Koagülasyon

Kan pıhtılaşması olarak da bilinen koagülasyon (pıhtılaşma), dolaşımdaki kanın sıvı halden jel benzeri bir duruma geçerek hasarlı kan damarlarını tıkayan ve aşırı kanamayı (hemoraji) önleyen bir pıhtı oluşturduğu fizyolojik süreçtir.^[1] Bu mekanizma, damar yaralanması durumunda kanamayı hızla durdururken kanın akışkanlığını korumayı amaçlayan vücudun genel stratejisi olan hemostazın kritik bir bileşenidir.^[2]

Hemostaz sıralı adımlar halinde gerçekleşir: İlk olarak, vasküler spazm yaralı damarı büzerek kan akışını azaltır; ikinci olarak, trombositler açığa çıkan subendotele yapışır, kümelenir ve geçici bir trombosit tıkacı oluşturur; üçüncü olarak, koagülasyon kaskadı (şelalesi) devreye girerek tıkacı kararlı bir fibrin ağı ile güçlendirir.^[2] Bir dizi enzimatik reaksiyondan oluşan koagülasyon kaskadı, çoğunlukla karaciğer tarafından üretilen ve inaktif zimojenler olarak dolaşan en az 13 pıhtılaşma faktörünü içerir. Bunlar sırasıyla aktive olarak, fibrinojeni çözünmeyen fibrin ipliklerine dönüştüren trombini üretir.^[1] Bu kaskad, birbirine bağlı üç yol üzerinden işler: Hasarlı hücrelerden açığa çıkan doku faktörü ve Faktör VII’yi içeren dışsal (ekstrinsik) yol; kolajen gibi negatif yüklü yüzeylerde Faktör XII’nin temasla aktivasyonuyla başlayan içsel (intrinsik) yol; ve Faktör X, V, II (protrombin) ve I’in (fibrinojen) fibrin pıhtısını oluşturmak üzere birleştiği ortak yol.^[1] Güncel modeller, hücre temelli bir bakış açısını vurgulamaktadır: Doku faktörü taşıyan hücrelerde başlama (initiation), trombosite bağlı faktörler aracılığıyla çoğaltma (amplification) ve sağlam pıhtı oluşumu için bir trombin patlaması üretmek üzere yayılma (propagation).^[3]

Patolojik trombozu önlemek için koagülasyonun düzenlenmesi esastır. Bu, kilit enzimleri inhibe eden antitrombin, protein C ve protein S gibi antikoagülan proteinlerin yanı sıra, iyileşme gerçekleştiğinde pıhtıları çözmek için plazmin aracılı fibrinoliz ile sağlanır.^[1] Hemofili (Faktör VIII veya IX eksikliği) ve von Willebrand hastalığı (bozulmuş trombosit yapışması) gibi koagülasyon bozuklukları sürecin klinik önemini vurgularken, direkt oral ajanlar (ör. rivaroksaban) gibi antikoagülan tedaviler, trombotik riskleri yönetmek için spesifik yol bileşenlerini hedefler.^[1] Koagülasyon anlayışı, 1960’ların erken kaskad modellerinden hücresel dinamikleri içeren entegre görüşlere evrilmiş, transfüzyon tıbbı ve cerrahi uygulamalardaki gelişmelere yön vermiştir.^[3]

Genel Bakış

Tanım ve Süreç

Koagülasyon, kanın sıvı halden jel benzeri bir forma dönüştüğü, hasarlı kan damarlarını tıkayan ve aşırı kan kaybını önleyen bir pıhtı oluşumuyla sonuçlanan fizyolojik süreçtir.^[2] Bu süreç, vasküler açıklığı (patency) sürdürmek için hasar görmemiş damarlarda kan akışını korurken, vasküler yaralanmayı takiben kanamayı durdurmak için vücudun genel mekanizması olan hemostazın kritik bir bileşenidir.^[4]

Hemostaz, pıhtı oluşumunu topluca gerçekleştiren birkaç sıralı aşamayı kapsar. İlk vazokonstriksiyon, ani kan akışını ve kaybını azaltmak için yaralı damarı derhal (saniyeler ila dakikalar içinde) daraltır.^[5] Bunu, trombositlerin açığa çıkan subendotelyal matrise yapıştığı ve geçici bir trombosit tıkacı oluşturmak için kümelendiği birincil hemostaz izler.^[4] Ardından ikincil hemostaz, tıkacı kararlı bir pıhtıya dönüştürmek üzere fibrin iplikleri üreten enzimatik reaksiyonları içeren koagülasyon kaskadını aktive eder.^[1] Son olarak, fibrinin çapraz bağlanmasıyla pıhtı stabilizasyonu gerçekleşir ve doku onarımı tamamlanana kadar dayanıklılık sağlanır.^[2]

Pıhtı oluşumunun zaman çizelgesi, kanama riskini en aza indirmek için hızlıdır; yaralanmadan saniyeler ila dakikalar sonra vazokonstriksiyon ile başlar ve bir dakikanın altında trombosit tıkacı oluşumuna ilerlerken, fibrin ağı gelişimi tipik olarak 2 ila 7 dakika içinde tamamlanır.^[4] Bu orkestralanmış dizi, kanamayı verimli bir şekilde durdurmakla kalmaz, aynı zamanda sağlıklı damar yapısının tıkanmasını önlemek için pıhtı oluşumunu dengeler, böylece devam eden dolaşımı destekler ve iskemik komplikasyonları önler.^[2]

Hemostazdaki Önemi

Hemostaz, bozulmamış damarlarda kanın akışkanlığını korurken aşırı kan kaybını önlemek için yarıkları hızla tıkayan; vasküler, trombosit ve plazma bileşenlerini entegre eden koordineli bir fizyolojik tepkiyi temsil eder.^[6] Bu çok yönlü süreç, ilk kanamayı en aza indirmek için vazokonstriksiyon ile başlar, birincil tıkacı oluşturmak için trombosit yapışması ve kümelenmesi ile devam eder ve fibrin oluşumu yoluyla pıhtıyı stabilize etmek için plazma aracılı koagülasyon ile sonuçlanır.^[2] Hemostaz, bu unsurları dengeleyerek, yaralanmanın ölçeğine dinamik olarak uyum sağlayarak dolaşımı tehlikeye atmadan vasküler bütünlüğü sağlar.^[6]

Bozulmuş koagülasyon bu dengeyi bozar; yetersiz pıhtı oluşumu nedeniyle kontrolsüz kanamaya veya aşırı pıhtılaşma nedeniyle patolojik tromboza yol açar.^[2] Koagülasyon faktörlerindeki eksiklikler, plazma fazının trombosit tıkacını güçlendiremediği durumlarda görüldüğü gibi, küçük travmalardan sonra bile uzun süreli kanamayla sonuçlanabilir.^[2] Tersine, hiperaktif koagülasyon, hasar görmemiş damarlarda istenmeyen trombüs oluşumunu teşvik ederek vasküler tıkanıklık ve doku iskemisi risklerini artırır.^[2] Bu sonuçlar, ince dengesizliklerin bile hayatta kalmayı tehdit edebildiği hemostazı sürdürmede koagülasyonun merkezi rolünü vurgulamaktadır.^[6]

Evrimsel bir perspektiften bakıldığında koagülasyon, 450 milyon yıl önce çenesiz omurgalılarda fiziksel yaralanma ve enfeksiyona yatkın ortamlarda hayatta kalmayı sağlayan adaptif bir mekanizma olarak ortaya çıkmıştır.^[7] Bu sistem, yalnızca kan kaybını durdurmak için değil, aynı zamanda karasal ve avcı yaşam tarzlarının seçici baskılarını yansıtacak şekilde patojenlere karşı bir savunma bariyeri sağlamak için evrimleşmiştir.^[8] Temel koagülasyon elementlerinin türler arasında korunması, organizma direnci için temel önemini vurgulamaktadır.^[7]

Koagülasyon ayrıca doğuştan gelen bağışıklık tepkileriyle bütünleşir; fibrin pıhtıları patojenleri yaralanma bölgelerinde fiziksel olarak hapsederek yayılmalarını sınırlar ve bağışıklık temizliğini kolaylaştırır.^[9] Trombin gibi aktive edilmiş koagülasyon faktörleri, bağışıklık hücrelerini toplar ve antimikrobiyal savunmaları güçlendirir; bu da enfeksiyon sırasında konakçı korumasını destekleyen sinerjik bir etkileşimi gösterir.^[9] Bu bağlantı, yara onarımını patojen kontrolüyle koordine etmek ve hayatta kalma sonuçlarını optimize etmek için evrimleşmiştir.^[8]

Koagülasyon Faktörleri

Liste ve Fonksiyonlar

Koagülasyon faktörleri, hemostatik süreç için kritik olan ve I’den XIII’e kadar Romen rakamlarıyla adlandırılan bir dizi plazma proteini ve kofaktörünü kapsar. Ek temas fazı bileşenleri arasında yüksek moleküler ağırlıklı kininojen (HMWK), prekalikrein (PK) ve von Willebrand faktörü (vWF) bulunur. Bu faktörler ağırlıklı olarak, pıhtı oluşumunda enzimatik, kofaktör veya yapısal roller oynamak üzere proteolitik aktivasyona uğrayan inaktif öncüler (zimojenler) olarak bulunur. Aşağıda bireysel biyokimyasal işlevleri ve aktivasyon durumları detaylandırılmaktadır.^[10]

Faktör	Alternatif İsim	Biyokimyasal Rolü	Aktivasyon Durumu
I	Fibrinojen	Çözünmeyen iplikçiklere polimerizasyon yoluyla pıhtı oluşumu için yapısal çerçeveyi sağlayan, fibrinin öncüsü olarak görev yapan çözünür plazma glikoproteini.	Zimojen formu fibrinojendir; trombin tarafından fibrin monomerlerine bölünerek kendiliğinden polimerleşir.^[10]
II	Protrombin	Fibrinojeni bölen ve diğer faktörleri aktive eden merkezi enzim olan trombinin öncüsü olarak görev yapan K vitamini bağımlı glikoprotein.	Zimojen formu protrombindir; Faktör Xa tarafından bölünerek trombine (IIa) aktive edilir.^[10]
III	Doku Faktörü	Faktör VIIa’nın aktivitesini artırmak için bir kofaktör olarak işlev gören integral membran glikoproteini.	Bir zimojen değildir; hücre yüzeylerinde yapısal olarak eksprese edilir ve kana maruz kaldığında işlevsel hale gelir.^[10]
IV	Kalsiyum İyonları	K vitamini bağımlı faktörlerin fosfolipid yüzeylere bağlanmasını kolaylaştıran ve protein komplekslerini stabilize eden iki değerlikli katyon.	Bir protein zimojeni değildir; diğer faktörlerdeki konformasyonel değişiklikleri desteklemek için plazmada iyonize formda bulunur.^[10]
V	Proakselerin veya Labil Faktör	Faktör Xa’nın protrombine yönelik proteolitik aktivitesini önemli ölçüde artıran enzimatik olmayan kofaktör.	İnaktif zimojen formu; sınırlı proteoliz ile Faktör Va’ya aktive edilir.^[10]
VI	(Kullanımdan kalktı; aktive Faktör V’i ifade eder)	Ayrı bir rolü yoktur; tarihsel olarak aktive V’i ifade ediyordu ancak ayrı bir varlık olarak tanınmaz.	Uygulanamaz.^[10]
VII	Prokonvertin veya Stabil Faktör	Aktive edildiğinde, aşağı akış olaylarını başlatmak için Faktör X’u bölen K vitamini bağımlı serin proteaz zimojeni.	İnaktif zimojen; diğer proteazların eser miktarlarıyla VIIa’ya aktive edilir.^[10]
VIII	Antihemofilik Faktör	Faktör X’un aktivasyonunda Faktör IXa’nın aktivitesini artıran plazma glikoprotein kofaktörü; vWF’ye bağlı olarak dolaşır.	İnaktif öncü; trombin veya Faktör Xa tarafından VIIIa’ya aktive edilir.^[10]
IX	Christmas Faktörü	Fosfolipid yüzeylerde Faktör VIIIa ile kompleks oluşturduğunda Faktör X’u aktive eden K vitamini bağımlı serin proteaz.	Zimojen formu; Faktör XIa veya VIIa-doku faktörü tarafından IXa’ya aktive edilir.^[10]
X	Stuart-Prower Faktörü	Hem içsel hem de dışsal yolların merkezinde yer alan, protrombini trombine bölen K vitamini bağımlı serin proteaz.	Zimojen; Faktör IXa veya VIIa-doku faktörü kompleksleri tarafından Xa’ya aktive edilir.^[10]
XI	Plazma Tromboplastin Öncüsü	Faktör IX’u aktive eden serin proteaz zimojeni; temas aktivasyon fazında işlev görür.	İnaktif zimojen; Faktör XIIa veya trombin tarafından XIa’ya aktive edilir.^[10]
XII	Hageman Faktörü	Temas aktivasyonunda yer alan, prekalikreini kalikreine dönüştüren ve kendi aktivasyonunu otomatik olarak artıran serin proteaz zimojeni.	İnaktif zimojen; negatif yüklü yüzeylerle temas üzerine XIIa’ya aktive edilir.^[10]
XIII	Fibrin Stabilize Edici Faktör	Fibrin zincirlerini çapraz bağlayan ve mekanik stabilite için alfa-2-antiplazmin gibi diğer proteinleri pıhtıya dahil eden transglutaminaz enzimi.	İnaktif zimojen (A ve B alt birimlerinin heterotetrameri); kalsiyum varlığında trombin tarafından XIIIa’ya aktive edilir.^[10]

Yüksek moleküler ağırlıklı kininojen (HMWK), açığa çıkan subendotelyal yüzeylere bağlanan, Faktör XII’nin aktivasyonunu kolaylaştıran ve bradikinin salmak için kalikrein substratı olarak hizmet eden çok işlevli bir glikoprotein kofaktörüdür. Zimojen aktivasyonu olmaksızın tek zincirli bir formda bulunur ve plazmada yapısal olarak aktiftir.^[10] Fletcher faktörü olarak da bilinen Prekalikrein (PK), Faktör XIIa tarafından kalikreine bölünen tek zincirli bir glikoprotein zimojendir. Kalikrein, karşılıklı olarak Faktör XII’yi aktive eder ve plazminojen aktivasyonu yoluyla fibrinolize katkıda bulunur.^[10] Von Willebrand faktörü (vWF), endotel hücrelerinde ve megakaryositlerde sentezlenen, glikoprotein Ib-IX-V kompleksine bağlanarak trombositlerin vasküler subendotele yapışmasına aracılık eden ve Faktör VIII’i proteolizden koruyarak stabilize eden büyük bir multimerik glikoproteindir. Zimojen aktivasyonu gerektirmeden multimerler olarak dolaşır, ancak kayma gerilimi (shear stress) fonksiyonel maruziyet için açılmasını sağlayabilir.^[10]

İsimlendirme ve Keşif

Koagülasyon faktörlerinin isimlendirilmesi, biyokimyasal fraksiyonlama ve uluslararası işbirliğindeki gelişmeleri yansıtacak şekilde, erken tanımlayıcı terimlerden 20. yüzyılın ortalarında standartlaştırılmış bir sisteme evrilmiştir. Başlangıçta faktörler, kaşiflerine, klinik ilişkilerine veya işlevsel özelliklerine göre adlandırılmıştır (örneğin, trombin öncüsü için protrombin veya Faktör VIII için antihemofilik globulin). 1940’lara gelindiğinde, plazma fraksiyonlama teknikleri farklı bileşenlerin izolasyonunu sağladıkça, hızlı keşiflerin ortasında karışıklığı önlemek için bir örneklik ihtiyacı doğdu.^[11]

1954 yılında Uluslararası Kan Pıhtılaşma Faktörleri İsimlendirme Komitesi kuruldu ve 1955 ile 1963 yılları arasında faktörlerin alfabetik veya eponim (kişi adı) isimlendirmesi yerine tanımlanma sırasına göre Romen rakamlarıyla (I’den XIII’e kadar) belirlenmesi kabul edildi. Bu sistem uluslararası kongrelerde resmileştirildi ve British Medical Journal 1962’de temel anlaşmaları yayınladı.^[12] Tarihsel tutarsızlıklar nedeniyle istisnalar ortaya çıktı: Kalsiyum iyonlarını temsil eden Faktör IV, benzersiz bir protein olmadığı için standart numaralandırmadan çıkarıldı (bazen bu şekilde anılsa da); Faktör VI daha sonra aktive edilmiş Faktör V olarak tanındı ve düşürüldü; Faktör V, VII ve X ise erken fraksiyonlama çalışmalarından gelen labil faktör (V) veya stabil faktör (VII) gibi bazı alternatif tanımlamaları korudu. Örneğin, Faktör II’nin yaygın adı olan protrombini koruması, eski ve yeni terminolojinin karışımını vurgular.^[13]^[14]

Önemli keşifler bu isimlendirmenin temelini attı. 1892’de Alexander Schmidt, fibrinojenin fibrine enzimatik dönüşümünü önerdi, trombini kilit enzim olarak tanımladı ve koagülasyonun bir zimojen-aktivasyon kaskadı olduğu temel teorisini kurdu. 19. yüzyılın doku özlerinin pıhtılaşmayı hızlandırdığına dair gözlemlere dayanan bu çalışma, faktörlerin daha sonraki sınıflandırılmasını etkiledi. 1940’larda Edwin J. Cohn’un Harvard’daki etanol bazlı plazma fraksiyonlama çalışması, savaş zamanı kan ürünü gelişimi için ABD ordusu tarafından görevlendirildi ve plazmayı protein fraksiyonlarına ayırarak fibrinojen (Fraksiyon I) ve protrombin gibi faktörlerin saflaştırılmasını ve adlandırılmasını kolaylaştırdı. Cohn’un 1946’da detaylandırılan yöntemi, daha önce erişilemeyen labil bileşenlerin izole edilmesi için çok önemliydi.^[15]^[16]^[17]

Romen rakamı sistemindeki dikkate değer bir güncelleme, Faktör III veya tromboplastin olarak adlandırılan doku faktörünü içeriyordu. Bu faktör, plazma yerine subendotelyal dokulardan kaynaklanmasıyla diğerlerinden ayrılır. İlk olarak 19. yüzyılın ortalarında doku özleri yoluyla pıhtılaşmayı başlatmadaki rolü nedeniyle dikkat çekti ve dolaşan bir protein olmamasına rağmen dışsal yol tetikleyicisi olarak tanınarak 1950’lerdeki komite görüşmeleri sırasında isimlendirmeye dahil edildi. Bu dahil etme, sistemin hemostaz için gerekli olan plazma dışı elementlere yönelik esnekliğini vurguladı.^[18]^[19]

Fizyoloji

Birincil Hemostaz

Birincil hemostaz, vasküler yaralanmaya karşı hemostatik tepkinin ilk aşamasını temsil eder; kan kaybını en aza indirmek için geçici bir trombosit tıkacı oluşturan hızlı vasküler ve trombosit aracılı olayları içerir. Bu süreç saniyeler ila dakikalar içinde gerçekleşir ve sonraki plazma bazlı koagülasyon kaskadından farklıdır. Hasarlı damar duvarı, dolaşımdaki trombositler ve yapışkan proteinler arasındaki etkileşime dayanarak yarığın ilk sızdırmazlığını sağlar.

Vazokonstriksiyon, kan akışını azaltmak ve kanamayı sınırlamak için vasküler yaralanma ile tetiklenen ilk acil tepkidir. Bu reflekse, endotel hücrelerinden salınan endotelin ve aktive olmuş trombositler tarafından üretilen tromboksan A2 (TXA2) aracılık eder; bu da düz kas kasılmasına ve 30 dakikaya kadar sürebilen damar daralmasına yol açar.^[2]^[20]

Vazokonstriksiyonu takiben, trombositlerin açığa çıkan subendotele yapışması tıkaç oluşumunu başlatır. Trombositler, özellikle yüksek kayma (shear) koşullarında, trombosit glikoprotein Ib-IX-V (GPIb-IX-V) reseptör kompleksini subendotelyal matrise köprüleyen von Willebrand faktörü (vWF) aracılığıyla damar duvarındaki kolajen liflerine yapışır.^[2]^[21]

Yapışan trombositler daha sonra aktivasyona uğrar; bu süreç şekil değişikliği, granül salınımı ve yüzey reseptörü konformasyonel değişimleri yoluyla yanıtı güçlendirir. Kolajen veya agonistlerle temas üzerine trombositler diskoid şekilden psödopod uzantılı küresel şekillere dönüşür ve ek trombositleri toplayan adenozin difosfat (ADP) ve serotonin gibi yoğun granül içeriklerini serbest bırakır. Bu aktivasyon ayrıca fibrinojen bağlanmasını sağlayan glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) integrinini yukarı doğru düzenler (upregüle eder).^[2]^[20]

Bunu trombosit agregasyonu izler; burada bitişik trombositlerdeki aktive edilmiş GPIIb/IIIa reseptörleri fibrinojeni bağlayarak trombositleri hemostatik bir tıkaca birleştiren geri dönüşümlü köprüler oluşturur. TXA2 ve ADP, P2Y12 ve diğer reseptörler aracılığıyla bu agregasyonu daha da yayarak, yaralanma bölgesini geçici olarak tıkayan kararsız bir birincil trombosit tıkacıyla sonuçlanır.^[2]^[21]

Hızına rağmen, trombosit tıkacı doğası gereği kararsızdır ve özellikle yüksek akışlı damarlarda yerinden oynamaya yatkındır. Yüksek kayma gerilimi vWF-GPIbα etkileşimlerini zayıflatarak tıkaç bütünlüğünü zorlar ve ikincil hemostatik mekanizmalarla güçlendirilmesini gerektirir.^[21]^[2]

İkincil Hemostaz

İkincil hemostaz, birincil hemostaz sırasında oluşan ilk trombosit tıkacını güçlendirmek için bir fibrin pıhtısı üreten plazma aracılı enzimatik reaksiyonları ifade eder. Bu süreç, fibrinojenin çözünmeyen fibrin iplikçiklerine dönüşmesiyle sonuçlanan bir dizi zimojen aktivasyonunu içerir ve vasküler yaralanma bölgelerinde hemostatik tıkacı stabilize eder. Hücresel yapışma ve kümelenmeye dayanan birincil hemostazın aksine, ikincil hemostaz, verimli trombin üretimi için çözünür koagülasyon faktörlerini membrana bağlı bileşenlerle entegre ederek, öncelikle hücre yüzeylerinde meydana gelen proteolitik kaskadları vurgular.^[1]

Dışsal (ekstrinsik) yol, vasküler yaralanma fibroblastlar ve perisitler gibi subendotelyal hücrelerde eksprese edilen bir transmembran glikoprotein olan doku faktörünü (TF) dolaşımdaki kana maruz bıraktığında ikincil hemostazı başlatır. TF, Faktör VII veya onun aktif formu VIIa’yı bağlayarak hücre yüzeyinde TF-VIIa kompleksini oluşturur. Bu kompleks proteolitik olarak Faktör X’u Xa’ya ve daha az bir ölçüde Faktör IX’u IXa’ya aktive eder. Bu yüzeye bağlı aktivasyon, kompleksin aktivitesinin negatif yüklü fosfolipidler tarafından artırılması ve koagülasyon sinyalinin aşağı akış amplifikasyonuna yol açması nedeniyle hızlı başlangıç için çok önemlidir.^[22]

Paralel olarak, içsel (intrinsik) yol, Faktör XII’nin açığa çıkan kolajen veya yapay polianyonlar gibi negatif yüklü yüzeylerle temas etmesiyle tetiklenen temas aktivasyonu yoluyla katkıda bulunur. Faktör XII kendi kendini aktive ederek XIIa’ya dönüşür; XIIa daha sonra yüksek moleküler ağırlıklı kininojen varlığında Faktör XI’i XIa’ya aktive eder. XIa daha sonra Faktör IX’u IXa’ya aktive eder, burada Faktör VIII, tenaz (tenase) kompleksinde IXa aktivitesini artırmak için bir kofaktör görevi görür. Tarihsel olarak ayrı bir kol olarak görülse de, içsel yol in vivo ortamda pıhtılaşmayı başlatmaktan ziyade öncelikle pıhtılaşmayı güçlendirir (amplifiye eder).^[23]

Her iki yol da ortak yolda birleşir; burada Faktör Xa, protrombinaz kompleksini oluşturmak için fosfolipid yüzeylerde (çoğunlukla aktive edilmiş trombositler) kofaktörü Va ile birleşir. Bu kompleks, protrombini (Faktör II) belirli peptit bağlarını bölerek verimli bir şekilde trombine (IIa) dönüştürür ve bir enzimatik aktivite patlaması yaratır. Trombin daha sonra fibrinojeni bölerek bir ağ halinde polimerleşen fibrin monomerlerini oluşturur. Bu ağ, trombinle aktive edilen ve fibrin iplikleri arasına kovalent çapraz bağlar ekleyen bir transglutaminaz olan Faktör XIII tarafından stabilize edilir. Ek olarak, trombin proteazla aktive edilen reseptörler aracılığıyla trombositleri aktive eder ve birincil hemostazdan gelen trombosit tıkacı iskelesi üzerinde protrombinaz montajını artırmak için geri bildirim sağlar.^[1]^[24]

Sıvı faz etkileşimlerini vurgulayan geleneksel “şelale” (waterfall) koagülasyon modeli, 2001 yılında önerilen ve reaksiyonları belirli hücresel platformlara lokalize ederek in vivo fizyolojiyi daha iyi yansıtan hücre temelli model ile değiştirilmiştir. Bu modelde, başlama (initiation) dışsal yol aracılığıyla TF taşıyan hücrelerde gerçekleşir ve eser miktarda trombin üretir; çoğaltma (amplification) daha sonra trombositlerde gerçekleşir, burada az miktarda trombin yüzeyleri hazırlamak için Faktör V, VIII ve XI’i aktive eder; ve yayılma (propagation), tenaz ve protrombinaz komplekslerinin sağlam fibrin oluşumu için devasa trombin üretimi sağladığı aktive edilmiş trombosit zarlarında devam eder. Bu çerçeve, içsel yol faktörlerinin eksikliklerinde görülen hafif kanamayı açıklar ve hemostazda plazma proteinleri ile hücreler arasındaki etkileşimi vurgular.

Fibrinoliz

Fibrinoliz, hemostazdan sonra vasküler açıklığı geri kazandırmak için fibrin pıhtılarını enzimatik olarak parçalayan fizyolojik süreçtir; ikincil hemostaz sırasında oluşan çözünmeyen fibrin ağını yıkarak koagülasyon kaskadını dengeler.^[25] Bu sistem, vasküler bütünlük yeniden sağlandıktan sonra trombüslerin zamanında çözülmesini sağlayarak kan damarlarının gereksiz tıkanmasını önler.^[26]

Fibrinolizin merkezi mekanizması, plazmada bulunan ve fibrine bağlı bir zimojen olan plazminojenin aktif proteaz plazmine aktivasyonunu içerir. Plazmin birincil olarak iki plazminojen aktivatörü tarafından üretilir: endotel hücreleri tarafından salgılanan ve fibrine bağlandığında artan aktivite sergileyen doku plazminojen aktivatörü (tPA) ve daha bağımsız çalışan ancak reseptörü aracılığıyla fibrin yüzeylerine de lokalize olabilen ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (uPA).^[27] Bu fibrine bağımlı aktivasyon, pıhtı bölgesinde plazmin üretimini güçlendirir; burada plazmin, fibrin çapraz bağlarını seçici olarak bölerek trombüsün çözünmesine yol açar.^[25]

Plazmin fibrini sindirdikçe, D ve E parçaları dahil olmak üzere çözünür fibrin yıkım ürünleri (FDP’ler) ve çapraz bağlı fibrin yıkımıyla oluşan spesifik bir neoantijen olan ve devam eden fibrinolizin kilit bir klinik belirteci olan D-dimer üretir.^[25] Bu FDP’ler sadece pıhtı yeniden şekillenmesini göstermekle kalmaz, aynı zamanda trombin aktivitesini ve trombosit agregasyonunu inhibe ederek daha fazla pıhtılaşmayı modüle eder.^[26]

Fibrinoliz, aşırı yıkımı önlemek için sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu, öncelikle tPA ve uPA’yı hızla nötralize eden plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) ve plazmindeki serbest aktivitesini sınırlamak için plazmin ile kovalent bir kompleks oluşturan alfa-2-antiplazmin gibi inhibitörler aracılığıyla yapılır.^[28] PAI-1, aktivatör aracılı süreçleri inhibe etmede baskınken, alfa-2-antiplazmin doğrudan plazmini hedef alarak fibrin pıhtısı ile sınırlı lokalize lizis sağlar.^[29]

Fizyolojik koşullarda fibrinoliz, pıhtı oluşumundan kısa bir süre sonra başlar (ikincil hemostazda trombinin rolüyle tetiklenir) ve saatler ila günler içinde ilerler; yerel pıhtı lizisi, trombüs boyutuna ve vasküler bağlama bağlı olarak tipik olarak 6 ila 72 saatte tamamlanır.^[30]

Fibrinolizdeki patolojik dengesizlikler hemostatik bozukluklara katkıda bulunur; genellikle yüksek PAI-1 seviyelerinden kaynaklanan hipofibrinoliz, pıhtı çözünürlüğünü bozarak trombozu teşvik ederken, kontrolsüz plazmin aktivitesi ile karakterize edilen hiperfibrinoliz, yaygın aktivasyonun sistemik fibrinojen tükenmesine neden olduğu dissemine intravasküler koagülasyonda (DIC) görüldüğü gibi kanama eğilimlerine yol açar.^[25]^[31]

Düzenleme

Doğal İnhibitörler

Doğal koagülasyon inhibitörleri, aşırı trombüs oluşumunu önleyen ve prokoagülan kaskada karşı koyarak vasküler homeostazı sürdüren temel fizyolojik antikoagülanlardır. Bu inhibitörler, dengeli bir hemostatik tepki sağlamak için öncelikle koagülasyon yollarındaki kilit serin proteazları ve kofaktörleri hedefler. En kritik olanlar arasında, trombin üretimi ve fibrin oluşumunu aşağı doğru düzenlemek için farklı mekanizmalarla çalışan protein C sistemi, antitrombin ve doku faktörü yolu inhibitörü (TFPI) bulunur.^[3]^[32]

Protein C sistemi, endotel yüzeyinde trombin-trombomodulin kompleksi tarafından aktive edilen önemli bir antikoagülan yoldur. Bu kompleks, zimojen protein C’yi aktive edilmiş protein C’ye (APC) dönüştürür. APC, kofaktör olarak protein S ile birlikte, Faktör Va ve VIIIa’yı proteolitik olarak inaktive eder, böylece trombin üretimini artıran protrombinaz ve tenaz komplekslerini zayıflatır. Bu geri bildirim inhibisyonu, özellikle ilk hemostazdan sonra pıhtı yayılmasını sınırlamada etkilidir ve bu sistemdeki eksiklikler trombotik eğilimlerle ilişkilidir. Endotel hücrelerinde eksprese edilen trombomodulin, sadece APC üretimini kolaylaştırmakla kalmaz, aynı zamanda trombini fibrinojen ve trombosit reseptörlerinden uzaklaştırarak antikoagülasyonu daha da teşvik eder.^[33]^[34]^[35]^[36]

Antitrombin, koagülasyonun ortak yolundaki kilit enzimler olan trombini (Faktör IIa) ve Faktör Xa’yı birincil olarak nötralize eden bir serin proteaz inhibitörüdür. İnhibitör aktivitesi, endoteldeki heparan sülfat proteoglikanlarına veya heparin benzeri glikozaminoglikanlara bağlanmasıyla belirgin bir şekilde artar ve inhibitör komplekslerin oluşumunu 1.000 kata kadar hızlandırır. Antitrombin ayrıca Faktör IXa, XIa ve XIIa gibi diğer prokoagülanları da hedef alarak hem içsel hem de dışsal yolların geniş regülasyonunu sağlar. Bu mekanizma, vasküler bütünlük sağlandığında koagülasyonun hızla kapatılmasını garanti eder.^[37]^[38]

Doku faktörü yolu inhibitörü (TFPI), Faktör X’u Xa’ya aktive ettikten sonra doku faktörü-Faktör VIIa kompleksini inhibe ederek dışsal koagülasyon yolunu spesifik olarak düzenler. TFPI, doku faktörü-VIIa-Xa ile dörtlü bir kompleks oluşturarak daha fazla Xa üretimini engeller ve vasküler yaralanma bölgelerinde pıhtılaşmanın başlamasını sınırlar. Ağırlıklı olarak endotel hücreleri tarafından eksprese edilen ve trombositlerde depolanan TFPI, sağlam damar yapısında doku faktörü aktivitesini düşük seviyede baskılayarak patolojik trombozu önler.^[32]^[39]

Endotel hücreleri; antikoagülan aktiviteleri damar duvarına lokalize eden ve güçlendiren trombomodulin, endotel protein C reseptörü (EPCR) ve heparan sülfatların yüzey ekspresyonu yoluyla bu inhibitörleri düzenlemede çok önemli bir rol oynar. Bu lokalize düzenleme, kanın akışkanlığını korurken yaralanma bölgelerinde hızlı prokoagülan tepkilere izin verir ve endotelin vasküler homeostazdaki işlevinin altını çizer.^[40]^[41]

Kofaktörler ve Modülatörler

Pıhtılaşma faktörü IV olarak adlandırılan Kalsiyum iyonları (Ca²⁺), koagülasyon kaskadında temel enzimatik olmayan kofaktörlerdir ve birden fazla pıhtılaşma faktörünün aktivasyonunu ve işlevini kolaylaştırarak her üç yola da katılırlar.^[10] Faktör II (protrombin), VII, IX ve X dahil olmak üzere K vitamini bağımlı proteinlerdeki γ-karboksiglutamik asit (Gla) bölgelerine bağlanarak, bu faktörlerin fosfolipid yüzeylerle etkileşime girmesini ve aktif kompleksler oluşturmasını sağlayan konformasyonel değişiklikleri indükler.^[42] Kalsiyumun tipik olarak 2-3 mM civarındaki fizyolojik plazma konsantrasyonları bu aktivasyonlar için yeterlidir, ancak hipokalsemi gibi daha düşük seviyeler, optimal Gla bölgesi bağlanması ve kompleks oluşumu için eşiğe ulaşamayarak pıhtılaşmayı bozabilir.^[43]

Özellikle aktive edilmiş trombosit zarlarında açığa çıkan fosfatidilserin gibi negatif yüklü fosfolipidler, ikincil hemostaz sırasında prokoagülan enzim komplekslerinin birleşmesi için kritik iskeleler görevi görür.^[44] Tenaz kompleksi (Faktör VIIIa-IXa) ve protrombinaz kompleksi (Faktör Va-Xa) için gerekli lipit yüzeyini sağlayarak, Faktör X ve II’nin aktivasyonunu çözelti fazı reaksiyonlarına kıyasla kat kat hızlandırır.^[45] Bu yüzeye bağlı kataliz, koagülasyon tepkisini vasküler yaralanma bölgelerinde lokalize etmek ve güçlendirmek için hayati önem taşır; trombosit kaynaklı mikropartiküller de in vivo ortamda fosfolipid platformlarına katkıda bulunur.^[46]

K vitamini, koagülasyon faktörleri II, VII, IX, X ile antikoagülan proteinler C ve S’nin Gla bölgelerindeki glutamik asit kalıntılarının translasyon sonrası γ-karboksilasyonu için vazgeçilmez olan yağda çözünen bir vitamindir ve bunların kalsiyuma bağlı aktivasyonunu sağlar.^[47] Bu modifikasyon, indirgenmiş K vitamini hidrokinonun (KH₂) γ-glutamil karboksilaz için bir kofaktör olarak hareket ettiği, K vitamini epoksitine (KO) oksitlendiği ve daha sonra K vitamini epoksit redüktaz (VKOR) tarafından tekrar KH₂’ye geri dönüştürüldüğü K vitamini döngüsü yoluyla gerçekleşir.^[48] K vitamini eksikliği bu döngüyü bozar, kalsiyumu bağlayamayan veya fosfolipid yüzeylerde birleşemeyen eksik karboksillenmiş, inaktif faktörlere yol açarak hemostazı tehlikeye atar.^[49]

Bu temel kofaktörlerin ötesinde, prostasiklin (PGI₂) ve nitrik oksit (NO) gibi endotel kaynaklı modülatörler, öncelikle trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibe ederek koagülasyon dengesini etkiler; böylece düzenlenmiş hemostazı desteklerken aşırı trombüs oluşumunu önler.^[40] Siklooksijenaz yoluyla araşidonik asitten sentezlenen prostasiklin, trombositlerde siklik AMP’yi yükselterek reaktivitelerini azaltırken; endotel nitrik oksit sentaz tarafından üretilen NO, benzer şekilde trombosit yapışmasını inhibe eder ve yerel koagülasyon dinamiklerini modüle etmek için vazodilatasyonu teşvik eder.^[50] Bu moleküller, bozulmamış endotelin antitrombotik özelliklerine katkıda bulunarak koagülasyonun yaralanma bölgeleriyle sınırlı kalmasını sağlar.^[51]

Klinik Değerlendirme

Laboratuvar Testleri

Koagülasyon için laboratuvar testleri, plazma pıhtılaşma faktörleri, fibrinojen, trombositler ve genel pıhtı dinamikleri dahil olmak üzere hemostatik sistemdeki çeşitli bileşenlerin işlevselliğini değerlendirir. Bu testler, kanama ve trombotik riskleri değerlendirmek, terapötik müdahaleleri yönlendirmek ve antikoagülan tedaviyi izlemek için esastır. Yaygın testler arasında, spesifik koagülasyon yollarını hedefleyen protrombin zamanı (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve trombin zamanı (TT) gibi plazma bazlı testlerin yanı sıra özelleşmiş trombosit fonksiyon testleri ve tromboelastografi (TEG) gibi global viskoelastik yöntemler bulunur.^[52]^[53]

Protrombin zamanı (PT), doku faktörü (tromboplastin) ve kalsiyum ilavesinden sonra plazmanın pıhtılaşması için geçen süreyi ölçerek koagülasyonun dışsal (ekstrinsik) ve ortak yollarını değerlendirir. Faktör VII, X, V, II (protrombin) ve fibrinojeni değerlendirir; normal aralık kullanılan reaktife bağlı olarak tipik olarak 10-13 saniyedir.^[54]^[52] Uzamış PT, K vitamini eksikliği veya karaciğer hastalığında olduğu gibi bu faktörlerdeki veya inhibitörlerdeki eksiklikleri gösterir. Sonuçları laboratuvarlar arasında standartlaştırmak için, uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) şu formülle hesaplanır:

$$ \text{INR} = \left( \frac{\text{Hasta PT}}{\text{Ortalama Normal PT}} \right)^{\text{ISI}} $$

Burada ISI, tromboplastin reaktifinin uluslararası duyarlılık indeksidir. INR, öncelikle varfarin tedavisini izlemek için kullanılır ve çoğu endikasyon için 2,0-3,0 aralığı hedeflenir.^[54]^[55]

Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), bir temas aktivatörü (ör. silika veya kaolin), fosfolipidler ve kalsiyum ile aktivasyondan sonra plazmanın pıhtılaşma süresini belirleyerek içsel (intrinsik) ve ortak yolları ölçer. Faktör XII, XI, IX, VIII, X, V, II ve fibrinojeni değerlendirir; normal aralık yaklaşık 25-35 saniyedir.^[56]^[52] aPTT, içsel yoldaki faktörleri inhibe eden fraksiyone olmayan heparine özellikle duyarlıdır. Bu durum onu, terapötik seviyelerin aPTT’yi normal değerin 1,5-2,5 katına uzattığı intravenöz heparin tedavisinin izlenmesi için standart bir test haline getirir.^[56]^[57]

Trombin zamanı (TT), sitratlı plazmaya standardize edilmiş miktarda trombin (ör. 10 NIH birimi/mL) ekleyerek ve normalde 14-19 saniye olan pıhtılaşma süresini ölçerek, koagülasyon kaskadının son adımını, özellikle fibrinojenin trombin tarafından fibrine dönüşümünü değerlendirir.^[52] Uzamış bir TT; düşük fibrinojen seviyelerini, anormal fibrinojeni (disfibrinojenemi) veya heparin ya da dabigatran gibi doğrudan trombin inhibitörlerinin varlığını gösterir.^[58] Fonksiyonel testlerin normal antijen seviyelerine rağmen azalmış aktivite gösterdiği disfibrinojenemiyi hipofibrinojenemiden ayırt etmek için sıklıkla fibrinojen analizleri ile birlikte kullanılır.^[52]

Trombosit fonksiyon testleri, trombosit yapışmasını, aktivasyonunu ve agregasyonunu değerlendirerek birincil hemostazı ölçer. Trombosit Fonksiyon Analizörü (PFA-100), kanın kolajen ve epinefrin veya ADP ile kaplanmış bir membranı tıkaması için geçen kapanma süresini ölçerek yüksek kayma koşullarını simüle eder; kolajen/epinefrin için normal kapanma süreleri 85-165 saniyedir. Uzamış süreler, von Willebrand faktöründeki kusurları veya trombosit agregasyonunun aspirin kaynaklı inhibisyonunu tespit eder.^[59]^[60] Altın standart olarak kabul edilen ışık geçirgenliği agregometrisi (LTA), ADP, kolajen veya araşidonik asit gibi agonistleri kullanarak trombositten zengin plazmadaki trombosit agregasyonunu nicelendirir. Agregasyon, ışık geçirgenliğindeki yüzde artış olarak rapor edilir; Glanzmann trombastenisi (bozulmuş fibrinojen reseptör fonksiyonu) veya depo havuzu bozuklukları gibi spesifik kusurları tanımlar.^[59]^[52]

Tromboelastografi (TEG) gibi global analizler, dönen bir kap ve pim sisteminde tam kanın viskoelastik özelliklerini ölçerek pıhtı oluşumu ve stabilitesinin kapsamlı bir değerlendirmesini sağlar. Temel parametreler şunlardır: Dışsal yol aracılığıyla pıhtılaşmanın başlamasını yansıtan reaksiyon süresi (R-zamanı, 4-8 dakika); pıhtı oluşum hızı için kinetik (K-zamanı) ve alfa açısı; trombosit-fibrin etkileşimlerinden kaynaklanan pıhtı gücünü gösteren maksimum genlik (MA, 50-70 mm); ve fibrinoliz için LY30 gibi lizis parametreleri.^[61] TEG, transfüzyon ihtiyaçları konusunda gerçek zamanlı rehberlik için perioperatif ve travma ortamlarında özellikle yararlıdır.^[61]^[52]

Tanısal Yorumlama

Koagülasyon test sonuçlarının tanısal yorumu, yerleşik normal aralıkları kriter olarak kullanarak anormallikleri belirli yollarla veya klinik durumlarla ilişkilendirerek koagülopatileri tanımlamak için esastır. Protrombin zamanı (PT), antikoagülan tedavi görmeyen bireylerde 10 ila 13 saniyelik normal bir aralıkla dışsal ve ortak yolları değerlendirir. Tipik olarak bu aralığı aşan uzamış bir PT, Faktör VII eksikliği gibi dışsal yoldaki kusurları veya Faktör VII dahil K vitamini bağımlı faktörleri tüketen varfarin gibi K vitamini antagonistlerinin etkilerini gösterir.^[62]^[63]

Buna karşılık, normal PT ile birlikte aktive parsiyel tromboplastin zamanının (aPTT) izole bir şekilde uzaması, sırasıyla Faktör VIII veya IX eksikliklerine bağlı hemofili A veya B gibi içsel yol sorunlarına işaret eder.^[64] Faktör eksikliklerini dolaşımdaki inhibitörlerden (ör. edinilmiş Faktör VIII inhibitörleri) ayırt etmek için, hasta plazmasının normal plazma ile birleştirildiği karıştırma çalışmaları yapılır; aPTT’nin düzelmesi bir eksikliği, kalıcı uzama ise bir inhibitörü düşündürür.^[65]

Hem PT hem de aPTT uzadığında, anormallik muhtemelen Faktör X eksikliğinde veya birden fazla faktörün (II, V, X) sentezini bozan şiddetli karaciğer hastalığı gibi sistemik durumlarda görülen ortak yolu içerir.^[66]^[67]

Fibrinolizden kaynaklanan fibrin yıkım ürünlerinin bir belirteci olan D-dimer testi, derin ven trombozu (DVT) gibi aktif pıhtı oluşumu ve yıkımını içeren durumlarda yükselir ve seviyeler genellikle 500 ng/mL’yi aşar.^[68] Ancak, tromboz olmaksızın inflamasyon, enfeksiyon veya malignitede de yükselmeler olabildiğinden tanısal yararı düşük özgüllükle sınırlıdır ve doğrulama için görüntüleme ile entegrasyon gerektirir.^[69]

2020’lerde hasta başı testlerdeki son gelişmeler, travma hastalarında hızlı koagülopati değerlendirmesi için tromboelastografinin (TEG) yapay zeka destekli yorumlanmasını içerir. Makine öğrenimi modelleri, transfüzyon kararlarını geleneksel yöntemlerden daha doğru bir şekilde yönlendirmek için klinik verilerle birlikte TEG parametrelerini kullanarak akut travmatik koagülopatiyi tahmin eder.^[70]

Bozukluklar

Kanama Bozuklukları

Koagülopatiler olarak da bilinen kanama bozuklukları, kanın düzgün pıhtılaşma yeteneğini bozan, aşırı veya uzun süreli kanamaya yol açan bir dizi durumu kapsar. Bu bozukluklar kalıtsal veya edinilmiş olabilir ve birincil hemostaz, ikincil hemostaz veya her ikisinde de kusurlara yol açarak öncelikle koagülasyon kaskadını etkiler. Kalıtsal formlar genellikle spesifik faktör eksikliklerini içerirken, edinilmiş olanlar faktör üretimini veya tüketimini bozan sistemik hastalıklardan veya beslenme yetersizliklerinden kaynaklanır.^[71]

Faktör VIII eksikliğinden kaynaklanan Hemofili A, X’e bağlı çekinik kalıtımı nedeniyle erkeklerde yaklaşık 5.000’de 1 prevalansla en yaygın şiddetli kalıtsal kanama bozukluğudur. Etkilenen bireyler, özellikle eklemlere (hemartroz) ve kaslara yönelik spontan veya travma kaynaklı kanamalar yaşarlar; bu durum tedavi edilmezse kronik artropatiye yol açabilir. Şiddet, Faktör VIII seviyelerine göre derecelendirilir: Şiddetli (<%1 aktivite) bebeklik döneminde başlayan sık spontan kanamalarla; orta (%1-5) küçük travmalardan sonra kanamayla; ve hafif (%5-40) yalnızca önemli yaralanma veya cerrahi sonrası belirtilerle kendini gösterir.^[72]^[73]^[74]

Faktör IX eksikliğinden kaynaklanan Hemofili B de benzer şekilde X’e bağlı çekiniktir ancak daha az yaygındır ve yaklaşık 40.000 erkekte 1 kişiyi etkiler. Klinik özellikler, hemartroz, kas içi hematomlar ve işlemlerden sonra uzun süreli kanama dahil olmak üzere Hemofili A’yı yansıtır, ancak semptomlar ortalama olarak biraz daha hafif olabilir. Şiddet sınıflandırması, şiddetli vakaların erken başlangıçlı eklem hasarına yatkın olduğu Hemofili A ile aynı faktör aktivite eşiklerini takip eder.^[75]^[76]^[77]

Genel olarak en yaygın kalıtsal kanama bozukluğu olan Von Willebrand hastalığı (VWD), nüfusun %1’ine kadarını etkiler ve trombosit yapışmasına aracılık eden ve Faktör VIII’i stabilize eden von Willebrand faktöründeki (VWF) kusurlardan kaynaklanır. Üç tipte sınıflandırılır: Tip 1 (vakaların %70-80’i), hafif semptomlu kısmi nicel VWF eksikliği; Tip 2, değişken şiddette nitel VWF kusurları; ve Tip 3, düşük Faktör VIII seviyeleriyle hemofiliyi andıran şiddetli nicel eksiklik. Kalıtım, tip 1 ve 2 için tipik olarak otozomal dominant, tip 3 için ise çekiniktir.^[78]^[79]^[80]^[81]

Edinilmiş kanama bozuklukları genellikle koagülasyon faktörü mevcudiyetini tehlikeye atan altta yatan durumlardan kaynaklanır. Yeni doğanlarda, malabsorpsiyon sendromlarında veya uzun süreli antibiyotik kullanımında yaygın olan K vitamini eksikliği, Faktör II, VII, IX ve X sentezini seçici olarak bozarak protrombin zamanının yükselmesine yol açar. Siroz gibi karaciğer hastalıkları, bozulmuş hepatik sentez nedeniyle faktör üretimini (Faktör VIII hariç) geniş ölçüde engeller; bu duruma trombositopeni ve fibrinoliz düzensizliği de eklenir. Sepsis, travma veya malignite tarafından tetiklenen Dissemine İntravasküler Koagülasyon (DIC), pıhtılaşma faktörlerinin ve trombositlerin yaygın tüketimine neden olarak hem kanama hem de trombozla sonuçlanır.^[82]^[83]^[84]^[31]

Kanama bozukluklarının klinik belirtileri tip ve şiddete göre değişir, ancak yaygın olarak VWD ve daha hafif kusurlarda baskın olan epistaksis (burun kanaması), diş eti sızıntısı ve kolay morarma gibi mukokutanöz kanamaları içerir. Hemofili gibi şiddetli vakalarda, hemartroz gibi derin doku kanamaları eklem şişmesine, ağrıya ve sınırlı hareketliliğe neden olurken, kafa içi veya gastrointestinal kanamalar yaşamı tehdit eden riskler oluşturur. Genellikle kanama öyküsüne ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) veya spesifik testler gibi laboratuvar testleriyle değerlendirilen faktör seviyelerine dayanan şiddet derecelendirmesi, prognoz ve yönetime rehberlik eder.^[71]^[85]^[86]^[87]

Trombotik Bozukluklar

Trombofililer olarak da bilinen trombotik bozukluklar, aşırı kan pıhtısı oluşumu eğiliminin arttığı, potansiyel vasküler tıkanıklığa ve organ hasarına yol açan bir dizi durumu kapsar. Bu bozukluklar, hemostazın hassas dengesindeki bozulmalardan, özellikle de doğal antikoagülan yollardaki eksikliklerden veya işlev bozukluklarından kaynaklanır. Faktör V Leiden, antitrombin eksikliği ve protein C veya protein S eksiklikleri gibi genetik trombofililer, bireyleri tekrarlayan venöz tromboembolizme (VTE) yatkın hale getiren kalıtsal formları temsil eder. Antifosfolipid sendromu ve kanserle ilişkili hiperkoagülabilite dahil olmak üzere edinilmiş trombofililer, bu riski bağışıklık aracılı veya hastalıkla ilişkili mekanizmalar yoluyla daha da artırır.

Faktör V Leiden mutasyonu (özellikle F5 genindeki Arg506Gln nokta mutasyonu), yaklaşık %5’lik bir prevalansla Kafkas popülasyonlarında en yaygın kalıtsal trombofilidir. Bu mutasyon, Faktör V’i koagülasyonun önemli bir doğal inhibitörü olan aktive edilmiş protein C tarafından inaktivasyona karşı dirençli hale getirir; böylece sürekli trombin üretimini teşvik eder ve venöz tromboz riskini heterozigotlarda 5 ila 8 kat, homozigotlarda ise 80 kata kadar artırır. SERPINC1 genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant bir bozukluk olan antitrombin eksikliği, trombin ve diğer prokoagülan faktörlerin inhibisyonunu bozar ve genellikle erken yetişkinlikte ortaya çıkan tekrarlayan VTE riskinde 5 ila 20 kat artışa yol açar. Benzer şekilde, yine otozomal dominant bir şekilde kalıtılan protein C ve protein S eksiklikleri, protein C antikoagülan yolunu bozar; protein C eksikliği 7 ila 10 kat artmış VTE riski taşırken, protein S eksikliği bunu 2 ila 11 kat artırır ve her iki durum da sıklıkla provoke edilmemiş veya tekrarlayan trombotik olaylarla sonuçlanır.

Edinilmiş trombofililer arasında antifosfolipid sendromu (APS) yer alır; bu, fosfolipide bağımlı koagülasyon reaksiyonlarına müdahale eden kalıcı antifosfolipid antikorları ile karakterize edilen, etkilenen bireylerin %30-50’sinde arteriyel, venöz veya mikrovasküler tromboza neden olan otoimmün bir bozukluktur. Doku faktörü ve inflamatuar sitokinler gibi prokoagülan faktörlerin tümör kaynaklı salınımıyla yönlendirilen kanserle ilişkili hiperkoagülabilite, trombotik riski önemli ölçüde yükseltir; malignite tüm VTE vakalarının %15-20’sini oluşturur ve pankreas, akciğer ve hematolojik kanserlerde özellikle yüksek oranlara sahiptir. Bu edinilmiş durumlar genellikle pıhtı oluşumunu hızlandırmak için Virchow üçlüsünün unsurlarıyla (endotel hasarı, kan akışı durgunluğu ve hiperkoagülabilite) bütünleşir.

Trombotik bozuklukların yaygın komplikasyonları arasında; öncelikle alt ekstremiteleri etkileyen ve uzuv şişmesine ve ağrısına yol açan derin ven trombozu (DVT); pıhtıların akciğerlere yerleşerek tedavi edilmemiş DVT vakalarının %10-30’unda akut solunum sıkıntısına neden olduğu pulmoner emboli (PE); ve inme, miyokard enfarktüsü veya uzuv iskemisi ile sonuçlanabilen arteriyel tromboz bulunur. Son yıllarda COVID-19, pulmoner damar yapısında yaygın mikrotrombüsler içeren benzersiz bir koagülopati ile ilişkilendirilmiştir. 2020’lerdeki klinik verilerde gözlemlendiği üzere, endotel inflamasyonu ve kompleman aktivasyonu yoluyla yüksek VTE oranlarına (hastaneye yatırılan hastalarda %20-30’a kadar) katkıda bulunmaktadır.^[26]^[106]

Tedaviler

Prokoagülan Ajanlar

Prokoagülan ajanlar, kalıtsal veya edinilmiş koagülopatileri, travması veya antikoagülan doz aşımı olan hastalarda kanamayı yönetmek için pıhtılaşma sürecini geliştiren terapötik müdahalelerdir. Bu ajanlar, eksik pıhtılaşma faktörlerini yerine koyarak, endojen faktör salınımını uyararak veya fibrinolizi inhibe ederek çalışır, böylece vasküler yaralanma bölgelerinde trombüs oluşumunu destekler. Kullanımları kanama yönetiminde devrim yaratmış, transfüzyon gereksinimlerini azaltmış ve hemofili ve masif kanama gibi durumlarda sonuçları iyileştirmiştir.

Rekombinant faktör VIII (rFVIII) gibi rekombinant pıhtılaşma faktörü konsantreleri, F8 genindeki mutasyonların yetersiz Faktör VIII aktivitesine ve tekrarlayan kanamalara yol açtığı hemofili A için standart profilaktik ve talep üzerine tedavidir.^[88] Memeli hücre hatlarında rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bu biyomühendislik ürünü proteinler, koagülasyonun içsel yoluna katılarak hemostazı yeniden sağlar; profilaktik rejimler tipik olarak spontan kanamaları önlemek için Faktör VIII seviyelerini %1’in üzerinde tutar.^[89] Klinik deneyler, rFVIII’in tedavi edilmeyen durumlara kıyasla yıllık kanama oranlarını %90’a kadar azalttığını ve gelişmiş saflaştırma yoluyla inhibitör geliştirme risklerini en aza indirdiğini göstermiştir.^[90]

2010’lardaki ilerlemeler, plazma dolaşımını 8-12 saatten 14-19 saate çıkarmak için polietilen glikol (PEG) veya Fc füzyonu ile modifiye edilmiş EHL-rFVIII varyantları dahil olmak üzere uzatılmış yarı ömürlü (EHL) rekombinant faktörleri tanıtmış ve daha az sıklıkta dozlamaya olanak tanımıştır.^[91] Örnekler arasında, 2014 yılında FDA tarafından yetişkinlerde ve çocuklarda profilaksi için onaylanan, her 3-5 günde bir infüzyona izin veren ve sürekli koruma için daha yüksek dip seviyelerine ulaşan Eloctate (rFVIIIFc) yer alır.^[92] Benzer şekilde, 2015 yılında onaylanan Adynovate (PEGile rFVIII), faz 3 çalışmalarında standart rFVIII’e benzer etkinlik gösterirken 1,7 kat daha uzun yarı ömür sunmuştur.^[93] Bu EHL ürünleri, olumsuz olayları artırmadan enjeksiyon yükünü azaltarak hasta uyumunu ve yaşam kalitesini iyileştirmiştir.^[94]

Taze donmuş plazma (TDP), tüm pıhtılaşma faktörlerinin, fibrinojenin ve inhibitörlerin kapsamlı bir kaynağını sağlayarak, çoklu faktör eksikliklerinin meydana geldiği travma veya cerrahi kanamalardaki masif transfüzyon protokolleri için vazgeçilmezdir.^[95] Donör plazmasından elde edilen ve labil faktörler V ve VIII’i korumak için toplanmasından sonraki 8 saat içinde dondurulan TDP, dilüsyonel koagülopatiyi düzeltmek ve hemostazı sürdürmek için 15-20 mL/kg veya paketlenmiş kırmızı kan hücreleri ile 1:1 oranında uygulanır.^[96] Kılavuzlar, faktör seviyelerini %30’un üzerine çıkarmak ve kan kaybından ölümü önemli ölçüde azaltmak için masif kanamada (24 saatte >10 ünite kırmızı hücre olarak tanımlanır) erken TDP kullanımını önermektedir.^[97]

Desmopressin (1-deamino-8-D-arginin vazopressin, DDAVP), vasküler endotel depolarından von Willebrand faktörü (VWF) ve Faktör VIII’in hızlı salınımını indükleyen, hafif kanama bozukluklarında birincil hemostazı güçlendiren, transfüzyonel olmayan bir prokoagülandır.^[98] İntravenöz, subkutan veya intranazal olarak 0,3 µg/kg dozlarında uygulandığında, 30-60 dakika içinde VWF ve Faktör VIII seviyelerini 2 ila 6 kat artırır, 6-12 saat sürer ve hafif hemofili A ve tip 1 VWD’de küçük kanamalar veya perioperatif yönetim için özellikle etkilidir.^[99] Rutin kullanımdan önce yanıt testi önerilir, çünkü hastaların %30’a kadarı endotel depolama sınırlamaları nedeniyle yanıtsız olabilir.^[100]

Protrombin kompleksi konsantreleri (PCC’ler), hem içsel hem de dışsal koagülasyon yolları için gerekli olan yüksek etkili K vitamini bağımlı faktörler II (protrombin), VII, IX ve X’u sağlar ve K vitamini antagonisti (VKA) kanamasının acil geri döndürülmesi için endikedir.^[101] Pro- ve antikoagülan etkileri dengelemek için dört faktörün tümünü artı protein C ve S’yi terapötik seviyelerde içeren dört faktörlü PCC’ler (4F-PCC’ler), INR ve vücut ağırlığına göre 25-50 ünite/kg dozlandığında 30 dakika içinde uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) normalizasyonu sağlar.^[102] Hız ve hacim verimliliği açısından plazmadan üstün olan 4F-PCC’ler, VKA ile ilişkili kafa içi kanamada transfüzyon ihtiyacını ve hematom genişlemesini azaltır.^[103]

Sentetik bir lizin analoğu olan Traneksamik asit (TXA), plazminojenin lizin bölgelerine rekabetçi bir şekilde bağlanarak antifibrinolitik etki gösterir. Plazmine aktivasyonunu ve ardından fibrin yıkımını önler, böylece hiperfibrinolitik durumlarda pıhtıları stabilize eder.^[104] İntravenöz olarak 10 mg/kg dozunda uygulanan TXA, 10-15 mg/L plazma konsantrasyonlarında fibrinolizi inhibe eder, cerrahi ve travma ortamlarında çoğu hastada protrombotik riskler olmaksızın kan kaybını %30-50 azaltır.^[105] CRASH-2 çalışması, yaralanmadan sonraki 3 saat içinde verildiğinde %1,5 mutlak ölüm oranı azalması göstererek travmadaki rolünü belirlemiştir.^[106]

Antikoagülan Ajanlar

Antikoagülan ajanlar, koagülasyon kaskadını inhibe etmek, böylece trombüs oluşumunu önlemek ve venöz tromboembolizm ve atriyal fibrilasyon kaynaklı inme gibi trombotik bozuklukları tedavi etmek veya önlemek için tasarlanmış farmakolojik müdahalelerdir.^[107] Bu ajanlar, doğal inhibitörlerin dolaylı olarak artırılmasından pıhtılaşma faktörlerinin doğrudan blokajına kadar çeşitli mekanizmalar sunarak hemostatik sürecin belirli bileşenlerini hedefler ve izleme gereksinimleri ile uygulama yolları açısından farklılık gösterir.

Varfarin ile örneklendirilen K vitamini antagonistleri, K vitamini epoksit redüktazı inhibe ederek antikoagülan etkilerini gösterir. Bu, K vitamini ve 2,3-epoksit formunun döngüsel birbirine dönüşümünü bozar, böylece K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX ve X’un gama-karboksilasyonunu önler.^[108] Bu durum, bu faktörlerin eksik karboksillenmiş, inaktif formlarının üretilmesine yol açarak trombin üretimini ve fibrin pıhtısı oluşumunu azaltır. Varfarinin dar terapötik indeksi ve diyet, genetik ve ilaç etkileşimlerinden etkilenen değişken farmakokinetiği nedeniyle, tedavi, kanama riskine karşı etkinliği dengelemek için çoğu endikasyonda 2,0-3,0 aralığını hedefleyen uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) yoluyla düzenli izleme gerektirir.^[109] Akut trombotik olaylar için varfarin başlangıcı, genellikle 4-5 gün süren varfarinin başlamasını beklerken hızlı terapötik antikoagülasyon sağlamak için heparin gibi parenteral antikoagülanlarla köprülemeyi içerir.^[110]

Fraksiyone olmayan heparin (UFH) ve enoksaparin gibi düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) dahil olmak üzere parenteral heparinler, öncelikle spesifik bir pentasakkarit dizisi yoluyla antitrombin III’e bağlanarak işlev görür; trombine (Faktör IIa) ve Faktör Xa’ya karşı inhibitör aktivitesini 1.000 kattan fazla hızlandırır.^[111] UFH, antitrombin ve trombini etkili bir şekilde köprülemek için en az 18 sakkaritlik bir zincir uzunluğu gerektirir, bu da her iki faktörün dengeli inhibisyonuyla sonuçlanır. Oysa daha kısa zincirlere (ortalama moleküler ağırlık 4.500-5.000 Da) sahip LMWH, tercihen Faktör Xa’yı inhibe eder (anti-Xa’nın anti-IIa’ya oranı 2:1 ila 4:1) ve daha az protein bağlanması ve daha uzun yarı ömür ile daha öngörülebilir farmakokinetik sergiler, bu da çoğu hastada rutin izleme olmadan günde bir veya iki kez subkutan dozlamaya izin verir.^[111] Önemli bir yan etki, UFH ile tedavi edilen hastaların %3’üne kadarında ve LMWH ile %0,2-0,6’sında görülen, anti-PF4/heparin antikorları tarafından trombosit aktivasyonu nedeniyle paradoksal tromboza yol açan immün aracılı bir reaksiyon olan heparin kaynaklı trombositopenidir (HIT).^[112]

Direkt oral antikoagülanlar (DOAC’lar), 2010’lardan bu yana büyük bir ilerlemeyi temsil etmekte, K vitamini antagonistlerine kıyasla sabit dozlama ve minimum izleme ihtiyaçları ile hedefe yönelik inhibisyon sağlamaktadır.^[107] Rivaroksaban ve diğer Faktör Xa inhibitörleri (ör. apiksaban, edoksaban), Faktör Xa’nın aktif bölgesine doğrudan bağlanarak, antitrombini etkilemeden protrombinin trombine aktivasyonunu önlerken; doğrudan bir trombin inhibitörü olan dabigatran, fibrin oluşumunu ve trombosit aktivasyonunu engellemek için trombinin katalitik bölgesini rekabetçi bir şekilde bloke eder.^[107] 250.000’den fazla hastayı kapsayan büyük randomize çalışmalar, DOAC’ların atriyal fibrilasyonda inme önleme ve venöz tromboembolizm tedavisinde varfarin kadar etkili ve daha güvenli olduğunu, kafa içi kanama risklerinin azaldığını ve stabil hastalarda rutin koagülasyon testlerine gerek olmadığını (böbrek fonksiyonu izlemesi önerilse de) ortaya koymuştur.^[113]

Asundexian (BAY 2433334) gibi oral ajanlar olan yeni Faktör XI inhibitörleri, trombozu hemostazdan ayırmak için Faktör XI’in aktif formunu (XIa) hedefler ve yüksek riskli hastalar için potansiyel olarak daha güvenli antikoagülasyon sunar.^[114] İlk doku faktörü aktivasyonunun aşağısındaki trombin üretiminin içsel yol amplifikasyonunu inhibe ederek, bu ajanlar vasküler yaralanmaya karşı hemostatik tepkileri korurken patolojik pıhtı oluşumunu azaltır. Bu, atriyal fibrilasyonda standart DOAC’lardan daha az kanama olayı ile doza bağımlı XIa inhibisyonu gösteren PACIFIC-AF gibi faz II denemeleriyle kanıtlanmıştır.^[114] 2022’de başlatılan OCEANIC-AF faz III denemesi, etkililik eksikliği nedeniyle Kasım 2023’te erken sonlandırıldı; inme veya sistemik emboli asundexian hastalarının %1,3’ünde görülürken apiksaban hastalarında %0,4’ünde (tehlike oranı 3,79; %95 GA 2,46-5,82) görüldü, ancak kanama riski daha düşüktü.^[115]^[116] Kardiyoembolik olmayan iskemik inme veya yüksek riskli TIA’da ikincil inme önleme için OCEANIC-STROKE faz III denemesi Kasım 2025 itibarıyla devam etmektedir.^[117]

Spesifik geri döndürme ajanları (antidotlar), bu antikoagülanlarla ilişkili kanama risklerini azaltır. İnsanlaştırılmış bir monoklonal antikor parçası olan Idarucizumab, dabigatrana yüksek afiniteyle (trombine göre 350 kat daha fazla) bağlanarak onu hızla tersine çevirir ve RE-VERSE AD çalışmasında gösterildiği üzere hastaların %93’ünden fazlasında dakikalar içinde seyreltilmiş trombin zamanının normalleşmesini sağlar.^[118] Rivaroksaban ve apiksaban gibi Faktör Xa inhibitörleri için, rekombinant modifiye edilmiş bir Faktör Xa tuzak proteini olan andexanet alfa, inhibitörü rekabetçi bir şekilde bağlayarak endojen Faktör Xa aktivitesini geri kazandırır, anti-Xa seviyelerini %89-94 oranında azaltır ve ANNEXA-4 çalışmasına göre kanama vakalarının %79’unda mükemmel hemostaz sağlar.^[118] Bu panzehirler, yaşamı tehdit eden kanamalarda veya prosedürlerde acil müdahaleye olanak tanıyarak modern antikoagülasyon tedavilerinin güvenlik profilini artırır.

Tarihçe

Erken Gözlemler

Kan pıhtılaşmasına dair en erken belgelenmiş gözlemler, MÖ 400 civarında Hipokrat’ın süreci kan durgunluğuna (staz) doğal bir tepki olarak tanımladığı ve damarlar içindeki durgun kanın katı kütleler oluşturabileceğini belirterek bunlara “trombüs” adını verdiği Antik Yunan tıbbına kadar uzanır.^[119] Bunu hümoral teoriye entegre etmiş, kanama bozukluğu örneklerini tanırken koagülasyonu aşırı kanamayı önleyen bir mekanizma olarak görmüştür.^[119] Hipokrat Külliyatı’nda korunan bu içgörüler, yaraların ve ölüm sonrası pıhtıların ampirik gözlemini vurgulayarak, mekanistik açıklama olmaksızın hemostazın temel bir anlayışını oluşturmuştur.^[119]

17. ve 18. yüzyıllarda anatomistler bu fikirleri kan bileşenleri üzerinde doğrudan deneylerle geliştirdiler. William Hewson, 1771 yılındaki çalışmalarında, pıhtı oluşumunu açıklamak için dökülen kandaki “pıhtılaşabilir lenf”ten oluşan katılaşan element olarak fibrini izole edip tanımladı ve bunu serum ve kırmızı hücrelerden ayırdı. Aynı dönemde John Hunter, inflamasyon veya yaralanma sırasında canlı damarlar içinde pıhtı oluştuğunu gözlemledi. 1794 tarihli tezinde, koagülasyonun kurşun yaraları gibi durumlarda kanın katılaşarak yarıkları tıkadığı vasküler hasara karşı koruyucu bir tepki olarak hizmet ettiğini öne sürdü.^[120] Hunter’ın hayvan diseksiyonlarına ve insan otopsilerine dayanan çalışması, pıhtıların damarlardaki akışı nasıl engelleyebileceğini vurgulayarak tromboz kavramlarının habercisi oldu.^[121]

19. yüzyıl, Julius Cohnheim’ın süreci başlatmada vasküler yaralanmanın kritik rolünü göstermesiyle koagülasyona yönelik hücresel ve enzimatik bakış açılarına doğru bir kaymaya tanık oldu. 1867’de iltihaplı dokuların mikroskobik incelemeleri yoluyla Cohnheim, damar duvarlarındaki hasarın plazma sızıntısını, lökosit yapışmasını ve ardından pıhtı oluşumunu tetiklediğini göstererek koagülasyonu daha geniş inflamatuar kaskada entegre etti.^[122] Buna dayanarak, Alexander Schmidt 1892’de koagülasyonun enzim güdümlü bir reaksiyon olduğunu, doku kaynaklı bir faktörün protrombini trombine aktive ettiğini, trombinin de fibrinojeni fibrine dönüştürdüğünü öne sürdü; bu enzimatik teori, pıhtılaşmanın sadece kan bileşenlerini mi yoksa dış tetikleyicileri mi gerektirdiği konusundaki önceki tartışmaları çözdü.^[16]

Erken hayvan deneyleri bu süreçlerin gerçek zamanlı görselleştirilmesini kolaylaştırdı. 19. yüzyılın ortalarındaki araştırmacılar, 1870’lerde Friedrich Wilhelm Zahn tarafından öncülük edildiği üzere, in vivo trombüs gelişimini gözlemlemek ve stazı indüklemek için damarları sıkıştırarak kurbağa ayağının ve mezenterinin şeffaf ağını model olarak kullandılar.^[123] Bu düzenekler, kan akışının durmasının, trombosit agregasyonunun ve fibrin ağı oluşumunun mikroskop altında doğrudan görüntülenmesine izin vererek, memeli dokularının opaklığı olmadan yaralanma kaynaklı pıhtılaşma için ampirik kanıt sağladı.^[124]

Modern Gelişmeler

20. yüzyılın başlarında, temel pıhtılaşma faktörlerini izole etme ve sürecin temel modellerini önerme konusunda önemli ilerlemeler kaydedildi. Paul Morawitz, 1904’te kaskad benzeri bir model önererek, protrombinin kalsiyum varlığında trombokinaz tarafından trombine dönüştürüldüğünü öne sürdü ve pıhtılaşmada enzimatik aktivasyon için erken bir kavramsal çerçeve çizdi.^[125] 1930’lar ve 1940’larda araştırmacılar, koagülasyon için gerekli olan çeşitli plazma bileşenlerini izole ettiler; örneğin, anti-hemofilik faktör (Faktör VIII) 1936’da tanımlandı ve proakselerin (Faktör V) 1947’de tanımlandı, bu da hemofili gibi eksikliklerin daha iyi anlaşılmasını sağladı.^[126] Bu izolasyonlar, koagülasyon bileşenlerinin sistematik çalışması için temel oluşturdu.

20. yüzyılın ortaları, kaskad modelini rafine eden farklı aktivasyon yollarının tanımlanmasına tanık oldu. 1964’te Oscar Ratnoff ve Earl Davie, içsel yol için “şelale dizisini” (waterfall sequence) önerdiler. Negatif yüklü yüzeylerde Faktör XII (Hageman faktörü, 1955’te tanımlandı) tarafından başlatılan temas aktivasyonunu vurgulayarak, Faktör XI, IX ve VIII’in sıralı aktivasyonuna yol açtığını belirttiler.^[126] Eş zamanlı olarak, dışsal yol tanımlandı ve doku faktörü (tromboplastin) başlatıcısı olarak kabul edildi. Yale Nemerson’ın 1960’lardaki çalışması, membrana bağlı bir glikoprotein olan doku faktörünün, Faktör X’u aktive etmek ve ortak yola köprü kurmak için Faktör VII ile kompleks oluşturduğunu gösterdi.^[126] 1960’larda resmileştirilen bu ikili yol modeli, trombin üretimi hakkında kapsamlı bir görünüm sağladı.

1980’lerden itibaren biyoteknolojik gelişmeler koagülasyon araştırmalarını ve tedavisini dönüştürdü. 1980’lerde Faktör VIII ve IX genlerinin klonlanması, rekombinant faktörlerin üretimini mümkün kıldı. İlk rekombinant Faktör VIII 1992’de onaylandı ve viral bulaşma gibi plazma kaynaklı ürünlerden kaynaklanan riskleri azalttı.^[127] 2001 yılında Maarten Hoffman ve meslektaşları, hemostazın hücre temelli modelini tanıttı. Başlatma için doku faktörü taşıyan hücreler ve çoğaltma ve yayılma için trombositler gibi hücresel yüzeylerin koagülasyonu düzenlemedeki rolünü vurgulayarak, odak noktasını tamamen plazma bazlı kaskadlardan kaydırdı.^[128]

1990’lardaki genomik keşifler kalıtsal trombofilileri aydınlattı; Faktör V Leiden mutasyonu (aktive edilmiş protein C’ye dirence neden olan bir G1691A ikamesi), 1994 yılında Kafkas popülasyonlarının %5’ini etkileyen venöz tromboz için yaygın bir risk faktörü olarak tanımlandı.^[129] 2000’ler, dabigatran (onay 2010) ve rivaroksaban (2011) gibi K vitamini antagonisti olmayan oral antikoagülanları (NOAC’lar) getirdi. Bunlar trombini veya Faktör Xa’yı doğrudan inhibe ederek, rutin izleme olmaksızın öngörülebilir farmakokinetik ve atriyal fibrilasyonda inmeyi önlemede varfarin’e göre üstün güvenlik profilleri sundu.^[130] İsimlendirme bu dönemde gelişti, farklı adlandırma kurallarını birleştirmek için 1950’lerde faktörler için Romen rakamları standartlaştırıldı.^[131]

2020’lerde gen tedavisi, hemofili gibi kalıtsal koagülasyon bozukluklarının tedavisi için dönüştürücü bir yaklaşım olarak ortaya çıktı. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), hemofili B için ilk gen tedavisi olan etranacogene dezaparvovec’i (Hemgenix) 2022’de ve hemofili A için valoctocogene roxaparvovec’i (Roctavian) 2023’te onayladı. Bu tek seferlik tedaviler, adeno-ilişkili viral vektörler aracılığıyla eksik faktör genlerinin işlevsel kopyalarını ileterek, altta yatan genetik kusurların potansiyel olarak uzun vadeli düzeltilmesini sağlar.^[132]^[133]

Karşılaştırmalı Yönler

Memeli Olmayan Türlerde

Memeli olmayan türlerde, özellikle omurgasızlarda koagülasyon mekanizmaları, vasküler hemostazdan ziyade açık dolaşım ortamlarında hızlı bağışıklık savunmasını ve yara kapatmayı vurgulayarak memeli sistemlerinden önemli ölçüde ayrılır. Omurgasızlar, fibrinojen veya trombin gibi homolog pıhtılaşma faktörlerinden yoksundur; bunun yerine, koruyucu jeller veya matrisler oluşturmak, patojenleri hareketsiz kılmak ve hemolenf kaybını önlemek için mikrobiyal uyarıcılar tarafından tetiklenen benzersiz protein kaskadlarına dayanırlar.^[134] Bu süreçler, adaptif yanıtların yokluğunda doğuştan gelen bağışıklık için evrimsel adaptasyonları vurgular.^[135]

At nalı yengeçlerinde (Limulidae) belirgin bir örnek görülür; burada hemolenf pıhtılaşması, bakteriyel lipopolisakkaritler (LPS) tarafından uyarıldığında çözünür bir öncü protein olan koagülojeni serbest bırakan amebositlerden kaynaklanır.^[136] Kaskad, LPS’nin bir serin proteaz zimojeni olan faktör C’ye bağlanmasıyla başlar, bu da onun otokatalitik aktivasyonuna ve ardından faktör B’nin ve pıhtılaşma enziminin aktivasyonuna yol açarak koagülojeni koagülin monomerlerine böler.^[137] Bu monomerler, saniyeler içinde çözünmeyen bir jel oluşturmak için baştan kuyruğa polimerizasyona ve disülfür köprülemesine uğrar ve memeli benzeri enzimatik homolojiye dayanmadan işgalcilerin hızlı bir şekilde hapsedilmesini sağlar.^[136] Bu jelleşme öncelikle yaraları kapatan ve açık hemosölü korumak için bakterileri izole eden bir bağışıklık işlevi görür.^[137]

Böceklerde, hemolenf koagülasyonu, benzer koruyucu sonuçlar elde etmek için fibrinojen bazlı pıhtılaşmadan farklı bir fenoloksidaz (PO) kaskadı kullanır. Fibrinojenden yoksun olan böcekler, yaralanma bölgelerinde hemosit agregasyonu üzerine ilk lifli matrisi oluşturmak için kalsiyuma bağımlı transglutaminaz tarafından çapraz bağlanan fondue ve hemolektin gibi plazma proteinlerini kullanır.^[138] Profenoloksidaz aktive edici kaskad daha sonra bu matrisi melanizasyon yoluyla sertleştirir; burada kristal hücrelerden salınan PO enzimleri, proteinleri kovalent olarak bağlayan ve mikropları hapseden reaktif kinonlar üretir.^[139] Genellikle fosfatidilserin maruziyeti gibi endojen sinyallerle tetiklenen bu süreç, hemostazı antimikrobiyal aktiviteyle bütünleştirir ve coşkulu, vasküler olmayan doğasıyla memelilerden ayrılır.^[138]

Bu omurgasız sistemleri, pıhtılaşmaya işlevsel analojiler gösterir; özellikle kapalı dolaşım olmayan yara sızdırmazlığında, açık hemolenf akışı, hidrostatik basıncı korumak ve vücut boşluğuna girişi engellemek için anında, sağlam matris oluşumunu gerektirir.^[135] Örneğin eklem bacaklılarda pıhtılaşma matrisleri yalnızca sıvı kaybını durdurmakla kalmaz, aynı zamanda hemosit göçünü ve patojen temizliğini teşvik ederek doku onarımını kolaylaştırır.^[134]

Evrimsel ilkellerde, bakteriyel biyofilmler erken pıhtılaşma mekanizmalarına bir analog sunar; çünkü hücre dışı polimerik maddeleri, pıhtıların yüksek organizmalarda tehditleri izole etmesine benzer şekilde toplulukları çevresel streslerden koruyan koruyucu agregatlar oluşturur.^[140]

Evrimsel Varyasyonlar

Omurgalılardaki koagülasyon kaskadı, dolaşım sistemlerindeki adaptasyonlarla paralel olarak gelişmiştir; balıkların nispeten düşük basınçlı, tek devreli sistemlerinden memelilerin yüksek basınçlı, çift devreli sistemlerine geçiş, verimli hemostaz için artan karmaşıklığı zorunlu kılmıştır. Çenesiz balıklar gibi erken omurgalılarda sistem, Faktör II, VII, IX ve X’u içeren ilkel bir K vitamini bağımlı trombin üretim mekanizmasına dayanır, ancak temas aktivasyon yolundan (Faktör XI ve XII) yoksundur; bu da yaklaşık 20-30 mmHg’lik daha düşük kan basınçlarına uygun daha basit bir mimariyi yansıtır. 500 milyon yıldan daha uzun bir süre önce ortaya çıkan bu temel kurulum, yüksek basınçlı ortamlarda ihtiyaç duyulan amplifikasyon olmadan temel pıhtı oluşumunu sağlamıştır.^[141]^[142]

Kirpi balığı gibi kemikli balıklarda (teleost) kaskad basitleştirilmiş haldedir; memeli faktörleri V, VII, VIII, IX ve X’un homologları ile öncelikle doku faktörü yolunu içerir, ancak temas yolu için ayrı genler yoktur; bu da azaltılmış karmaşıklık ve daha az amplifikasyon adımına bağımlılıkla sonuçlanır. Örneğin Faktör VIII homoloğu, insan muadili ile yaklaşık %42 dizi kimliğini paylaşır ve hızlı, yüksek hacimli pıhtılaşmanın daha az kritik olduğu düşük basınçlı bir bağlamda işlev görür. İki işlevsel Faktör IX geni (insanla %43-46 benzer) gibi gen duplikasyonları balık evriminde erken gerçekleşmiş ve ortaya çıkan fazlalığa işaret etmiştir, ancak genel sistem, sucul, düşük basınçlı dolaşımlarına uymak için daha sonraki omurgalılarda görülen çok adımlı amplifikasyondan kaçınır.^[143]^[144]

Kuşlar ve sürüngenler ara adaptasyonlar sergiler; poikilotermik (değişken vücut sıcaklığı) düzenleme pıhtılaşmayı sıcaklığa bağımlı hale getirir. Düşük ortam sıcaklıkları protrombin zamanlarını uzatır; örneğin yeşil iguanalarda sürüngenlere özgü tromboplastin, ortam koşullarında 34,8 saniyelik medyan süreler verir. Bu gruplar, protrombin ve Faktör VII, IX ve X gibi K vitamini bağımlı faktörleri korur ancak Faktör XI’den yoksundur; bu da memelilere kıyasla daha yavaş genel pıhtılaşmaya yol açar ve değişken vücut sıcaklıkları ve daha az zorlu dolaşım basınçlarıyla uyumludur. Sürüngenlerde, kuş veya sürüngen tromboplastini kullanan analizler türe özgü optimizasyonları vurgulayarak ektotermik yaşam tarzlarına evrimsel ayarlamayı gösterir.^[145]^[141]

Memeli koagülasyonu, gen duplikasyonları ve temas yolunun eklenmesiyle daha fazla karmaşıklık geliştirmiştir. Bu, hızlı hemostaz için güçlendirilmiş trombin üretimi gerektiren kapalı, yüksek basınçlı sistemlerin (sistolik yaklaşık 100 mmHg) talepleriyle yönlendirilmiştir. Örneğin, duplikasyonlar atadan kalma serin proteazlardan farklı Faktör IX ve X soyları üretirken, Faktör V/VIII çiftleri, tenaz komplekslerini geliştirmek için ortak bir atadan ortaya çıkmış ve endotermik, iki ayaklı veya dört ayaklı soylarda sağlam pıhtı stabilizasyonunu sağlamıştır. Bu karmaşıklık, yaklaşık 380 milyon yıl önce tetrapod (dört üyeli) geçişinden sonra ortaya çıkmış ve memelilerin yerçekimine ve daha yüksek metabolik hızlara karşı dolaşımı sürdürmesine olanak tanımıştır.^[143]^[144]^[7]

Karşılaştırmalı eksiklikler, memeliler genelinde korunmuş güvenlik açıklarını göstermektedir; köpeklerde X’e bağlı Faktör VIII mutasyonlarının neden olduğu hemofili A, şiddetli kanama fenotipleri ve saptanamayan Faktör VIII aktivitesi ile insan durumunu yansıtır ve özdeş kalıtım ve klinik belirtiler nedeniyle translasyonel bir model görevi görür. Bu paralellikler, bozulmaların milyonlarca yıllık ayrışmaya rağmen benzer hemostatik başarısızlıklar verdiği temel faktör genlerinin evrimsel kararlılığını vurgulamaktadır.^[146]