Diflubenzuron

Diflubenzuron, kimyasal olarak 1-(4-klorofenil)-3-(2,6-diflorobenzoil)üre olarak adlandırılan, C₁₄H₉ClF₂N₂O₂ moleküler formülüne ve 310,68 g/mol moleküler ağırlığa sahip sentetik bir benzoilüre insektisitidir.^[1] 1970’lerin başında geliştirilen ve 1975’te ticari olarak piyasaya sürülen bu madde, öncelikle kitin sentezini inhibe ederek olgunlaşmamış böcekleri seçici olarak hedefleyen sistemik olmayan bir böcek büyüme düzenleyicisi olarak işlev görür; kitin sentezi, deri değiştirme sırasında dış iskelet oluşumu için kritik bir süreçtir ve olgunluğa ulaşmadan önce ölüme yol açar.^[1]^[2] Bu etki mekanizması, Lepidoptera larvaları da dahil olmak üzere yaprak yiyen çok çeşitli zararlılara karşı etkili olmasını sağlarken, memelilere (sıçanlarda oral LD₅₀ >4640 mg/kg) ve kuşlara (LD₅₀ >5000 mg/kg) karşı düşük akut toksisite sergiler.^[1]^[3]

1976’daki tescilinden bu yana tarım, ormancılık ve halk sağlığı uygulamalarında yaygın olarak kullanılan diflubenzuron, pamuk, soya fasulyesi, meyve, sebze ve süs bitkileri gibi ürünlerin yanı sıra otlaklarda ve orman yönetiminde çekirgeler, Mormon cırcır böcekleri, ordu kurtları, pamuk kurdu, sivrisinekler ve termitler gibi zararlıları kontrol eder.^[3]^[2] Formülasyonlar arasında ıslanabilir tozlar, granüller ve ultra düşük hacimli spreyler bulunur; bunlar genellikle USDA-APHIS çekirge baskılama girişimi gibi programlarda dönüm başına 0,006–0,016 lb aktif bileşen oranlarında uygulanır.^[3] Düşük suda çözünürlüğü (20°C’de 0,08 mg/L) ve orta düzeyde lipofilikliği (log P = 3,89), toprakta sınırlı hareketliliğe (Kfoc = 4620 mL/g) katkıda bulunur; aerobik koşullar altında (toprakta DT₅₀ = 3,2 gün) öncelikle 2,6-diflorobenzoik asit ve 4-klorofenilüre gibi metabolitlere mikrobiyal hidroliz yoluyla hızlı bozunma gösterir.^[1]

İnsanlar için etkinliği ve güvenlik profiline (0,02 mg/kg vücut ağırlığı kabul edilebilir günlük alım miktarı (ABD EPA) ve kanserojenlik kanıtı yok) rağmen, diflubenzuron hedef olmayan su omurgasızları için önemli riskler oluşturur; Daphnia magna için 0,0026 mg/L kadar düşük akut EC₅₀ değerleri, alglerde otlatmanın azalması ve daha yüksek trofik seviyeler üzerindeki dolaylı etkiler yoluyla ekosistemleri potansiyel olarak bozar.^[1]^[3]^[4] Balıklara (gökkuşağı alabalığı için LC₅₀ >0,13 mg/L) ve bal arılarına (oral LD₅₀ >9,1 μg/arı) karşı düşük toksisite gösterir; balıklardaki biyokonsantrasyon faktörleri 34 ila 550 arasında değişir ve bu da minimum uzun vadeli birikimi gösterir.^[1]^[3] Çevresel değerlendirmeler, bu tehlikeleri azaltmak ve entegre zararlı yönetimindeki rolünü sürdürmek için tampon bölgeler (su kütlelerinden 200–500 fit) ve etiket talimatlarına uyulmasını önerir.^[3]

Kimyasal Özellikler

Moleküler Yapı ve Formül

Diflubenzuron, C₁₄H₉ClF₂N₂O₂ moleküler formülüne sahiptir.^[5] Moleküler ağırlığı 310,68 g/mol’dür.^[5] Diflubenzuron’un IUPAC adı N-[[(4-klorofenil)amino]karbonil]-2,6-diflorobenzamid’dir.^[1]

Diflubenzuron, yapısını 1-(2,6-diflorobenzoil)-3-(4-klorofenil)üre türevi olarak tanımlayan ikamelerle bir üre çekirdeğine sahip bir benzoilüre bileşiği olarak sınıflandırılır.^[5] Merkezi üre kısmı (-NH-CO-NH-), bir nitrojen atomuna bir 4-klorofenil grubunu ve diğerine bir 2,6-diflorobenzoil grubunu bağlar; burada benzoil halkası, karbonil bağlantısına göre orto-flor atomları taşır.^[1] Bu benzoilfenilüre çekirdeği, böcek büyüme düzenleyicisi sınıfındaki kitin sentezi inhibitörlerinin karakteristiğidir.^[6]

Fiziksel ve Kimyasal Özellikler

Diflubenzuron kokusuz, beyaz ila kirli beyaz kristal bir katıdır.^[7]^[5]

Erime noktası 228–232 °C’dir ve standart koşullar altında bu aralıkta önemli bir bozunma gözlenmez.^[8]^[7]

Diflubenzuron suda çok düşük çözünürlük gösterir, bu da onu çoğu pratik amaç için pratik olarak çözünmez hale getirir; bu durum çevresel dağılımını ve biyoyararlanımını etkiler.^[5]^[8] Aşağıdaki tabloda özetlendiği gibi organik çözücülere karşı daha büyük bir afinite gösterir:

Çözücü	Çözünürlük	Koşullar	Kaynak
Su	0,08 mg/L	25 °C, pH 7	FAO Spesifikasyonları
Aseton	6,5 g/L	20 °C	INCHEM EHC 184
Diklorometan	1,8 g/L	Belirtilmemiş	FAO JMPR Monografı
Etanol	Az çözünür (niteliksel)	Belirtilmemiş	ChemicalBook

Diflubenzuron’un oktanol-su partisyon katsayısı (logP) 3,89’dur; bu, sulu fazlar yerine organik fazlara dağılımı destekleyen orta düzeyde bir lipofilikliği yansıtır.^[8]^[5]

Diflubenzuron, fizyolojik koşullar altında iyonlaşmaz ve ayrışabilir grupların olmaması nedeniyle uygulanabilir bir pKa değerine sahip değildir.^[8]

Temel reaktivite açısından, diflubenzuron nötr ve asidik ortamlarda (pH 5–7) hidrolize karşı kararlıdır ve 25 °C’de yarı ömrü 180 günü aşar, ancak alkali koşullarda (pH 9, yarı ömür 32,5 gün) hidroliz yoluyla ve mikrobiyal süreçlerle bozunmaya uğrar.^[8]^[9]

Kararlılık ve Bozunma

Diflubenzuron, nötr ve asidik sulu ortamlarda yüksek hidrolitik kararlılık gösterir ve bu koşullar altında yarı ömürleri bir yılı aşar; örneğin, pH 5 ve 25°C’de yarı ömür 187 ila 433 gün arasında değişirken, pH 7’de 117 ila 247 gündür.^[3] Ancak hidroliz, yarı ömrün pH 9’da 32,5 ila 44 güne ve pH 12’de 7,5 güne kısaldığı alkali ortamlarda önemli ölçüde hızlanır.^[3] Bu pH’a bağlı davranış, bileşiğin baz katalizi altında daha kolay parçalanmaya uğrayan benzoilüre yapısından kaynaklanır.

Diflubenzuronun fotobozunması, özellikle toprak yüzeylerinde güneş ışığına maruz kaldığında nispeten hızlı gerçekleşir ve yarı ömrü 2 ila 3 gündür.^[10] Sulu çözeltilerde 12 saatlik aydınlık/karanlık döngüsü altında yarı ömür yaklaşık 80 güne uzarken, toprak fotolizi 144 günlük daha uzun bir kalıcılık sağlar.^[3] Birincil fotobozunma ürünleri arasında, üre bağının bölünmesi ve ardından halka açılması yoluyla oluşan 2,6-diflorobenzoik asit ve 4-klorofenilüre bulunur.^[10]

Mikrobiyal bozunma, doğal ortamlarda diflubenzuron parçalanması için önemli bir yolu temsil eder ve biyolojik olarak aktif ortamlarda steril koşullara göre daha hızlı ilerler. Aerobik topraklarda yarı ömür, bileşiği karbon kaynağı olarak kullanan mantarlar ve bakteriler tarafından yönlendirilen 2,2 ila 6,2 gündür, oysa anaerobik toprak koşulları bunu 2 ila 14 güne uzatır.^[3] Sucul mikrobiyal metabolizma, aerobik koşullar altında 3,7 ila 26 gün ve anaerobik olarak 34 gün yarı ömür gösterirken, biyolojik olmayan hidrolizin baskın olduğu steril suda daha yavaş oranlarla tezat oluşturur.^[3] Genel toprak yarı ömürleri, mikrobiyal aktiviteye bağlı olarak tipik olarak 10 ila 30 gün arasında değişir.^[10]

Diflubenzuron bozunmasının temel metabolitleri, benzoilüre bağının hidrolitik ve mikrobiyal parçalanmasından kaynaklanan ve kalıntı takibi ile ilgili çevresel kalıcılık sergileyen 4-klorofenilüre (DFA) ve 2,6-diflorobenzamittir (DFBA).^[11] Bu metabolitler ayrıca 2,6-diflorobenzoik asit, 4-kloroanilin, karbondioksit ve klorür iyonları gibi daha basit bileşiklere bozunur; mikrobiyal koşullar altında DFA yaklaşık 6 haftalık ve DFBA yaklaşık 4 haftalık bir toprak yarı ömrü gösterir.^[11]

Diflubenzuronun bozunma oranları pH, sıcaklık ve UV ışık yoğunluğu gibi çevresel faktörlerden etkilenir; örneğin, yüksek sıcaklıklar hidrolizi hızlandırırken, daha yüksek UV maruziyeti fotolitik yarı ömürleri kısaltır ve artan mikrobiyal popülasyonlar toprak parçalanmasını artırır.^[11] Düşük suda çözünürlüğü, çözeltideki biyoyararlanımı azaltarak sulu bozunmayı daha da sınırlar.^[10]

Tarihçe ve Üretim

Keşif ve Geliştirme

Diflubenzuron, 1970 yılında Hollanda’nın Weesp kentindeki Philips-Duphar B.V. bilim adamları tarafından, yeni akarisitler ve insektisitler için bir tarama programı sırasında tesadüfen keşfedildi.^[12]^[13] Bileşik, seçici haşere kontrol ajanlarını belirlemeyi amaçlayan araştırmalardan beklenmedik bir şekilde ortaya çıktı ve onu benzoilfenilüre (BPU) sınıfının ilk üyesi olarak işaretledi. Önemli katkılar, benzersiz özelliklerini araştıran Rudolf Mulder ve Kobus Wellinga gibi araştırmacılar tarafından yönetilen ekiplerden geldi.^[14]

Diflubenzuron’un ilk BPU kitin sentezi inhibitörü olarak insektisit aktivitesi 1972’de resmen tanımlandı ve tanımlandı; etki şekli, kitin oluşumuna müdahale ederek böcek gelişiminin bozulmasını içeriyordu.^[11] Bunu 1972’den 1974’e kadar, çeşitli böceklerin larva aşamalarına karşı etkinliğini değerlendiren klinik öncesi testler izledi. Bileşik ve ilgili BPU’lar için orijinal patentler 1971’de dosyalandı ve 1973’te U.S. Philips Corporation’a (Philips-Duphar ile ilişkili) verildi ve larvisidal etkilere sahip ikame edilmiş benzoil üreleri kapsıyordu (örneğin, ABD Patenti 3,748,356).^[14]

Diflubenzuron ilk olarak 1975 yılında Philips-Duphar B.V. tarafından Dimilin ticari adı altında ticarileştirildi; ilk pazar tanıtımı, çingene güvesi gibi zararlıların kontrolü için Uniroyal Chemical Company’ye lisans verilerek Amerika Birleşik Devletleri’ndeki ormancılık uygulamalarına odaklandı.^[1]^[15] 1970’lerin sonlarına gelindiğinde, kullanımı larvisidal seçiciliğinden yararlanılarak sivrisinek larvaları için vektör kontrolünü içerecek şekilde genişletildi.^[2] 1980’lerdeki daha fazla gelişme, pamuk ve soya fasulyesi ekinleri gibi tarımsal ortamlara uygulamaları genişleterek onu önemli bir böcek büyüme düzenleyicisi olarak kurdu.^[11]

Sentez Yöntemleri

Diflubenzuron, ticari üretimde yaygın olarak benimsenen bir yöntem olan 2,6-diflorobenzamid ile 4-klorofenil izosiyanatın yoğunlaşma reaksiyonu yoluyla sentezlenir ve merkezi benzoilüre bağını oluşturur. Bu işlem tipik olarak, ksilen veya tolüen gibi aromatik bir çözücü içinde, yaklaşık 140°C’de birkaç saat boyunca geri akış (reflux) koşulları altında gerçekleşir, ardından soğutma ve kristalleştirme yapılır. Reaksiyon, amid nitrojeninin izosiyanata nükleofilik katılması yoluyla ilerler ve hedef bileşiği yüksek seçicilikle verir.^[11]^[16]

Temel reaksiyon şu şekilde temsil edilebilir:

$$(2,6\text{-F}_2\text{-C}_6\text{H}_3)\text{C(O)NH}_2 + \text{O=C=N-C}_6\text{H}_4\text{-Cl (4-position)} \rightarrow (2,6\text{-F}_2\text{-C}_6\text{H}_3)\text{C(O)NH-C(O)NH-C}_6\text{H}_4\text{-Cl}$$

Ana adımda potansiyel çözücü izleri dışında ek yan ürün oluşmaz ve süreç optimize edilmiş koşullar altında %92’yi aşan verimlere ulaşır.^[17]^[18]

Alternatif sentez yolları arasında, bir ara madde olarak 2,6-diflorobenzoil izosiyanatın hazırlanması ve ardından 4-kloroanilin ile reaksiyon yer alır. Benzoil izosiyanat, 2,6-diflorobenzamitten oksalil klorür veya trifosgen ile halojenli bir çözücüde (diklorometan gibi) 70–100°C’de düşük basınç altında aktivasyon yoluyla üretilir ve %98,9’a varan dönüşümler elde edilir. Ardından benzen veya benzeri bir çözücüde oda sıcaklığında 4-kloroanilin eklenmesi üre oluşumunu tamamlar. Başka bir varyant, önce tiyonil klorür kullanılarak asit klorüre dönüştürülen, daha sonra amonyak ile benzamide amidlenen veya amidasyondan sonra fosgenasyon yoluyla doğrudan izosiyanata işlenen 2,6-diflorobenzoik asitten başlar; aril izosiyanat tarafı benzer şekilde 4-kloroanilinin fosgenasyonu ile hazırlanabilir. Bu yollar ölçeklendirme için esneklik sunar ancak fosgen türevleri gibi reaktif ara maddelerin dikkatli bir şekilde ele alınmasını gerektirir.^[14]^[19]^[20]

Diflubenzuronun endüstriyel üretimi, 1,3-diflorobenzen gibi florlu aromatik öncülerle başlayan çok adımlı bir süreci kullanır; bu öncü nitrasyon, indirgeme ve karboksilasyon işlemlerinden geçerek 2,6-diflorobenzoik asit verir ve ardından yukarıdaki yoğunlaşma adımları izlenir. Genellikle patentlerde ayrıntılandırılan optimize edilmiş büyük ölçekli operasyonlar, izosiyanat üretimi için sürekli akışı entegre eder ve %90’dan fazla genel verim elde ederek sürdürülebilirlik için çözücü geri kazanımını vurgular.^[21]^[1]

Sentezdeki reaksiyona girmemiş asit klorürler, izosiyanatlar veya 2,6-diflorobenzoik asit gibi hidroliz yan ürünleri gibi yaygın safsızlıklar, reaksiyon stokiyometrisi ve sıcaklığının titiz kontrolü ile en aza indirilir; artık klorürler filtrasyon, sulu yıkama ve asetonitril veya etanol gibi çözücülerden yeniden kristalleştirme yoluyla etkili bir şekilde uzaklaştırılarak %99’un üzerinde saflık seviyeleri elde edilir.^[21]^[16]

Biyolojik Aktivite

Etki Mekanizması

Diflubenzuron, öncelikle böcek dış iskeletindeki temel bir yapısal polisakkarit olan kitini oluşturmak üzere UDP-N-asetilglukozaminin polimerizasyonunu katalize etmekten sorumlu enzim olan kitin sentazın bir inhibitörü olarak hareket eder.^[12]^[22] Bu inhibisyon, kitin biyosentez yolunun son adımında meydana gelir ve kütikül birikimi için gerekli olan kitin fibrillerinin oluşumunu engeller.^[23]^[24]

Kitin sentazın glikoziltransferaz aktivitesini bozarak, diflubenzuron özellikle yeni dış iskelet sentezinin en aktif olduğu deri değiştirme (molting) işlemi sırasında endokütikül oluşumuna müdahale eder.^[12]^[22] Kimyasal yapısının benzoilüre çekirdeği, enzime veya integümental ve orta bağırsak dokularındaki hücresel membranlar boyunca UDP-N-asetilglukozamin translokasyonu gibi ilişkili taşıma mekanizmalarına bağlanmayı kolaylaştırır.^[23]^[25]

Bileşik, dış iskelet yenilenmesi için kitin talebinin yüksek olduğu eklem bacaklıların larva ve nimf aşamalarını öncelikli olarak hedefleyerek aşamaya özgü etkiler sergiler.^[12]^[26] Yutulması, eksik endokütikül gelişimine yol açarak, eski kütikül düzgün bir şekilde atılamadığı için deri değiştirme sırasında malformasyonlu dış iskeletlere ve ölüme neden olur.^[27]^[28]

Diflubenzuron doğrudan nörotoksisite sergilemez veya beslenme davranışını engellemez; seçiciliği, omurgalılarda minimal olan kitin sentezine eklem bacaklılara özgü bağımlılıktan kaynaklanır.^[12]^[23] Etkilerini göstermek için yutulması gerekir; konakçı organizmalarda sistemik translokasyon olmaksızın bağırsakta ve integümentte lokal olarak etki eder.^[12]

Diflubenzurona direnç belgelenmiştir ve enzim inhibisyonunu azaltan 1043. pozisyondaki izolösin-lösin (I1043L), izolösin-metiyonin (I1043M) veya izolösin-fenilalanin (I1043F) ikameleri gibi kitin sentaz genindeki hedef bölge mutasyonları yoluyla belirli popülasyonlarda giderek yaygınlaşmaktadır.^[29]^[30]^[31] Bu mutasyonlar, 2025 itibarıyla Avrupa genelinde sivrisinek popülasyonlarında (örneğin Culex pipiens) yüksek frekanslarda (%15-50) tespit edilmiştir.^[32]^[33] Daha az yaygın olarak, baskın mekanizma olmasa da, gelişmiş metabolik detoksifikasyon yolları katkıda bulunabilir.^[34]^[29]

Hedef Organizmalar ve Etkinlik

Diflubenzuron, Lepidoptera, Coleoptera ve Diptera takımlarındaki böceklerin larva aşamalarını birincil olarak hedefler; burada deri değiştirme ve dış iskelet oluşumu için gerekli olan kitin sentezini bozar. Kontrol edilen önemli lepidopteran zararlıları arasında elma iç kurdu (Cydia pomonella), ordu kurtları (Spodoptera spp.) ve çingene güvesi (Lymantria dispar) bulunurken; koleopteran hedefler arasında patates böceği (Leptinotarsa decemlineata) ve Meksika fasulyesi böceği (Epilachna varivestis) gibi böcekler yer alır. Dipteranlar arasında, sivrisinek larvalarını (Culex spp.) ve karasinek (Musca domestica) ile ahır sineği (Stomoxys calcitrans) gibi sinekleri etkili bir şekilde yönetir. Bu hedefler, tarım, ormancılık ve halk sağlığındaki ekonomik etkileri nedeniyle seçilir ve diflubenzuron, olgunlaşmamış böceklerin geniş bir spektrumu üzerinde seçici kontrol sunar.^[35]^[36]^[37]

Bileşik, erken evre larvalara karşı en etkilidir, çünkü genç aşamalar eksik deri değiştirmeye ve ardından gelen ölüme karşı daha savunmasızdır; artan kitin rezervleri ve metabolik kapasite nedeniyle daha sonraki evrelerde etkinlik azalır. Sivrisinek larvaları (Culex pipiens quinquefasciatus) için LC₅₀ değerleri dördüncü evreler için 1,0 µg/L’den başlar ve düşük konsantrasyonlarda (0,001 ppm’ye eşdeğer) yüksek güç gösterir. Lepidopteranlarda, çingene güvesi larvaları için oral LC₅₀ kızılağaç yapraklarında 0,06 ppm ve Douglas göknarında 0,45 ppm iken, pamuk yaprak kurdu (Spodoptera littoralis) dördüncü evreleri için topikal LD₅₀ 3,1 mg/kg vücut ağırlığıdır. Maruziyet esas olarak mide zehiri olarak yutulması yoluyla gerçekleşir, ancak özellikle yüzeye uygulanan formülasyonlar için temas aktivitesi de katkıda bulunur; ayrıca bitki dokularında translaminar hareket göstererek yaprak yüzeylerine nüfuz edip yaprak yiyen larvalara karşı koruma sağlar.^[36]^[38]^[39]

Saha uygulamalarındaki etkinlik, hektar başına tipik olarak 25–100 g aktif bileşen dozajına, formülasyon türüne ve çevresel faktörlere bağlıdır. Islanabilir tozlar (%25 WP) ve granüller (%2 GR), kuyu ve kanalizasyon gibi kentsel habitatlarda 25–50 g ai/ha dozunda 7–21 gün boyunca yetişkin sivrisinek çıkışını %80’in üzerinde engelleyerek sürekli salınım ve kapsama alanı sağlar. Ormancılıkta çingene güvesi için, 1970’lerden beri 70 g/ha dozundaki uygulamalar larva popülasyonunda %90’ın üzerinde azalma sağlamış, önemli ölçüde yaprak dökülmesini önlemiş ve sonraki mevsimlerde kalıcı etkiler göstermiştir. Kitin sentaz mutasyonları yoluyla sivrisinek popülasyonlarında çok katlı direnç (128 kata kadar) ortaya çıktığından, etkinliği korumak için entegre zararlı yönetimi gerektiren direnç izleme kritiktir.^[40]^[38]^[29]

Uygulamalar

Tarımsal ve Ormancılık Kullanımları

Diflubenzuron, özellikle yapraklara ve meyvelere zarar veren yaprak yiyen larvalar olmak üzere lepidopteran zararlılarından çeşitli ürünleri korumak için tarımda yaygın olarak uygulanır. Pamuk üretiminde, larva gelişimini bozarak pamuk kurdunu (Helicoverpa armigera) etkili bir şekilde kontrol eder; zararlı insidansında ve mahsul hasarında önemli azalmalar sağlamak için uygulama oranları tipik olarak hektar başına 100 ila 400 g aktif bileşen (ai/ha) arasında değişir.^[41]^[42] Elma ve narenciye gibi meyve ürünleri için diflubenzuron, pembe tomurcuk aşamasında veya erken larva aktivitesi sırasında 50–200 g ai/ha oranlarında uygulanan yaprak spreyleri yoluyla meyve ağacı yaprak bükeni gibi yaprak bükenleri (Tortricidae familyası) hedefler ve meyve yara izlerinin azalmasını ve verimin artmasını sağlar.^[43]^[12] Bu uygulamalar, hasat edilen ürünlerde kalıntı birikimini en aza indirirken ordu kurtları ve ilmekçi (looper) salgınlarını bastırdığı meyve bahçelerinde ve soya fasulyesi ve sebzeler gibi tarla bitkilerinde yaygındır.^[3]

Ormancılık yönetiminde diflubenzuron, 1970’lerden bu yana Kuzey Amerika’da kurulan hava püskürtme programlarıyla kereste meşcerelerini tehdit eden yaprak döken böcekleri bastırmada kilit bir rol oynamaktadır. Özellikle, geniş yapraklı ormanlara 35–70 g ai/ha oranlarında, genellikle gelişmiş baskılama için disparlure gibi çiftleşme bozucularla kombinasyon halinde uygulanan, büyük bir sert ağaç yaprak dökücüsü olan çingene güvesine (Lymantria dispar) karşı etkilidir.^[44]^[10] İğne yapraklı alanlar için, ladin tomurcuk kurdunu (Choristoneura fumiferana) kontrol etmek için kullanılmıştır, ancak etkinlik değişmektedir; tedaviler, yaygın yaprak dökülmesini ve ağaç ölümünü önlemek için binlerce hektarı kapsayan büyük ölçekli operasyonlara entegre edilmiştir.^[9] USDA Orman Servisi gibi kurumlar tarafından koordine edilen bu programlar, tomurcuk kırılması sırasında erken larva aşamalarını hedefler ve geniş ormanlık bölgelerde verimli kapsama alanı için düşük hacimli hava yöntemlerini kullanır.^[44]

Diflubenzuron, tarım ve ormancılık ihtiyaçlarına uygun çeşitli tiplerde formüle edilmiştir; bunlar arasında, homojen kanopi kapsamı sağlayan ıslanabilir toz (WP) ve toprak veya hedeflenen uygulamalar için granüler akışkan (GF) veya süspansiyon konsantreleri bulunur ve yer ekipmanı veya uçak gibi dağıtım sistemlerinde esneklik sağlar.^[44]^[5] Dimilin 25-W gibi WP formülasyonu, geniş yapraklı zararlı kontrolü için yaygın olarak %25 aktif bileşenle kullanılırken, Dimilin 2L veya 4L gibi akışkan versiyonlar, düşük oranlarda daha düşük hacimli spreylere olanak tanıyarak kullanımı ve çevresel birikimi iyileştirir.^[3]^[11]

Diflubenzuron’un bu sektörlerdeki birincil faydası, tozlaştırıcılar veya yırtıcılar gibi yararlı böcekleri geniş ölçüde etkilemeden hedef larvalarda kitin sentezini inhibe eden bir böcek büyüme düzenleyicisi olarak seçiciliğidir; böylece seçici olmayan geniş spektrumlu pestisitlere bağımlılığı azaltır ve entegre zararlı yönetimi (IPM) stratejilerini destekler.^[45]^[12] IPM programlarında, biyolojik kontrolleri ve izlemeyi tamamlayarak, ekosistem dengesini korurken ve ikincil zararlı salgınlarını en aza indirirken mahsullerde ve ormanlarda sürdürülebilir zararlı baskılamasına yol açar.^[46]

Önemli vaka çalışmaları pratik etkisini göstermektedir; örneğin, 50–100 g ai/ha diflubenzuron uygulamalarının yaprak büken ve çadır tırtılı (Malacosoma spp.) hasarını önemli ölçüde azalttığı, %80’in üzerinde kontrol sağladığı ve karışık çeşit dikimlerinde meyve kalitesini koruduğu elma bahçelerinde.^[43]^[47] Ormancılıkta, Virginia’nın Giles County’sindeki 1989 çingene güvesi eradikasyon kampanyası, 2.500 dönümlük alanı havadan diflubenzuron spreyleriyle tedavi etti, popülasyonları salgın eşiklerinin altına başarıyla bastırdı ve meşe ağırlıklı meşcerelerde yaprak dökülmesini önledi.^[44]

Halk Sağlığı ve Vektör Kontrolü

Diflubenzuron, sıtma ve dang humması gibi hastalıkların sivrisinek vektörlerini, özellikle Aedes ve Anopheles gibi türleri hedef alan halk sağlığı programlarında etkili bir larvisit olarak hizmet eder. Larva aşamalarında kitin sentezini engelleyerek yetişkinlerin ortaya çıkmasını önlemek için su kütlelerine ve üreme alanlarına uygulanır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), WHO Pestisit Değerlendirme Şeması (WHOPES) aracılığıyla kullanımını önerir; doğal ve yapay habitatlarda saha kontrolü için uygulama oranları tipik olarak hektar başına 25 ila 100 g aktif bileşen arasında değişir.^[48]^[49] Dang humması önleme için kullanılanlar gibi konteynerli su kaynaklarında, içilebilir su için güvenliği sağlarken etkinliği korumak amacıyla maksimum dozaj 0,25 mg/L’dir.^[48]

Vektör kontrol girişimlerinde diflubenzuron, onkoserkiyazisi bulaştıran kara sinekler (Simulium spp.) ve sanitasyonla ilgili hastalık yayılımına karışan karasinekler (Musca domestica) dahil olmak üzere dipteran zararlıları hedefler.^[50] Karasinek kontrolü için, sanitasyon programlarında granüler ve ıslanabilir toz formülasyonları kullanılır ve tedavi edilen alanlarda yetişkin çıkışının neredeyse tamamen engellenmesini sağlar.^[50] Veterinerlik uygulamaları, gübredeki sinek larvalarını hedeflemek, hayvanlara doğrudan dozlama yapmadan karasinek ve ahır sineği popülasyonlarını azaltmak için hayvancılık tesislerindeki spreyler gibi bina tedavileriyle sınırlıdır.^[51]

Küresel olarak diflubenzuron, Hindistan ve Sahra altı Afrika gibi bölgelerde sıtma ve dang humması için entegre vektör yönetiminde yer alır ve ulusal eliminasyon stratejilerinin bir parçası olarak kentsel ve kırsal üreme alanlarına uygulanır. Hindistan’da, Culex quinquefasciatus ve Aedes aegypti‘ye karşı yapılan saha denemeleri, filaryaz ve dang humması kontrol programlarındaki rolünü göstermiştir.^[52]^[40] Afrika’da, yatak ağlarının yanı sıra larva kaynak yönetimini destekleyerek endemik bölgelerde sıtma bulaşmasının azalmasına katkıda bulunur.^[53] Bu programlardaki etkinlik, saha uygulamalarında genellikle %95 larva azalmasını aşar; %25 ıslanabilir toz gibi formülasyonlar, işlemden sonra 7–15 gün boyunca kontrol sağlar.^[40] Nörotoksik insektisitlere kıyasla direnç gelişimi, spesifik etki mekanizmasına ve entegre stratejilerdeki rotasyona atfedilerek düşük kalmaktadır.^[29]

Çevresel ve Güvenlik Değerlendirmesi

Hedef Olmayan Türlere Toksisite

Diflubenzuron, hedef olmayan türler arasında seçici bir toksisite profili sergiler; balıklar, kuşlar ve memeliler gibi omurgalılara karşı düşük akut toksisite gösterirken, öncelikle sucul omurgasızlar için önemli riskler oluşturur. Bu model, artropodlarda deri değiştirme için kritik olan ancak artropod olmayan taksonlarda daha az ilgili olan kitin sentezini inhibe eden bir böcek büyüme düzenleyicisi olarak etki mekanizmasından kaynaklanmaktadır. Akış yoluyla çevresel maruziyet, hassas habitatlardaki etkileri artırabilir, ancak hızlı bozunma ve düşük biyobirikim çoğu organizmada uzun vadeli kalıcılığı sınırlar.

Sucul omurgasızlar, özellikle kabuklular, deri değiştirme sırasında kitin birikimine müdahale etmesi nedeniyle diflubenzurona karşı oldukça hassastır. Örneğin, Daphnia magna için 48 saatlik LC50 0,75–1,84 µg/L ve çim karidesi (Palaemonetes pugio) için 1,1–2,95 µg/L’dir; bu da çevresel olarak ilgili konsantrasyonlarda akut toksisiteyi gösterir. Benzer şekilde, misid karidesi (Mysidopsis bahia) 2,0 µg/L’lik bir 96 saatlik LC50 gösterirken, D. magna için 0,04–0,25 µg/L kadar düşük NOEC değerlerinde kronik etkiler gözlenmiştir. Bu düşük eşikler, bileşiğin tatlı su ve nehir ağzı sistemlerindeki su pireleri (cladocerans), kopepodlar ve diğer küçük eklembacaklıların popülasyonlarını bozma potansiyelini vurgulamaktadır.^[3]^[38]

Buna karşılık balıklar, mavi solungaçlı güneş balığı (Lepomis macrochirus) için 135 mg/L ve gökkuşağı alabalığı (Oncorhynchus mykiss) için 140 mg/L gibi çoklu türlerde 100 mg/L’yi aşan 96 saatlik LC50 değerleriyle diflubenzurona karşı düşük hassasiyet gösterir. Bu azaltılmış toksisite, minimum solungaç emilimine ve sudan önemli miktarda alımı önleyen düşük biyokonsantrasyon faktörlerine (BCF 34–550) atfedilir. Kronik maruziyet çalışmaları, 100 µg/L’ye kadar olan konsantrasyonlarda üreme veya büyüme bozukluğu olmadığını doğrulamaktadır, ancak azalan omurgasız avından kaynaklanan dolaylı etkiler ortaya çıkabilir.^[3]^[38]^[54]

Kuşlar ve memeliler, diflubenzurondan kaynaklanan düşük akut toksisite yaşarlar; oral LD50 değerleri sıçanlarda 5.000 mg/kg’dan ve bobwhite bıldırcını (Colinus virginianus) ve yeşilbaş ördekleri (Anas platyrhynchos) gibi türlerde >2.000–5.000 mg/kg’dan fazladır. Alt kronik diyet NOAEL’leri kuşlar için 110 mg/kg/gün ve memeliler için 2 mg/kg/gün’e ulaşır ve bu da tipik maruziyet seviyelerinde ihmal edilebilir riskleri gösterir. 3,7–3,9’luk orta derecede bir log Kow’a rağmen, hızlı atılım (14 gün içinde %99’dan fazla) nedeniyle biyobirikim minimumdur ve besin zincirlerinde birikimi sınırlar.^[3]^[38]^[54]

Arılar ve diğer tozlaştırıcılar için diflubenzuron orta derecede temas toksisitesi gösterir; bal arıları (Apis mellifera) için akut LD50 >100–114,8 µg/arıdır ve standart kılavuzlara göre pratik olarak toksik olmayan olarak sınıflandırılır. 400 g/ha’ya kadar olan saha uygulamaları, sistemik olmayan doğası ve yapraklarda sınırlı kalıntı kalıcılığına atfedilen, yiyecek arama maruziyetini azaltan önemli bir koloni düzeyinde etki göstermemektedir. Yavru gelişimi üzerindeki küçük geçici etkiler yalnızca yüksek diyet seviyelerinde (>59 mg/kg) meydana gelir.^[3]^[38]

2,6-diflorobenzamid (DFA) gibi temel metabolitler, sucul organizmalarda ana bileşiğe kıyasla benzer toksisite sergiler ve artan etki kanıtı yoktur. Örneğin, DFA’nın omurgasızlar üzerindeki etkileri diflubenzuron’un LC50 aralıklarını yansıtırken, başka bir metabolit olan 4-klorofenilüre (PCPU), ebeveyn toksisitesini aşmadan benzer profiller gösterir. Bu denklik, bozunma ürünlerinin genel risk profilini önemli ölçüde değiştirmediğini göstermektedir.^[3]^[55]

Ekolojik riskler, akış nedeniyle sulak alanlarda yüksektir; burada 10 µg/L kadar düşük diflubenzuron konsantrasyonları, omurgasız bolluğunda 5 kat düşüşe ve cladocerans, kopepodlar ve rotiferler arasında tür zenginliğinde 2 kat azalmaya neden olabilir. Bu tür bozulmalar, azalan gıda kaynaklarından dolayı bağımlı balık ve kuş popülasyonlarında %50 biyokütle azalması dahil olmak üzere zincirleme etkilere yol açar. Tampon bölgeler ve düşük uygulama oranları bu etkileri azaltır, ancak hassas sucul habitatlar, en yoğun akış olayları sırasında savunmasız kalır.^[38]^[3]

Hedef Olmayan Grup	Temsili Toksisite Metriği	Değer	Kaynak
Sucul Omurgasızlar (D. magna)	48-saat LC50	0,75–1,84 µg/L	^[3] ^[38]
Sucul Omurgasızlar (Çim Karidesi)	96-saat LC50	1,1–2,95 µg/L	^[3] ^[38]
Balık (Mavi Solungaçlı Güneş Balığı)	96-saat LC50	135–660 mg/L	^[3] ^[38]
Kuşlar (Bobwhite Bıldırcını)	Akut Oral LD50	>5.000 mg/kg	^[3] ^[38]
Memeliler (Sıçanlar)	Akut Oral LD50	>5.000 mg/kg	^[3] ^[38] ^[54]
Arılar (A. mellifera)	Temas LD50	>100–114,8 µg/arı	^[3] ^[38]

Düzenleyici Durum ve Risk Yönetimi

Diflubenzuron, 1996 Gıda Kalitesini Koruma Yasası uyarınca yeniden tescil edilmesinden bu yana, geleneksel alternatiflere kıyasla daha düşük toksisite profili nedeniyle Amerika Birleşik Devletleri Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından azaltılmış riskli bir pestisit olarak sınıflandırılmıştır. Bununla birlikte, omurgasızlara karşı yüksek toksisitesi nedeniyle, özellikle su ortamlarının yakınındaki kullanımlar için yalnızca sertifikalı uygulayıcılar tarafından uygulama gerektiren, kısıtlı kullanımlı bir pestisit olarak belirlenmiştir.^[10]^[56]^[10]

Pestisit Kalıntıları Ortak FAO/WHO Toplantısı (JMPR), uzun süreli sıçan çalışmalarından elde edilen günde 2 mg/kg vücut ağırlığı (bw) gözlenen olumsuz etki seviyesine (NOAEL) dayanarak, 100 güvenlik faktörü uygulayarak 2001 yılında diflubenzuron için 0–0,02 mg/kg vücut ağırlığı kabul edilebilir günlük alım miktarı (ADI) belirlemiştir. Bu ADI, insanlar için düşük kronik diyet riskini doğrulayan 2010’lara kadar yapılan periyodik incelemeler de dahil olmak üzere sonraki JMPR değerlendirmelerinde yeniden teyit edilmiştir. Avrupa Birliği’nde, diflubenzuronun bitki koruma ürünlerinde kullanımına ilişkin onay, yenileme başvurusunun geri çekilmesinin ardından 2020’nin sonunda sona ermiştir; 2025 itibarıyla Avrupa Birliği’nde onaylanmamış durumdadır. 2025 itibarıyla, ithal edilen ürünlerdeki kalıntı bildirimlerinin uyarılara yol açmasıyla AB’de yetkisiz olmaya devam etmektedir.^[57]^[58]^[59]^[1]^[60] Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 2007’deki WHO Pestisit Değerlendirme Şeması (WHOPES) aracılığıyla, içme suyu kaynaklarında ve kaplarda sivrisinek vektör kontrolü için 0,25 mg/L’ye kadar dozajlarda diflubenzuron önermiş, vektör kontrol sınırlarının ötesinde belirli bir kılavuz değer belirlenmeden güvenli kabul etmiş, ancak daha önceki değerlendirmeler koku ve tat eşiklerine dayalı olarak 0,03 mg/L civarında geçici değerler önermiştir.^[61]

Risk yönetimi stratejileri, sürüklenmeyi ve akışı en aza indirmek için uygulama sırasında su kütlelerinden 30-100 metrelik zorunlu tampon bölgeler de dahil olmak üzere hedef olmayan su organizmalarını korumayı vurgular. Diflubenzurona olan bağımlılığı azaltmak ve etkinliği korumak için entegre zararlı yönetimi (IPM) programlarına entegrasyon, sivrisinekler ve tarımsal böcekler gibi hedef zararlılarda direnç gelişimi için rutin izleme ile birlikte teşvik edilmektedir. Ekolojik risklere ilişkin 2023 Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) kılavuzu ve çökeltiler için Norveç çevresel kalite standartları (EQS) türetmeleri de dahil olmak üzere son değerlendirmeler, diyet ve mesleki maruziyetten kaynaklanan insan sağlığına yönelik düşük riskleri yeniden teyit ederken, su korumalarının devam etmesi gereğini vurgulamaktadır.^[10]^[3]^[34]^[29]^[62]