Novaluron

Novaluron, olgunlaşmamış böceklerin dış iskeletlerinde kitin sentezini seçici olarak engelleyen, böylece kabuk değişimini önleyerek yetişkin böcekleri veya memelileri doğrudan etkilemeden ölümlerine yol açan, böcek büyüme düzenleyicisi (IGR) olarak hareket eden sentetik bir benzoilüre insektisittir.^[1]^[2] C₁₇H₉ClF₈N₂O₄ formülü ve 1-[3-kloro-4-(1,1,2-trifloro-2-triflorometoksietoksi)fenil]-3-(2,6-diflorobenzoil)üre IUPAC adı ile kimyasal yapısı, düşük su çözünürlüğüne (20°C’de 0,003 mg/L) ve yüksek lipofilikliğe (log P = 4,3) katkıda bulunarak hedeflenen yaprak uygulamaları için uygun hale getirir.^[3]^[2]

Öncelikle tarım ve bahçecilikte kullanılan novaluron; patates, elma, pamuk, süs bitkileri ve sera sebzeleri gibi ürünlerde lepidopterler (örneğin ordu kurtları), kınkanatlılar (örneğin yaprak böcekleri), dipterler (örneğin yaprak galeri sinekleri ve tripsler) ve hemipterler (örneğin beyaz sinekler) dahil olmak üzere bir dizi zararlıyı etkili bir şekilde kontrol eder.^[2]^[4] Tipik olarak emülsifiye edilebilir bir konsantre olarak formüle edilir ve sprey şeklinde uygulanır; etkinliği temastan ziyade larvalar tarafından sindirilmesinden kaynaklanır, bu da tozlayıcılar gibi yararlı böcekler üzerindeki azaltılmış etkisi nedeniyle entegre zararlı yönetimi (IPM) programlarına entegrasyonuna olanak tanır.^[1]^[2]

Novaluron memelilerde düşük akut toksisite sergiler; sıçanlarda oral LD₅₀ >5000 mg/kg ve dermal LD₅₀ >2000 mg/kg’dır ve mutajenik, kanserojen veya üreme toksikantı olarak sınıflandırılmamıştır. Bu özellikleri, 2001 yılında gıda dışı kullanımlar için koşullu tescilinin ardından, daha sonra gıda ürünlerine genişletilmesiyle ABD Çevre Koruma Ajansı’ndan (EPA) “azaltılmış risk” statüsü kazanmasını sağlamıştır.^[1]^[2] Ancak, balıklar için 0,006 mg/L kadar düşük kronik NOEC değerleri ile sucul organizmalar için daha yüksek riskler oluşturur ve çevresel kontaminasyonu önlemek için dikkatli uygulama gerektirir; toprak yarı ömrü laboratuvar koşullarında 9 gün ile arazide 96 gün arasında değişir ve sızma potansiyeli düşüktür.^[2] Son çalışmalar ayrıca, tarımın ötesindeki çok yönlülüğünü vurgulayarak, Aedes aegypti gibi dang humması vektörü sivrisinekleri kontrol etmede halk sağlığındaki rolünü araştırmıştır.^[5]

Genel Bakış

Kimyasal Kimlik

Novaluron, böceklerde kitin sentezinin inhibisyonunu spesifik olarak hedefleyen bir böcek büyüme düzenleyicisi (IGR) olarak işlev gören bir benzoilfenil üre insektisit olarak sınıflandırılır.^[6]^[7]

Moleküler formülü C₁₇H₉ClF₈N₂O₄ olup, moleküler ağırlığı 492,7 g/mol’dür.^[3] IUPAC adı 1-[3-kloro-4-(1,1,2-trifloro-2-triflorometoksietoksi)fenil]-3-(2,6-diflorobenzoil)üre’dir ve CAS Kayıt Numarası 116714-46-6’dır.^[8]^[3] Yaygın eş anlamlıları arasında Rimon ve Pedestal bulunur.^[9]

Yapısal olarak novaluron, bir 2,6-diflorobenzoil kısmı ile 3-pozisyonunda bir klor atomu ve 4-pozisyonunda bir 1,1,2-trifloro-2-(triflorometoksi)etoksi grubu ile ikame edilmiş bir fenil halkası arasında merkezi bir üre bağı içeren bir benzoilüre çekirdeğinden oluşur; bu konfigürasyon, rasemik bir karışım olarak kiralitesine katkıda bulunur.^[6]

Uygulamalar ve Formülasyonlar

Novaluron öncelikle ordu kurtları, ilmekçi tırtıllar ve elma iç kurdu güveleri gibi lepidopter zararlıları; Colorado patates böcekleri ve salatalık böcekleri dahil kınkanatlı zararlıları; ve Lygus böcekleri, pis kokulu böcekler ve beyaz sinekler gibi hemipter zararlıları kontrol etmek için bir böcek büyüme düzenleyicisi olarak kullanılır.^[10]^[11] Pamuk, patates, domates, biber, kabakgiller, marul, narenciye, elma ve süs bitkileri dahil olmak üzere çeşitli ürünlerde bu böceklerin olgunlaşmamış evrelerini hedefler.^[10]^[6]^[12]

Novaluron için uygulama yöntemleri arasında, tipik olarak yer veya hava ekipmanı ile uygulanan yaprak spreyleri, toprak tedavileri ve yemler bulunur.^[6]^[11] Yaygın oranlar, ürüne ve zararlıya bağlı olarak hektar başına 0,024 ila 0,12 kg aktif madde arasında değişir; örneğin, pamuk ve elmalarda 0,05 kg ai/ha kullanılırken, patateslerde 0,1 kg ai/ha’ya kadar daha yüksek oranlar uygulanır.^[6]

Novaluron, farklı uygulama ihtiyaçlarına uyacak şekilde %10 EC (100 g/L) gibi emülsifiye edilebilir konsantreler (EC), süspansiyon konsantreleri (SC) ve ıslanabilir tozlar (WP) dahil olmak üzere çeşitli formülasyonlarda mevcuttur.^[6]^[13] Belirli senaryolarda hedeflenen kontrol için %0,75’lik yemler veya %0,2’lik granüler yemler gibi yem formülasyonları kullanılır.^[14]

Entegre zararlı yönetimi (IPM) programlarında novaluron, larva ve nimf evrelerine yönelik seçiciliği nedeniyle kilit bir rol oynar; yararlı böcekler üzerindeki etkiyi en aza indirir ve geniş spektrumlu pestisitlere olan bağımlılığı azaltır.^[15]^[11] Olgunlaşmamış böceklerde kitin sentezini bozan etki mekanizması, hızlı direnç gelişimini teşvik etmeden diğer kontrol stratejilerini tamamlar.^[15]

Küresel olarak novaluron, Amerika Birleşik Devletleri’nde 2001 yılından bu yana belirtilen ürünlerde kullanım için onaylanmıştır ve genişletilmiş uygulamalar için tesciller devam etmektedir.^[11] Avrupa Birliği’nde, başvurunun gönüllü olarak geri çekilmesinin ardından 2012 yılında onaylar durdurulmuştur.^[16] Asya, Afrika (örneğin Güney Afrika), Güney Amerika (örneğin Brezilya, Arjantin) ve Avustralya dahil olmak üzere çeşitli bölgelerde yetkilendirilmiş olmaya devam etmektedir.^[6]^[17]

Tarihçe ve Düzenleme

Geliştirme Zaman Çizelgesi

Novaluron, zararlılar üzerinde seçici kontrol sağlamayı amaçlayan benzoilüre böcek büyüme düzenleyicileri (IGR’ler) üzerine yapılan daha geniş kapsamlı araştırmaların bir parçası olarak 1990’ların sonlarında Makhteshim-Agan Industries Ltd. (şimdiki adıyla ADAMA) tarafından geliştirilmiştir. Bu çaba, böcek popülasyonlarının organofosfatlar gibi geleneksel insektisitlere karşı ortaya çıkan direnciyle yönlendirilmiştir; bu durum geleneksel zararlı yönetimi stratejilerinin etkinliğini azaltmış ve böcek gelişiminin belirli evrelerini hedefleyen yeni bileşiklerin aranmasını teşvik etmiştir.^[18]

Novaluron’un ilk sentezi, lepidopter ve diğer larva zararlılarına karşı insektisidal aktiviteyi artırmak için yapıları optimize etmek amacıyla önceki benzoilüre keşiflerinin üzerine inşa edilerek 1996-1998 yılları civarında gerçekleşmiştir. Novaluron ve ilgili benzoilüre bileşikleri için temel patentler 1990’larda dosyalanmış; bu korumalar genellikle 2015 ile 2020 arasında sona ermiş ve patent sonrası daha geniş jenerik üretime izin vermiştir.^[8]

Güvenlik profili ve meyve ile sebzeler gibi ürünlerdeki hedef zararlılara karşı performansına odaklanarak novaluronun tarımsal ortamlardaki etkinliğini değerlendirmek için 2000’lerin başlarında saha denemeleri başlamıştır. Bu denemeler, bileşiğin ticarileşmeye doğru ilerlemesini desteklemiş, ilk lansmanlar 2000 yılına kadar Rimon markası altında İsrail ve seçkin uluslararası pazarlarda gerçekleşmiştir. 2001 yılına gelindiğinde, Amerika Birleşik Devletleri’nde tescil başvuruları yapılmış ve 2003 yılında bitki koruma kullanımları için onay alınmıştır.^[2]^[7]

Düzenleyici Onaylar ve Kısıtlamalar

Amerika Birleşik Devletleri’nde, Çevre Koruma Ajansı (EPA), Aralık 2001’de pamuk ve patateslerdeki novaluron kalıntıları için ilk toleransları belirlemiştir. Novaluron ürünleri için EPA tescili 24 Aralık 2003’te kesinleşmiştir.^[7] Bu toleranslar 2004 yılında yumuşak çekirdekli meyveler, pamuk çırçır yan ürünleri ve diğer emtiaları içerecek şekilde genişletilmiştir.^[19]

Avrupa Birliği’nde novaluron, Birleşik Krallık’ın raportör üye devlet olarak görev yaptığı 91/414/EEC Direktifi kapsamında dahil edilmek üzere ilk kez 2001 yılında başvurulmuştur.^[20] Üye devletler tarafından geçici onaylar verilmiş ve 2009/579/EC Komisyon Kararı ile Temmuz 2011’e kadar uzatılmıştır.^[21] Ancak, başvuru sahibinin desteğini geri çekmesinin ardından, novaluron 4 Nisan 2012 tarihli 2012/187/EU Komisyon Uygulama Kararı ile Ek I’e dahil edilmemiş, bu da AB genelinde yetkilendirmelerin durdurulmasına yol açmıştır.^[22]

Novaluron, 2004 yılında Kanada’da Zararlı Yönetimi Düzenleme Kurumu (PMRA), 2005 yılında Avustralya’da Avustralya Pestisitler ve Veteriner İlaçları Kurumu (APVMA) ve 2006 yılında Japonya’da Tarım, Orman ve Balıkçılık Bakanlığı (MAFF) dahil olmak üzere diğer birçok ülkede düzenleyici onaylar almıştır.^[2] Ayrıca Brezilya ve Güney Afrika’da kullanım için onaylanmış olup, 2025 itibarıyla birçok AB dışı ülkede tescilleri devam etmektedir.^[2]

Önemli kısıtlamalar arasında, başvuru sahibinin desteğini çekmesinin ardından AB’deki yasağı yer almaktadır. ABD’de, novaluron ürünleri için EPA etiketleri; arıların aktif olarak yiyecek aradığı çiçek açan ürünlerde uygulamalardan kaçınmak gibi tozlayıcı koruma önlemleri gerektirmekte ve akışı en aza indirmek için sucul habitatların yakınında 25 fitlik bitkisel tampon bölgelerini zorunlu kılmaktadır.^[10]

Uluslararası alanda, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) novaluronu normal kullanımda “U” (akut tehlike oluşturması muhtemel değil) olarak sınıflandırmaktadır.^[2] Codex Alimentarius Komisyonu, 2006 yılında kabul edilen pamuk tohumu için 0,5 mg/kg dahil olmak üzere novaluron için maksimum kalıntı limitleri (MRL’ler) belirlemiştir.^[23]

Kimyasal Özellikler

Sentez

Novaluron, karakteristik benzoilüre çekirdeğini oluşturmadan önce ikame edilmiş anilin ara maddesini inşa eden çok adımlı bir işlemle endüstriyel olarak sentezlenir. İşlem, p-nitrofenolün hidrojen peroksit ve hidroklorik asit kullanılarak 35–40°C’de 3–4 saat boyunca klorlanmasıyla başlar ve yaklaşık %80 verimle 2-kloro-4-nitrofenol elde edilir.^[24]

İkinci adım, fenolik oksijenin bir mineral baz (örneğin potasyum hidroksit) varlığında perflorovinil metil etere (CF₂=CF–O–CF₃) nükleofilik katılımını içerir; bu işlem benzen ve dimetil sülfoksit gibi polar bir çözücü karışımında –10 ila 10°C’de 5–10 saat süreyle gerçekleştirilir. Bu ikame, 1,1,2-trifloro-2-(triflorometoksi)etoksi grubunu halkaya bağlayarak %61,4 ile %89 arasında değişen verimlerle 2-kloro-4-nitro-1-[1,1,2-trifloro-2-(triflorometoksi)etoksi]benzen üretir.^[24]

Üçüncü adımda, nitro grubu; hidrazin hidrat ve bir paladyum katalizörü (örneğin PdCl₂) kullanılarak geri soğutma (reflux) koşulları altında 24 saat süreyle seçici olarak bir amine indirgenir ve %83–85,8 verimle 3-kloro-4-[1,1,2-trifloro-2-(triflorometoksi)etoksi]anilin elde edilir. Benzer ara maddeler için literatürde paladyum katalizörü ile hidrojen gazı alternatif bir indirgeme yöntemi olarak bildirilse de, hidrazin yüksek basınçlı ekipmandan kaçınarak ölçeklenebilirlik avantajları sunar.^[24]^[25]

Son adım, anilini 2,6-diflorobenzoil izosiyanat ile –10 ila 20°C’de 1–10 saat süreyle birleştirerek üre bağını oluşturur; novaluron %67,8–85 verimle elde edilir ve toplam endüstriyel işlem verimliliği %80’i aşar. Benzoil izosiyanat, 2,6-diflorobenzoil klorürden bir alkali metal siyanat ile reaksiyon yoluyla veya 2,6-diflorobenzamidden oksalil klorür kullanılarak ayrı olarak hazırlanır. Temel üre oluşumu şu şekilde temsil edilebilir:

$$ \text{Ar-NH}_2 + \text{Ar’-C(O)-N=C=O} \rightarrow \text{Ar-NH-C(O)-NH-C(O)-Ar’} $$

Burada Ar ikame edilmiş fenil ve Ar’ 2,6-diflorofenildir.^[24]^[25]^[26]

Üre köprüsüne giden alternatif yollar, ikame edilmiş anilini 3-kloro-4-[1,1,2-trifloro-2-(triflorometoksi)etoksi]fenil izosiyanata dönüştürmek ve bunu benzer koşullar altında 2,6-diflorobenzamid ile reaksiyona sokmak gibi fenil izosiyanatları kullanır; bu, yüksek saflığı korurken laboratuvar ölçekli hazırlıklar için esneklik sunar. Bu yöntemler, hammaddelerin kolayca temin edilebilir olması ve işlemlerin mümkün olduğunca tehlikeli ara maddelerden kaçınmasıyla sürecin ölçeklenebilir ve uygun maliyetli olmasını sağlar.^[25]

Reaktivite ve Kararlılık

Novaluron, nötr sulu koşullar altında önemli bir kimyasal kararlılık gösterir; 25°C’de uzun süreler boyunca pH 5 ve pH 7’de büyük ölçüde bozunmadan kalır, bu ortamlarda yarı ömrü bir yılı aşar. Ancak alkali ortamlarda, pH 9 ve 25°C’de 101 günlük bir yarı ömürle (hız sabiti 0,006846 gün⁻¹) öncelikle amid bağının bölünmesi yoluyla yavaş hidrolize uğrar. Bu reaktivite, merkezi üre bağının hidroksit iyonları tarafından nükleofilik saldırıya karşı duyarlılığından kaynaklanır.^[8]

Fotostabilite değerlendirmeleri, ultraviyole maruziyeti altında orta derecede kalıcılık ortaya koymaktadır; Novaluron, simüle edilmiş Tokyo güneş ışığı koşullarında (ilkbahar spektrumu) doğal suda 31,1 günlük bir bozunma yarı ömrü (DT₅₀) sergiler. pH 5’teki sulu çözeltilerdeki fotolitik bozunma yavaş ilerler ve 40°K enleminde günlük 12 saatlik ışınlama ile doğal yaz güneş ışığı altında 139 günlük bir DT₅₀ verir. Yapısındaki florlu ikameler fotodegradasyona karşı bu nispi dirence katkıda bulunur, ancak zamanla deflorinasyon yolları meydana gelebilir.^[27]^[8]

Termal olarak Novaluron, 176,5–178,0°C ( %99,5 saflıktaki materyal için) erime noktasına kadar kararlıdır; bunun ötesinde bozunma açıkça ölçülmemiştir ancak alkali ortamlarda 50°C’de 1,2 gün ve 70°C’de 0,09 günlük yarı ömürler gösteren hızlandırılmış hidroliz çalışmalarından çıkarıldığı üzere yüksek sıcaklıklar altında meydana gelir. Standart koşullar altında oksitleyici özellik göstermez ve yanıcı değildir.^[8]^[6]

Novaluron’un çözünürlük profili, 20°C’de 3 µg/L’lik çok düşük su çözünürlüğü ve nötr pH ile lipofilik doğasını vurgular, bu da sulu sistemlerdeki hareketliliğini sınırlar. Buna karşın, 20°C’de asetonda 198 g/L ve etil asetatta 113 g/L dahil olmak üzere organik çözücülerde kolayca çözünür, bu da susuz taşıyıcılarda formülasyonu kolaylaştırır. 4,3’lük log K_ow değeri (20–25°C, pH 7,1’de), yüksek lipofilikliği daha da doğrular, organik fazlara ve biyolojik lipidlere bölünmeyi teşvik ederken hızlı sulu dağılmayı önler.^[6]^[8]

Biyolojik Aktivite

Etki Mekanizması

Novaluron, benzoilfenil üre insektisit olarak sınıflandırılır ve öncelikle böceklerin dış iskeletlerinde kitin sentezinin bir inhibitörü olarak işlev görür, kabuk değiştirme süreçleri sırasında larva ve nimf evrelerini hedefler.^[4]^[28] Bu temel biyokimyasal yolu engelleyerek novaluron, böcek gelişimi ve hayatta kalması için gerekli olan sert kitin bazlı kütikülün düzgün oluşumunu engeller.^[29]

Moleküler düzeyde novaluron, kitin sentaz 1’i (CHS1) inhibe ederek UDP-N-asetilglukozaminin (UDP-GlcNAc) kitine polimerizasyonunu bozar.^[4]^[29] Bu inhibisyon, ektodermal dokularda kitin sentezini durdurur, bu da şekilsiz kütiküllere ve başarısız ekdizis (kabuk değişimi) olayına yol açar.^[28]

Sistemik olmayan bir böcek büyüme düzenleyicisi (IGR) olarak novaluron, etkilerini yutma veya temas yoluyla gösterir; birincil aktivite aktif olarak beslenen olgunlaşmamış bireyler tarafından alındıktan sonra gözlemlenir.^[4] Bu bozulma, larvaların veya nimflerin eski dış iskeletlerini düzgün bir şekilde dökemediği tamamlanmamış kabuk değişimi ile sonuçlanır; bu durum anormal kütiküllerle ve tipik olarak maruziyetten 3 ila 7 gün sonra ölümle sonuçlanır.^[28]

Novaluron’un seçiciliği, olgunlaşmamış böceklerin kabuk değiştirme döngüleri sırasında belirgin olan ancak yetişkinlerde veya omurgalılar gibi kitin içermeyen organizmalarda minimal olan ekdisteroid düzenlemeli kitin birikimine odaklanmasından kaynaklanır.^[4] Bu hedeflenen eylem, çoğu yetişkin böceği ve yararlı eklembacaklıları koruyarak entegre zararlı yönetimindeki faydasını artırır.

Direnç açısından novaluron, kitin biyosentezi üzerindeki farklı etki mekanizması nedeniyle nörotoksik insektisitlere karşı düşük çapraz direnç gösterir.^[29] Direnç, öncelikle kitin sentaz 1 (CHS1) genindeki hedef bölge mutasyonları yoluyla izlenir; örneğin, diğer insektisit sınıflarını geniş ölçüde etkilemeden bağlanma afinitesini azaltan korunmuş I1042M ikamesi gibi. 2024 itibarıyla yapılan son çalışmalar, CHS1’deki I1042M mutasyonunu lepidopter zararlılarda novaluron ve ilgili benzoilürelere karşı önemli bir direnç mekanizması olarak doğrulamıştır.^[29]^[30]

Metabolizma ve Biyotransformasyon

Novaluron memelilerde düşük oral emilim sergiler; sıçanlarda yapılan çalışmalar, 2 mg/kg vücut ağırlığı dozunda klorofenil etiketli bileşik için yaklaşık %6-7 ve diflorofenil etiketli bileşik için %20’ye kadar emilim gösterirken, 1000 mg/kg gibi daha yüksek dozlarda bu oran daha da azalmaktadır.^[31] Emilen kısım, öncelikle sitokrom P450 aracılı süreçleri içeren klorofenil ve diflorofenil kısımlarını bağlayan üre köprüsünün oksidatif bölünmesi yoluyla kapsamlı biyotransformasyona uğrar.^[31] Temel metabolitler arasında 3-kloro-4-(1,1,2-trifloro-2-triflorometoksietoksi)anilin (3-TFA) ve 2,6-diflorobenzoik asit bulunur; idrar ve safrada her biri uygulanan dozun %1’inden azını temsil eden 15’e kadar küçük metabolit tanımlanmıştır.^[32] Emilen novaluronun %80-90’ı hızla metabolize edilir ve 48 saat içinde idrarla atılırken, emilmeyen ana bileşiğin büyük çoğunluğu (%86-95’in üzeri) dışkı ile değişmeden atılır.^[31]

Sıçanlardaki ADME profili, zayıf emilim ve hızlı temizlenme nedeniyle düşük sistemik biyoyararlanım gösterir; dağılım öncelikle konsantrasyonların en yüksek olduğu yağ, karaciğer ve böbrekler gibi lipofilik dokulara olur.^[31] Tekrarlanan dozlamayı takiben yağda terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 52-56 saattir, ancak genel in vivo yarı ömür plazma ve çoğu dokuda daha kısadır; 7 gün sonra %1,6’dan az tutulum vardır ve verimli atılım sayesinde biyobirikime dair kanıt yoktur.^[31] Deflorinasyon, 2,6-diflorobenzoik asit gibi florlu metabolitlerin oluşumuna katkıda bulunan küçük bir yol olarak gerçekleşir.^[32]

Böceklerde novaluron öncelikle yutmayı takiben bağırsak yoluyla alınır, bazı temas aktiviteleri de mevcuttur; bu durum, kabuk değişimi sırasında kitin sentezine müdahale ettiği epidermiste birikmeye yol açar.^[7] Böceklerde biyotransformasyon hakkında sınırlı veri bulunmakla birlikte, ana bileşik hedef dokularda birincil aktif form olarak kalır.^[6] Hızlı alım ve epidermiste lokalize birikim, bileşiğin gelişimsel süreçler üzerindeki hedeflenen etkisi nedeniyle önemli bir biyobirikim olmaksızın olgunlaşmamış evreler için seçiciliğine katkıda bulunur.^[31]

Etkinlik

Novaluron, özellikle pamuk ve patates gibi ürünlerde Colorado patates böceği (Leptinotarsa decemlineata), yaprak galeri sinekleri, beyaz sinekler (Bemisia tabaci), ordu kurtları (Spodoptera spp.) ve koza kurtlarının (Helicoverpa zea) larva evreleri için birçok durumda %90’ın üzerinde kontrol sağlayarak bir dizi hedef zararlıya karşı yüksek etkinlik sergiler.^[4]^[33] Pamuk üzerindeki saha değerlendirmeleri, önerilen oranlarda uygulandığında önemli larva baskılanması ile koza kurtlarına karşı etkinliğini doğrulamıştır.^[34] Benzer şekilde, etiket tescilleri, sebzeler ve pamuk üzerindeki beyaz sinekleri ve ordu kurtlarını kontrol etmek için kullanımını vurgulayarak, optimal sonuçlar için yutma veya teması vurgular.^[35]

Hektar başına 0,05–0,1 kg aktif madde uygulama oranları, etki mekanizmasında ayrıntılandırıldığı gibi kabuk değişimi sırasında kitin sentezi sürecini hedefleyerek, duyarlı türler için %80–100 larva ölümü ile sonuçlanır.^[33] Ovisidal (yumurta öldürücü) etkiler genel olarak sınırlıdır, ancak novaluron, topikal maruziyetin yumurta kabuğu oluşumunu bozarak çıkış oranlarını azalttığı pamuk üzerindeki koza kurtları gibi belirli türlerde yumurta çıkışını baskılar.^[36]^[37]

ABD’de 2000’lerden itibaren yapılan saha denemeleri, lahana grubu bitkiler ve pamukta lepidopter hasarında %85–95 azalma olduğunu, novaluronun larva yoğunluğu ve mahsul verimi korumasında işlem görmemiş kontrollere göre daha iyi performans gösterdiğini ortaya koymuştur.^[38] Ancak, iç beslenme davranışlarının maruziyeti sınırlaması nedeniyle Diatraea saccharalis gibi bazı sap kurtlarına karşı etkinlik daha düşüktür (<%70), yine de bazı Louisiana şeker kamışı deneylerinde %99’a varan hasar önleme gözlemlenmiştir.^[39]

Direnç risklerini azaltmak için entegre zararlı yönetimi (IPM) programlarında novaluronun dönüşümlü kullanımı önerilmektedir; 2025 itibarıyla izlenen popülasyonlarda yaygın bir direnç rapor edilmemiştir.^[40] Piretroidlerle karşılaştırıldığında novaluron, olgunlaşmamış bireyler üzerindeki evreye özgü etkisi sayesinde IPM’de üstün seçicilik sunarak geniş spektrumlu etkileri azaltır.^[38] Ayrıca Bacillus thuringiensis ile sinerji göstererek, elmas sırtlı güve (Plutella xylostella) larvalarında %90 ölüm oranı elde etmek için novaluron oranının sadece yarısını gerektirir.^[38]

Güvenlik ve Çevresel Etki

Memelilere Toksisite

Novaluron, tüm ana maruziyet yollarında memelilere karşı düşük akut toksisite gösterir. Sıçanlarda, oral medyan öldürücü doz (LD50) 5000 mg/kg vücut ağırlığını aşarak yutmadan kaynaklanan riskin minimum olduğunu gösterir. Dermal uygulama, sıçanlarda ve tavşanlarda 2000 mg/kg vücut ağırlığından daha yüksek bir LD50 ile sonuçlanırken, sıçanlarda inhalasyon LC50 değeri 4 saatlik bir maruziyet süresi boyunca 5,15 mg/L havayı aşar.^[31]^[27]^[32]

Kronik maruziyet çalışmaları, 2 yıllık bir sıçan besleme çalışmasında, daha yüksek dozlarda azalmış eritrosit sayıları gibi hematolojik değişikliklere dayanarak günde 1,1 mg/kg vücut ağırlığı düzeyinde gözlemlenebilir yan etki görülmeyen seviye (NOAEL) ortaya koymaktadır. İnsanlar için kabul edilebilir günlük alım miktarı (ADI), güvenlik faktörleri ile bu NOAEL’den türetilerek 0–0,01 mg/kg vücut ağırlığı olarak belirlenmiştir. Novaluron, sıçanlar ve farelerle yapılan uzun süreli çalışmalarda kanserojenlik kanıtı göstermez, ayrıca mutajenik veya genotoksik özellik sergilemez. Üreme ve gelişimsel toksisite, çok nesilli sıçan çalışmalarında ve tavşan teratoloji analizlerinde günde 1000 mg/kg vücut ağırlığı limit dozlarına kadar yoktur. Kronik sıçan çalışmalarında 7000 ppm gibi yüksek dozlarda, karaciğerde hafif sentrilobüler hepatosit hipertrofisi ve ikincil dalak etkileri kaydedilmiştir.^[31]^[41]^[32]

Novaluron tavşan derisi ve gözleri için tahriş edici değildir ve kobaylarda cilt hassaslaştırıcı olarak hareket etmez. İnsan maruziyeti öncelikle diyet kalıntıları yoluyla gerçekleşir ve sistemik kullanılabilirliği sınırlayan hızlı metabolizma nedeniyle düşük risk sunar; belirlenen maksimum kalıntı limitleri (MRL’ler), kronik diyet alımının ADI’nin oldukça altında, tipik olarak çoğu popülasyon için %1’den az kalmasını sağlar.^[42]^[43]^[17]

Hedef Dışı Organizmalar Üzerindeki Etkiler

Novaluron, bal arıları gibi yetişkin yararlı böceklere karşı düşük akut toksisite sergiler; arı başına 100 µg’ı aşan oral LD50 değeri, uygulama sırasında temas veya yutmadan kaynaklanan doğrudan riskin minimum olduğunu gösterir.^[44] Ancak, uğur böcekleri gibi coccinellidler dahil olmak üzere yırtıcı böceklerin larva evrelerinde öldürücü olmayan (subletal) etkiler gözlemlenmiştir; topikal maruziyet, kitin sentezinin inhibisyonu nedeniyle erken evrelerde %40-63 ölümle sonuçlanarak entegre zararlı yönetimi (IPM) sistemlerinde biyolojik kontrolü potansiyel olarak bozabilir.^[45] Yaprak galeri sineği zararlıları üzerindeki saha çalışmaları, novaluronun, olgunlaşmamış parazitoit evrelerini doğrudan veya dolaylı maruziyet yoluyla olumsuz etkileyerek Neochrysocharis cinsindekiler gibi parazitoitlerin etkinliğini azalttığını, bunun da daha düşük çıkış oranlarına ve tehlikeye atılmış IPM sonuçlarına yol açtığını göstermiştir.^[46]

Hedef dışı bir lepidopter olan ipekböceğinde (Bombyx mori), novaluron saha uygulama oranlarında; deri yırtılması, beslenmenin durması, gelişim gecikmesi ve bozulmuş yumurtalık ve testis oluşumu gibi üreme toksisitesi dahil olmak üzere önemli olumsuz etkilere neden olarak yumurtlama ve yumurta çatlama oranının azalmasıyla sonuçlanır.^[47] Kuş türleri için novaluron akut bir risk oluşturmaz; kuzey bobwhite bıldırcını gibi türlerde LD50 değerleri 2000 mg/kg vücut ağırlığını aşar, ancak üreme çalışmalarında kronik diyet maruziyeti 9,8 mg/kg diyetlik bir NOAEC verir, bu da tekrarlanan çevresel maruziyetten kaynaklanan kuş popülasyonları için potansiyel riskler olduğunu düşündürür.^[44]

Sucul hedef dışı organizmalar, özellikle omurgasızlar, orta ila yüksek risklerle karşı karşıyadır; novaluron Daphnia magna için oldukça toksiktir (48 saatlik EC50 0,31 µg/L), mavi güneş balığı (Lepomis macrochirus) gibi balıklara ise düşük toksisite gösterir (96 saatlik LC50 > 0,96 mg/L). Ancak kronik toksisite daha yüksektir; gökkuşağı alabalığı (Oncorhynchus mykiss) için 21 günlük NOEC 0,006 mg/L’dir.^[2]^[48] Tozlayıcılar ve yararlı böcekler üzerindeki etkileri azaltmak için, en yoğun yiyecek arama dönemleri dışında uygulama zamanlaması ve su kütleleri ile çiçekli alanlar çevresinde tampon bölgelerin oluşturulması önerilir; bu da tarımsal ortamlarda sürüklenme ve kalıntı maruziyetini azaltır.^[49]

Çevresel Akıbet ve Kalıcılık

Novaluron, aerobik koşullar altında toprakta orta derecede kalıcılık gösterir; laboratuvar DT50 değerleri 20°C’de 4 ila 45 gün arasında değişirken, toprak tipi ve iklim gibi çevresel faktörlere bağlı olarak arazideki dağılım yarı ömürleri 18 ila 160 gün arasındadır. Anaerobik koşullar altında bozunma daha yavaştır ve suyla doymuş topraklarda genel kalıcılığına katkıda bulunur. Bileşik, toprak organik karbonuna güçlü bir şekilde bağlanır; Koc değerleri tipik olarak 6.000 ile 12.000 mL/g arasındadır, bu da hareketliliğini sınırlar ve yeraltı suyuna sızma riskinin düşük olmasıyla sonuçlanır.^[12]^[17]

Sucul ortamlarda novaluron, pH 7 ve 25°C’de 101 günlük bir yarı ömürle yavaşça hidrolize olur, bu da hidrolizin nötr koşullar altında önemli bir bozunma yolu olmadığını gösterir. Su-tortu sistemlerindeki bozunma daha hızlı gerçekleşir; aerobik koşullar altında tüm sistem için DT50 değerleri 10 ila 51 gün arasında değişirken, sadece suda 0,9 ila 1,3 gün kadar düşüktür. 25°C’de yaklaşık 3 × 10⁻⁹ Pa olan düşük buhar basıncı nedeniyle uçuculuk ihmal edilebilir düzeydedir ve atmosferik taşınımı en aza indirir.^[12]^[50]^[12]

Novaluron’un fotodegradasyonu toprak yüzeylerinde yavaş ilerler; doğal güneş ışığı altında DT50 değeri 257 ila 259 gündür, bu da karasal ortamlarda bu sürecin sınırlı katkısı olduğunu düşündürür. Suda, fotodegradasyon yarı ömürleri pH ve ışık yoğunluğuna bağlı olarak 7 ila 187 gün arasında değişir, ancak bazı çalışmalar sulu fotoliz koşulları altında kararlılık göstermektedir. Klorofenil üre ve kloroanilin türevleri gibi ana fotodegradatlar oluşur ancak ana bileşiğe kıyasla önemli ek toksisite riskleri oluşturmaz.^[12]^[17]^[50]

Sucul organizmalarda biyobirikim potansiyeli genel olarak düşüktür; mavi güneş balığı gibi balıklarda 14.000’e varan yüksek kararlı durum biyokonsantrasyon faktörlerine (BCF) rağmen, 3,9 ila 7,3 günlük yarı ömürlerle hızlı metabolik temizlenme söz konusudur. Bu metabolizma uzun süreli birikimi önler ve 4,3’lük log Kow değeri besin zincirleri boyunca sınırlı biyobüyütmeyi daha da destekler.^[12]^[8]

Çevresel izleme, uygulamayı takiben toprakta novaluron kalıntılarını ortaya koymakta, tipik olarak mevsimler içinde maksimum kalıntı limitlerinin (MRL’ler) altına düşmekte ve çoklu uygulamalardan sonra birikim 0,46 mg/kg’ı aşmamaktadır. Yüzey sularında tespitler seyrek ve düşüktür (maksimum 30,9 ng/L), yeraltı suyu izlemesi ise düşük hareketlilik profiliyle uyumlu olarak tespit edilmediğini göstermektedir. AB gibi bölgelerdeki düzenleyici değerlendirmeler, genel olarak düşük kalıcılığa rağmen, bozunma ürünlerinden kaynaklanan potansiyel yeraltı suyu kontaminasyonu konusundaki endişeleri vurgulamış ve kullanım kısıtlamalarına yol açmıştır.^[12]^[17]^[51]