyileştirmeyi vurgular.^[2] Dünya Sağlık Örgütü (WHO), güvenli içme suyuna evrensel erişimi ve temel sanitasyonu, endemik bölgelerde sürdürülebilir uygulamayı sağlayan ekonomik kalkınma ile birlikte kolera kontrolü için uzun vadeli çözüm olarak tanımlar.^[2] Bu müdahaleler, çevresel rezervuarlardan gelen bakteri için birincil araç görevi gören kontamine su kaynaklarını hedefler.^[2]

Su arıtma stratejileri, merkezi sistemlerden yoksun haneler ve topluluklar için kritik öneme sahiptir. Su kaynaklarının klorlanması, kolera salgınları sırasında dağıtım sistemi boyunca en az 0,5 mg/L ve kullanım noktasında 2,0 mg/L’ye kadar serbest artık klor seviyeleri önerilerek Vibrio cholerae’yi etkili bir şekilde inaktive eder.^[117] Suyu en az bir dakika kaynatmak, özellikle acil durumlarda bakteriyi öldüren basit, güvenilir bir ev yöntemidir.^[118] Gümüş emdirilmiş seramik kap filtreleri gibi kullanım noktası (POU) filtrasyonu, fiziksel eleme ve antimikrobiyal etki ile Vibrio cholerae ve diğer patojenleri %99,99’a kadar gidererek kaynakları sınırlı ortamlarda düşük maliyetli bir seçenek sunar.^[119] Bu POU yöntemleri, endemik bölgelerdeki randomize çalışmalarda kolera dahil olmak üzere ishal hastalığı insidansında önemli azalmalar göstermiştir.^[120]

Sanitasyon altyapısı, su kaynaklarının insan dışkısı ile kirlenmesini önleyerek eşit derecede hayati bir rol oynar. İyileştirilmiş latrinler ve kanalizasyon arıtma sistemleri, WHO/UNICEF Ortak İzleme Programı’nın (JMP) 2022’de küresel güvenli yönetilen sanitasyon kapsamını %56 olarak gösterdiği, kolera yükünün en yüksek olduğu Sahra altı Afrika’da keskin eşitsizliklerin bulunduğu açık defekasyonu azaltır. Toplum liderliğindeki toplam sanitasyon programları dahil olmak üzere bu tür altyapı yatırımları, hedeflenen köylerde %80’in üzerinde latrin kapsamına ulaşarak salgınları önlemiştir.^[121] JMP, evrensel erişime ölçeklendirmenin, bulaşma döngülerini kırarak yılda milyonlarca kolera vakasını önleyebileceğini vurgulamaktadır.

Etkili sürveyans ve hızlı yanıt, salgınların erken tespiti ve kontrol altına alınması için esastır. Küresel Kolera Kontrolü Görev Gücü (GTFCC) 2024 kılavuzu, dışkıda Vibrio cholerae O1 antijenini 15 dakika içinde tespit eden hızlı tanı testleri (RDT’ler) ile laboratuvar doğrulamasıyla birlikte akut sulu ishalin sendromik raporlamasını kullanarak kolera sürveyansını ulusal sistemlere entegre eder.^[122] Bu RDT’ler, %90-95 duyarlılıkla saha düzeyinde teşhis sağlayarak vaka izolasyonunu ve temaslı takibini zamanında kolaylaştırır.^[123] WHO’nun 2025 salgın yanıt protokolleri, uyarıdan sonraki 48 saat içinde su klorlama kampanyaları ve hijyen teşviki dahil olmak üzere çok sektörlü koordinasyona öncelik verir ve bu, bildirilen vakaların %70’inden fazlasında epidemileri kontrol altına almıştır.^[124] Toplum tabanlı sürveyans, yerel sağlık çalışanlarını şüpheli vakaları bildirme konusunda yetkilendirerek genel sistem yanıt verebilirliğini artırır.^[122]

Tedavi ve Yönetim

Rehidrasyon ve Destekleyici Bakım

Rehidrasyon tedavisi, kolera yönetiminin temel taşını oluşturur ve tedavi edilmezse şiddetli dehidrasyon ve şoka yol açabilen, hastalığın neden olduğu derin sıvı ve elektrolit kayıplarını ele alır. Birincil hedef, intravasküler hacmi eski haline getirmek, elektrolit dengesizliklerini düzeltmek ve sıvıların zamanında uygulanmasıyla komplikasyonları önlemek, böylece hayatta kalma oranlarını önemli ölçüde artırmaktır. Müdahale edilmezse, kolera, hipovolemik şok nedeniyle %50’ye yaklaşan ölüm oranlarına neden olabilir, ancak etkili rehidrasyon bunu tedavi edilen vakalarda %1’in altına düşürür.^[2]

Oral rehidratasyon solüsyonu (ORS), devam eden ishale rağmen su emilimini kolaylaştırmak için ince bağırsaktaki sodyum-glikoz ortak taşıma mekanizmasından yararlanarak, hafif ila orta derecede dehidrasyonu olan çoğu hasta için tercih edilen başlangıç tedavisidir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 245 mOsm/L ozmolariteye sahip, 75 mmol/L sodyum klorür, 75 mmol/L glikoz (anhidroz), 20 mmol/L potasyum klorür ve 10 mmol/L trisodyum sitrat dihidrat içeren düşük ozmolariteli ORS formülasyonunu önermektedir. Bu çözelti, yetişkinlerde dışkı çıktısının litresi başına 200–400 mL oranında veya çocuklarda 4 saat boyunca yaklaşık 75 mL/kg vücut ağırlığı oranında, devam eden kayıplara göre ayarlanarak uygulanır. Klinik çalışmalar, düşük ozmolariteli ORS’nin kolera hastalarında standart formülasyonlar kadar etkili olduğunu, aynı zamanda dışkı hacmini ve kusma ataklarını azalttığını göstermiştir.^[125]^[126]

Uyuşukluk, çökük gözler veya içememe ile karakterize şiddetli dehidrasyonu olan hastalar için, oral tedaviye geçmeden önce hacmi hızla geri kazanmak için intravenöz (IV) sıvılar şarttır. Ringer laktat solüsyonu, plazmayı taklit eden dengeli elektrolit bileşimi nedeniyle tercih edilen sıvıdır. Kılavuzlar, ilk 3 saat boyunca 100 mL/kg Ringer laktat uygulanmasını belirtir: Derhal resüsitasyon için ilk 30 dakikada 30 mL/kg, ardından sonraki 2,5 saatte 70 mL/kg, devam eden kayıplar hacim-hacim yerine konur. Stabil hale geldikten sonra, hidrasyonu sürdürmek için hastalara ORS verilmelidir.^[127]^[128]

Rehidrasyon sırasında yanıtı değerlendirmek ve tedaviyi ayarlamak için devam eden izleme kritiktir; cilt turgoru, mukoza zarı nemi, nabız kalitesi ve idrar çıkışı (en az 0,5 mL/kg/saat hedeflenir) gibi klinik belirtilere odaklanılır. 5 yaşın altındaki çocuklarda, plaseboya kıyasla ishal süresini yaklaşık %27 kısalttığı ve dışkı çıkışını yaklaşık %30 azalttığı için ORS ile birlikte çinko takviyesi (10–14 gün boyunca günlük 20 mg elementel çinko) önerilir. Bu tamamlayıcı önlem, yan etkileri artırmadan daha hızlı iyileşmeyi destekler.^[129]^[130]

Bileşen	Konsantrasyon (mmol/L)
Sodyum ($\text{Na}^+$)	75
Glikoz (anhidroz)	75
Potasyum ($\text{K}^+$)	20
Trisodyum sitrat dihidrat	10
Klorür ($\text{Cl}^-$)	65
Ozmolarite	245 mOsm/L

Antimikrobiyal Tedavi ve Direnç

Antimikrobiyal tedavi, Vibrio cholerae‘nin neden olduğu kolera tedavisinde rehidrasyona ek olarak görev yapar, ishal süresini yaklaşık bir gün kısaltır ve dışkı hacmini %50’ye kadar azaltırken aynı zamanda bakteriyel atılım süresini de azaltır.^[131] Ancak antibiyotikler, yeterli şekilde rehidrate edilmiş hastalarda ölüm oranını azaltmaz ve orta ila şiddetli vakalar veya salgın ortamlarındaki yakın temaslılar için ayrılmıştır.^[129] Ajan seçimi yerel duyarlılık modellerine bağlıdır ve genellikle 1-3 günlük kısa bir kür yeterlidir.^[132]

Yetişkinler için önerilen seçenekler arasında, her ikisi de duyarlı suşlara karşı etkili olan tek doz 300 mg doksisiklin veya 1 g azitromisin bulunur.^[133] Çocuklarda, tetrasiklin sınıfı ilaçlardan kaçınmak için azitromisin (20 mg/kg tek doz) veya eritromisin (üç gün boyunca günde dört kez 12.5 mg/kg) tercih edilir.^[134] Siprofloksasin (üç gün boyunca günde iki kez 500 mg), kinolon direncinin olmadığı bölgelerde bir alternatif olmaya devam etmektedir, ancak ortaya çıkan modeller nedeniyle kullanımı azalmaktadır.^[135]

Baskın pandemik biyotip olan V. cholerae O1 El Tor’daki direnç önemli ölçüde evrilmiştir; erken suşlar tarihsel seçici baskı nedeniyle sülfonamidlere ve furazolidona karşı içsel direnç göstermiştir.^[136] Çoklu ilaç direnci sıklıkla, floR (kloramfenikol ve florfenikol direnci), strA/strB (streptomisin) ve sul2 (sülfonamidler) gibi genleri taşıyan kendi kendine bulaşabilen genetik birimler olan SXT bütünleştirici konjugatif elementler tarafından verilir.^[137] Son salgınlar, Asya sürveyans verilerinde siprofloksasine karşı %20-50 oranları ve Afrika suşlarında azitromisin ve üçüncü kuşak sefalosporinlere karşı yüksek düzeyde direnç dahil olmak üzere temel tedavilere karşı artan direnci vurgulamaktadır.^[138] Mobil elementler tarafından yönlendirilen bu eğilimler, tedavi etkinliğini korumak için devam eden duyarlılık testi ve akılcı ilaç kullanımının (stewardship) gerekliliğini vurgulamaktadır.^[139]

Evrim ve Çeşitlilik

Genetik Varyasyon ve Türleşme

Vibrio cholerae, temel olarak O-antijeni serogruplarındaki varyasyon ve geniş bir pan-genom aracılığıyla kendini gösteren kapsamlı bir tür içi genetik çeşitlilik sergiler. Tür, lipopolisakkaritin (LPS) O-antijeni bileşenindeki yapısal farklılıklara dayanarak 200’den fazla farklı O-serogrubuna ayrılır; bu da bağışıklıktan kaçınmaya ve çevresel adaptasyona katkıda bulunur.^[25] Çeşitli V. cholerae suşlarının pan-genom analizleri, 18.000’den fazla geni aşan bir pan-genoma karşılık izolatlar arasında paylaşılan yaklaşık 2.000–3.000 genlik bir çekirdek genom ortaya koymaktadır ve bu da aksesuar genomdaki yüksek değişkenliği vurgulamaktadır.^[140] Bu yapı, bireysel suşların toplam gen içeriğinin yaklaşık %20’sinin (~4 Mb genom başına ~500–1.000 gen) benzersiz veya suşa özgü genler olduğunu, bunların genellikle mobil elementleri, virülans faktörlerini ve metabolik adaptasyonları kodladığını ima eder.^[141]

V. cholerae‘deki türleşme olayları, pandemik potansiyele sahip yeni varyantlara yol açan kilit genomik bölgelerdeki rekombinasyon tarafından yönlendirilmiştir. Öne çıkan bir örnek, 1992’de Hint Yarımadası’nda O139 serogrupunun ortaya çıkmasıdır; bu, bir O1 El Tor arka planında O-antijeni biyosentez operonunun rfb lokusu içinde yatay gen transferi ve rekombinasyondan kaynaklanmıştır; bu olay, O1’e özgü genleri O1 olmayan bir suştan gelenlerle değiştirerek O1’e özgü bağışıklıktan kaçan kapsüllü bir LPS varyantı yaratmıştır.^[17] Benzer şekilde, El Tor ve klasik biyotip özelliklerini birleştiren hibrit suşlar, CTX fajı aracılı rekombinasyon yoluyla ortaya çıkmıştır; özellikle 1990’ların ortasından itibaren El Tor suşları tarafından klasik ctxB geninin edinilmesi dikkat çekicidir; Matlab varyantı gibi bu hibritler, gelişmiş toksin üretimi sergiler ve Asya ve Afrika’daki son epidemilere hakim olmuştur.^[34] Bu tür rekombinasyon olayları, gen değişiminin mevcut genetik rezervuarlardan hızla yeni patojenik soylar üretebileceğini vurgulamaktadır.

V. cholerae‘nin popülasyon genetiği, pandemiler sırasında ağırlıklı olarak klonal bir genişleme modeli ortaya koymaktadır ve bu model ara sıra homolog rekombinasyonla noktalanmaktadır. O1 El Tor’un neden olduğu yedinci pandemi, 1961’den bu yana tek bir klonal soyun küresel yayılımı yoluyla bunu örneklemektedir; nokta mutasyonları yoluyla minimal çeşitlilik, yılda bölge başına ~$10^{-7}$ ikame oranında birikmektedir.^[142] Rekombinasyon oranları nispeten düşüktür; nesil başına genom başına yaklaşık $10^{-6}$ olarak tahmin edilmektedir ve temel olarak integronlar ve fajlar gibi mobil genetik elementleri içerir; bu elementler klonalliği korurken adaptif ince ayarlara izin verir.^[143] Doğal genetik transformasyon, çevresel DNA’nın alımını kolaylaştırarak varyasyona daha da katkıda bulunur, ancak çeşitlilik yaratmada faj aracılı transfere göre ikincil bir roldedir.^[144]

Evrimsel Sürücüler ve Gelecekteki Etkiler

Vibrio cholerae‘nin evrimi, öncelikle yatay gen transferini ve virülans faktörlerinin edinilmesini kolaylaştıran profajlar ve patojenite adaları gibi mobil genetik elementler (MGE’ler) tarafından yönlendirilir. Örneğin, CTXφ filamentli fajı, konakçı rekombinazları aracılığıyla bakteriyel kromozoma entegre olur ve toksijenik olmayan suşları patojenik olanlara dönüştüren kolera toksini (ctxAB) genlerini kodlar; bu süreç, El Tor gibi pandemik biyotiplerin ortaya çıkması için merkezidir.^[145] Benzer şekilde, Vibrio patojenite adası-1 (VPI-1), bağırsak kolonizasyonu için gerekli olan toksin ile birlikte düzenlenen pilusu (TCP) kodlarken, VPI-2, toksin üretimini ve konakçı adaptasyonunu artırmak için sialik asit metabolizmasını destekler.^[1] Antibiyotik direnci kazandıran SXT bütünleştirici konjugatif elementi (ICE) dahil olmak üzere bu MGE’ler, klasik ve El Tor biyotipleri arasındaki genetik ayrışmayı yönlendirir ve MGE değişimlerinden kaynaklanan hibrit suşlar devam eden kolera yüklerine katkıda bulunur.^[1] Sucul ortamlarda kitin kaynaklı doğal yetkinlik gibi çevresel faktörler, suşlar arası ve suş içi gen transferini daha da hızlandırarak hızlı adaptasyonu teşvik eder.^[145]

Litik bakteriyofajlar da seçici bir baskı uygulayarak duyarlı V. cholerae suşlarını parçalar ve virülans özelliklerini koruyabilen veya kaybedebilen dirençli klonları destekler, böylece salgın dinamiklerini modüle eder.^[145] Antibiyotik kullanımı ve sanitasyon aksaklıkları dahil olmak üzere insan kaynaklı seçilim, salgınlar sırasında dirençli ve toksijenik varyantları destekleyerek bu sürücüleri güçlendirir.^[146] Haiti’den gelenler gibi salgın suşlarının tüm genom analizleri, faj avcılığı ve MGE hareketliliğinin kısa zaman dilimlerinde adaptasyon temposunu şekillendirdiği nokta mutasyonları ve rekombinasyon yoluyla devam eden mikroevrimi ortaya koymaktadır.^[146]

2025 itibarıyla son genomik sürveyans, 2024’ten klinik izolatlarında tespit edilen mobil elementler üzerinde blaPER-7 gibi genleri barındıran yüksek derecede ilaca dirençli suşların ortaya çıkması ve Güney Asya ve Afrika’da olduğu gibi devam eden yedinci pandemiyi yönlendiren çoklu soy girişlerinin kanıtları dahil olmak üzere devam eden evrimi vurgulamaktadır.^[147]^[148]

İleriye bakıldığında, iklim değişikliği, bakteriyel çoğalmayı ve toksin ekspresyonunu artıran temel çevresel rezervuarlar olan sıcaklığı, tuzluluğu ve plankton patlamalarını değiştirerek V. cholerae evrimi için önemli etkiler yaratmaktadır.^[149] Çeşitli emisyon senaryoları (IPCC AR6, 2021) altında 2081–2100’e kadar öngörülen 1.0–5.7°C’lik küresel ısınma, koleranın coğrafi aralığını genişletebilir ve salgınları sucul ekosistemleri bozan ve bulaşma risklerini artıran El Niño-Güney Salınımı (ENSO) olaylarıyla ilişkilendirebilir.^[150] Eş zamanlı olarak, çoklu ilaç direnci genlerine sahip (örneğin sülfonamidler ve tetrasiklinler için) genomik adaları mobilize eden IncC plazmidleri gibi MGE’ler tarafından yönlendirilen artan antimikrobiyal direnç (AMR), tedavi etkinliğini tehdit eder ve özellikle O1 dışı/O139 dışı suşlar arasında yeni pandemileri tetikleyebilir.^[151] Bu iç içe geçmiş baskılar, gelecekteki kolera tehditlerini öngörmek ve azaltmak için çevresel ve genomik değişikliklerin entegre sürveyansının gerekliliğini vurgulamaktadır.^[151]

Bileşen	Konsantrasyon (mmol/L)
Sodyum (\(\text{Na}^+\))	75
Glikoz (anhidroz)	75
Potasyum (\(\text{K}^+\))	20
Trisodyum sitrat dihidrat	10
Klorür (\(\text{Cl}^-\))	65
Ozmolarite	245 mOsm/L