Atrazin

Atrazin (C₈H₁₄ClN₅), mısır, tatlı mısır, sorgum ve şeker kamışı gibi ürünlerdeki tek yıllık çimeni ve geniş yapraklı yabancı otları kontrol etmek amacıyla, hem çıkış öncesi (pre-emergence) hem de çıkış sonrası (post-emergence) uygulanan klorlu bir triazin sistemik herbisittir.^[1]^[2]^[3] J.R. Geigy AG (şimdiki adıyla Syngenta) tarafından geliştirilen ve Amerika Birleşik Devletleri’nde ilk kez 1958’de tescil edilen atrazin, yıllık 70 milyon poundu (yaklaşık 31.750 ton) aşan uygulamasıyla yurt içinde en çok kullanılan ikinci herbisit olmaya devam etmektedir. Bu durum, çevresel kalıcılığı ve ekolojik riskleri konusundaki tartışmalara rağmen mahsul verimini artırmadaki ekonomik önemini vurgulamaktadır.^[4]^[5] ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA), insan epidemiyolojik verilerinin yetersiz kalması nedeniyle hayvan çalışmalarından elde edilen sınırlı kanıtlara dayanarak atrazini olası bir insan kanserojeni (Grup C) olarak sınıflandırmaktadır; ancak sucul bitki toksisitesi ve bozunma ürünlerine maruz kalma konularını ele alan devam eden tescil incelemeleri kapsamında kullanımına izin vermeye devam etmektedir.^[6]^[7] Ampirik çalışmalar, atrazinin bir endokrin bozucu olarak hareket ettiğini, bağışıklık fonksiyonunu sürekli olarak bozduğunu ve amfibiler ile balıklarda çevresel olarak ilgili konsantrasyonlarda üreme anormalliklerine neden olduğunu göstermektedir. Bu bulgular, azaltmayı amaçlayan düzenleyici eşiklere rağmen, daha geniş yaban hayatı ve doğum kusurları ile metabolik bozukluklar gibi potansiyel insan sağlığı sonuçlarındaki nedensel rolünün incelenmesine yol açmıştır.^[8]^[9]^[10]

Tarihçe

Keşif ve Erken Gelişim

Kimyasal olarak 2-kloro-4-(etilamino)-6-(izopropilamino)-s-triazin olan Atrazin, 1950’lerin sonlarında Basel, İsviçre’deki J.R. Geigy’deki (daha sonra Ciba-Geigy) araştırmacılar tarafından, seçici yabancı ot kontrolü için tasarlanan s-triazin herbisit serisinin ikinci bileşiği olarak geliştirilmiştir.^[4] Triazin sınıfı, heterosiklik bileşikler üzerindeki daha önceki çalışmalardan köken almıştır; ilgili triazinlerin ilk sentezleri, potansiyel herbisidal aktivite için araştırılan yapısal analoglara dayanarak 1955’te gerçekleşmiştir.^[11] Atrazinin gelişimi, özellikle hedef yabancı otlarda fotosentezi inhibe ederken mısır gibi mahsulleri korumak için seçiciliği artırmak amacıyla s-triazin halkasındaki modifikasyonlara odaklanmıştır.^[12]

Atrazinin erken laboratuvar sentezi, klor atomlarının kontrollü koşullar altında sırasıyla etilamino ve izopropilamino gruplarıyla değiştirildiği siyanürik klorür üzerinde nükleofilik yer değiştirme reaksiyonlarını içeriyordu.^[13] Yinelemeli testlerle geliştirilen bu süreç, bileşiğin çözünürlüğünü ve çıkış öncesi (pre-emergence) uygulama için toprakta kalıcılığını optimize ederken ölçeklenebilir üretime olanak sağladı. 1950’lerin ortalarındaki ilk sera ve tarla denemeleri tahıllara ve mısıra odaklandı; triazinin QB-bağlanma nişine olan afinitesine dayanan bir mekanizma olan fotosistem II’deki elektron taşınımının bozulması yoluyla geniş yapraklı yabancı otların etkili kontrolünü gösterdi.^[6]

Bileşik, 1960 civarında İsviçre’de ilk patentlerini alarak Geigy’nin sentez ve herbisidal kullanım üzerindeki fikri mülkiyetini resmileştirdi, ancak geliştirme süreci bundan birkaç yıl öncesine dayanıyordu.^[14] Bu çabalar, geniş spektrumlu toksisite yerine mahsul güvenliği ve etkinliği için triazin varyantlarının ampirik taramasına öncelik vererek, atrazini II. Dünya Savaşı sonrası tarımsal kimya inovasyonunda bir dönüm noktası olarak konumlandırdı.^[15]

Ticari Benimseme ve Yaygın Kullanım

Atrazin, İsviçreli firma Ciba (daha sonra Ciba-Geigy, şimdi Syngenta) tarafından geliştirilmesinin ardından, 1958’de İsviçre’de tarımsal kullanım için ilk tesciliyle ticari pazarlara girdi.^[16] Herbisit, aynı yıl mısır ve sorgum üzerinde uygulama için ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) onayını aldı ve sıra bitkilerinde çıkış öncesi ve çıkış sonrası yabancı ot kontrol ajanı olarak giriş yaptı.^[16] Erken benimsenme, yıllık çimenlere ve geniş yapraklı yabancı otlara karşı geniş spektrumlu etkinliğinden ve yoğun tarım sistemlerinde basitleştirilmiş yabancı ot yönetimine olanak sağlamasından kaynaklanıyordu.

Kullanım sonraki on yıllarda hızla genişledi; atrazinin ABD mısır üretiminin temel taşı haline gelmesiyle 1980’lerde ve 1990’larda zirveye ulaştı. 1980’de uygulamalar mısırda 32.000–36.000 ton, sorgumda ise 4.100–5.500 ton olarak gerçekleşti.^[17] 1990’lara gelindiğinde, her yıl ekilen mısır dönümlerinin %64-69’unu işleyerek, hacimce ABD mısırında kullanılan herbisitlerin yaklaşık %70’i gibi baskın bir paya ulaştı.^[18] Bu yaygın entegrasyon, 1980’lerin ortalarında mısır dönümlerinin %90’ından fazlasının genel olarak herbisit tedavisi görmesiyle, herbisite bağımlı ekimde daha yüksek verimi destekledi.^[19]

1996 sonrası glifosata toleranslı genetiği değiştirilmiş mısırın piyasaya sürülmesi, çeşitlendirilmiş yabancı ot kontrolü ve direnç azaltımı için tank karışımı kombinasyonlarını vurgulayarak atrazin uygulamasında değişimlere yol açtı. Atrazinin farklı etki mekanizması glifosatı tamamlayarak dirençli yabancı otlar üzerindeki seçim baskısını azaltır ve GDO’lu sistemlerde etkinliği sürdürür.^[20]^[21] Glifosata dirençli türler çoğaldıkça, atrazinin rotasyonlarda ve karışımlarda tutulması entegre yönetim için ayrılmaz bir hal aldı ve 2010’larda ve sonrasında ABD mısır dönümlerinin %50’sinden fazlasında rolünü korudu.^[20] Mevcut uygulamalar, gelişen direnci ele almak için çok bölgeli herbisit yığınlarına öncelik vererek, oranları genellikle dönüm başına 0,5–2,0 pound (yaklaşık 0,2-0,9 kg) aktif bileşenle sınırlar.^[22]

Kimyasal Özellikler ve Mekanizma

Moleküler Yapı ve Sentez

Atrazin, C₈H₁₄ClN₅ moleküler formülüne sahiptir. Yapısında; 2. pozisyonda bir klor atomu, 4. pozisyonda bir etilamino grubu ve 6. pozisyonda bir izopropilamino grubu ile ikame edilmiş 1,3,5-triazin halkası çekirdeği bulunur. Sistematik olarak 6-kloro-N²-etil-N⁴-(1-metiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin olarak adlandırılır.^[3]^[23] Triazin halkası üzerindeki amino ikameleri, klor çevresindeki elektron yoğunluğunu ve sterik etkileri modüle ederek, biyokimyasal yollarda hedeflenen etkileşimleri kolaylaştırır ve herbisidal seçiciliğinin yapısal temelini sağlar.^[3]

Atrazinin endüstriyel sentezi, siyanürik klorürün (2,4,6-trikloro-1,3,5-triazin) izopropilamin ve etilamin ile kademeli nükleofilik aromatik yer değiştirmesi yoluyla ilerler; bu işlem genellikle yan reaksiyonları en aza indirmek ve verimi optimize etmek için kontrollü bir sırayla yapılır.^[24] Süreç, bir klor atomunun seçici olarak değiştirilmesiyle başlar, ardından ikincisi gelir. Genellikle reaksiyonları ilerletmek için bazik koşullar altında tolüen gibi çözücülerde yürütülür ve 1960’ların başındaki ticari sunumu destekleyen ölçeklenebilir üretime olanak tanır.^[24]^[25]

Atrazin, 20–25°C’de yaklaşık 33–34 mg/L’lik düşük su çözünürlüğüne sahip beyaz kristal bir katı olarak görünür. Bu durum doğrudan çözünmesini sınırlar ancak tarımsal uygulama için ıslanabilir tozlar veya süspansiyon konsantreleri gibi formülasyonları gerekli kılar.^[26]^[3] 25°C’de 4 × 10⁻⁸ atm mertebesinde bir buhar basıncı ile düşük uçuculuk sergiler. 173–175°C olan erime noktasına kadar termal kararlılığa sahiptir; bu da hızlı bozunma veya gaz çıkışı olmadan saha koşullarında güvenli taşıma, depolama ve dağıtımı etkiler.^[3]

Bitkilerde Biyokimyasal Etki Mekanizması

Atrazin, fotosistem II’nin (PSII) D1 proteinindeki QB plastokinon bağlanma bölgesine bağlanarak duyarlı bitkilerde fotosentezi inhibe eder. Bu durum, elektronların QA’dan QB’ye transferini engeller ve böylece doğrusal elektron taşınımını bloke eder.^[27] Bu bozulma, QA’nın aşırı indirgenmesine, uyarılma enerjisinin birikmesine ve reaktif oksijen türlerinin oluşumuna yol açar. Sonuç olarak tilakoid zarlarda oksidatif hasar, klorofil ağarması ve nihayetinde bitki ölümü gerçekleşir.^[28] Durdurulan elektron akışı ayrıca, Calvin döngüsünde karbon fiksasyonu için gerekli olan ATP ve NADPH üretimini de bozar ve bitkinin büyümeyi sürdürememesine neden olur.^[29]

Atrazinin mısır gibi mahsullere yönelik seçiciliği, öncelikle glutatyon S-transferaz (GST) enzimleri yoluyla hızlı detoksifikasyondan kaynaklanır. Bu enzimler, herbisiti glutatyon ile konjuge ederek toksik olmayan bir metabolite dönüştürür; böylece toleranslı türlerde birikimi ve PSII inhibisyonunu önler.^[30] Mısırda, bu GST aracılı konjugasyon bitki dokularının çözünür fraksiyonlarında verimli bir şekilde gerçekleşir ve aktivite seviyeleri hassas yabancı otlardan önemli ölçüde daha yüksektir. Bu da mahsullerin, önemli fotosentetik bozulmadan önce uygulanan dozları metabolize etmesine olanak tanır. Sitokrom P450 monooksijenazları bazı bağlamlarda dealkilasyona katkıda bulunsa da, GST konjugasyonu mısırda atrazin toleransı için baskın yol olmaya devam etmektedir.^[31]

Ampirik doz-yanıt çalışmaları, atrazinin hektar başına 1-2 kg aktif bileşen uygulama oranlarında geniş yapraklı ve çimeni otlara karşı etkinliğini göstermektedir. Fv/Fm oranları gibi klorofil floresans parametreleriyle ölçüldüğü üzere, maruziyetten sonraki günler içinde hızlı PSII kapanması ve görünür hasar indükleyerek %50-90 kontrol sağlar.^[32] Bu oranlar, duyarlı bitkilerdeki PSII bölgelerini doyuran bağlanma afiniteleriyle ilişkilidir ve maksimal etki için daha yüksek konsantrasyonlar gerektirmeden elektron taşınımının rekabetçi olmayan inhibisyonuna yol açar.^[33]

Tarımsal Kullanımlar ve Faydalar

Mahsul Üretimindeki Temel Uygulamalar

Atrazin, öncelikle çıkış öncesi (pre-emergence) tedavilerde ve sınırlı erken çıkış sonrası (post-emergence) uygulamalarda, sıra bitkilerindeki yıllık geniş yapraklı yabancı otların ve belirli çimenlerin büyümesini engellemek için kullanılan seçici bir sistemik herbisit olarak hizmet eder.^[34] Erken büyüme aşamalarında mahsullerle kaynaklar için rekabet eden tilki kuyruğu (Setaria spp.) ve horoz ibiği (Amaranthus spp.) gibi türleri hedefler.^[35]^[36] Birincil hedef mahsuller arasında mısır (Zea mays), sorgum (Sorghum bicolor) ve şeker kamışı (Saccharum spp.) bulunur. Burada, erken sezon rekabetinden arınmış mahsul alanları oluşturmak için entegre yabancı ot yönetimi programlarına dahil edilir.^[37]^[2]

Herbisit direncinin evrimini hafifletmek için atrazin, farklı etki mekanizmalarına sahip herbisitlerle rotasyon dizilerinde veya asetoklor ya da mezotrion gibi tank karışımı kombinasyonlarında kullanılır. Bu uygulamalar, yabancı ot kontrol spektrumlarını ve direnç gecikmelerini değerlendiren tarla denemelerinden elde edilen etkinlik verilerine dayanır.^[38]^[39] Herbisitin 20. yüzyılın ortalarında ticari olarak piyasaya sürülmesinden bu yana agronomik çalışmalarla geliştirilen bu uygulamalar, Amaranthus türleri gibi yabancı ot popülasyonlarında duyarlılığı sürdürmek için sezonlar içinde ve arasında sıralı uygulamaları vurgular.^[40]

Kullanım modelleri, atrazinin ABD Ortabatı tarımındaki merkezi konumunu yansıtmaktadır. 2020 öncesinde sadece mısırda yıllık 60-66 milyon pound (yaklaşık 27-30 bin ton) uygulama yapılarak ekili alanın %65’inden fazlası kapsanmış, buna ek olarak sorgumda 6-7 milyon pound kullanılmıştır.^[41]^[42] Buna karşılık, Avrupa Birliği gibi bölgelerdeki düzenleyici yasaklar ve alternatif kimyasalların yaygınlığı nedeniyle ABD dışı sıra bitkilerinde benimsenme oranı daha düşüktür ve küresel vurgu belirli ülkelerdeki benzer sıcak mevsim çim bitkileriyle sınırlıdır.^[5]^[6]

Ekonomik ve Verimlilik Etkileri

Mısır üretiminde atrazin kullanımı, kullanılan model ve varsayımlara bağlı olarak %1 ila %6 arasında değişen verim artışlarıyla ilişkilendirilmiştir; tarla denemelerinin kapsamlı bir incelemesi ortalama %3-4’lük bir artışa işaret etmektedir.^[43] USDA’nın triazin herbisitleri verilerini içeren ekonomik simülasyonlar, atrazinin ortadan kaldırılmasının, öncelikle azalan yabancı ot kontrol etkinliği nedeniyle ABD mısır veriminde %4,4’lük bir düşüşe yol açacağını öngörmektedir.^[44] Bu verim etkileri daha geniş verimlilik kazanımlarına dönüşmektedir; pazar düzeyindeki değerlendirmeler, atrazin dahil triazin herbisitlerinin yıllık ABD mısır üretimine ek 600 milyon kile (bushel) destek sağladığını tahmin etmektedir.^[45]

Etkili çıkış öncesi yabancı ot baskılaması sağlayarak atrazin, glufosinat bazlı sistemler gibi dönüm başına 7 ila 15 dolar daha pahalı olan alternatiflere kıyasla, toprak işleme, yakıt ve çoklu çıkış sonrası herbisit uygulaması ihtiyaçlarını azaltarak çiftçiler için üretim maliyetlerini dönüm başına 30 ila 50 dolar düşürür.^[46]^[47] EPA analizleri de benzer şekilde, hem daha yüksek herbisit giderlerini hem de suboptimal kontrolden kaynaklanan verim açıklarını hesaba katarak yenileme maliyetlerini dönüm başına yaklaşık 42 dolar olarak tahmin etmektedir.^[48] Dönüm başına bu tasarruflar, atrazin ile işlenen ABD mısır alanlarının kabaca %65’inde birikerek, çoklu ekonometrik modellerde varsayımsal düzenleyici kısıtlamalardan daha ağır basan net üretici faydalarına katkıda bulunur.^[6]

Toplu düzeyde, atrazin ABD tarımı için yıllık 3 ila 6,3 milyar dolarlık ekonomik değer sağlar. Bu, mısır, sorgum ve şeker kamışındaki daha yüksek verim ve maliyet verimliliğinden kaynaklanan üretici gelirlerini kapsarken, artan arz yoluyla mısır için tüketici gıda fiyatlarını %7-8 oranında düşürür.^[49]^[50] Bağımsız değerlendirmeler, azaltılmış toprak erozyonu ve yakıt kullanımı dahil edildiğinde yıllık 4,8 milyar dolara varan net faydalar öngörmektedir. Ancak eleştirmenler, Syngenta gibi endüstri destekli modellerin, diğer herbisitlerle sınırlı ikame varsayarak verim bağımlılıklarını olduğundan fazla tahmin edebileceğini ve bazı bölgelerde minimum verim etkisi gösteren ampirik çiftlik düzeyi verilerine göre faydaları 2-3 kat şişirebileceğini savunmaktadır.^[51]^[20] Bu tartışmalara rağmen, USDA kaynaklı projeksiyonlar, atrazin kısıtlamalarının ekonomi genelinde mısır üretim maliyetlerini artıracağını, alternatif haşere yönetimi benimsemesinde orantılı kazanımlar olmadan çiftlik sektörünün GSYİH’ye katkılarını azaltacağını göstermektedir.^[52]

Çevresel Akıbet ve Taşınım

Bozunma Yolları

Mikrobiyal bozunma, atrazinin doğal ortamlarda, özellikle topraklarda parçalanması için birincil yolu temsil eder. Burada Pseudomonas türleri gibi bakteriler, enzimatik süreçler yoluyla herbisiti bir azot kaynağı olarak kullanır.^[53] İlk adımlar, AtzB veya TrzB gibi enzimlerin aracılık ettiği N-dealkilasyonu içerir; bu işlem, izopropil ve etil yan zincirlerinin sıralı olarak çıkarılmasıyla deizopropilatrazin (DIA) ve deetilatrazin (DEA) üretir.^[54] Daha fazla bozunma, AtzC veya TrzC tarafından deklorinasyon, hidroksiatrazine hidrolitik deaminasyon ve nihayetinde halka bölünmesi ile karbondioksit, amonyak ve biyokütleye mineralizasyon yoluyla ilerler.^[55] Bu biyolojik süreç, aktif mikrobiyal popülasyonlara sahip topraklarda aerobik koşullar altında baskındır; toprak tipine ve adaptasyon geçmişine bağlı olarak bildirilen yarılanma ömürleri 14 ila 109 gün arasında değişmektedir.^[56]

Hidroliz ve fotoliz, mikrobiyal aktiviteye kıyasla atrazin bozunmasına daha küçük rollerle katkıda bulunur ve öncelikle kararlı bir metabolit olarak hidroksiatrazin verir. Abiyotik hidroliz, nötr pH’lı topraklarda yavaş gerçekleşir; yüksek pH’ta (>9) veya toprak bakterilerinin hidrolaz enzimleri aracılığıyla atrazini hızla hidroksiatrazine dönüştürebildiği mikrobiyal kataliz altında hızlanır.^[57] Doğrudan UV absorpsiyonu veya dolaylı radikal reaksiyonları (örneğin nitrat kaynaklı hidroksil radikalleri ile) içeren fotoliz, ışık zayıflaması nedeniyle toprak matrislerinde sınırlıdır ancak yüzey sularında daha önemlidir; kuantum verimleri doğal güneş ışığı altında düşük verimlilik gösterir.^[58] Bu mikrobiyal olmayan yollar, çoğu saha senaryosunda toplam bozunmanın %10’undan azını oluşturur.^[59]

Atrazinin kalıcılığı; toprak nemi, sıcaklık, organik madde içeriği ve mikrobiyal yoğunluk gibi çevresel faktörler tarafından modüle edilir; daha yüksek nem ve sıcaklıklar (20-30°C) biyodegradasyon oranlarını artırır. Adapte olmuş tarım topraklarında, saha çalışmaları üst toprak katmanında 3,5-7,2 gün kadar kısa yarılanma ömürleri bildirmekte ve tekrarlanan uygulama koşulları altında bir yıl sonra ana bileşiğin %1’inden azının kaldığını göstermektedir.^[60] Tersine, steril veya düşük pH’lı topraklarda abiyotik süreçler baskındır, yarılanma ömürlerini 100 günün ötesine uzatır ve tam mineralizasyon yerine bağlı kalıntı oluşumunu destekler.^[61]

Ekosistemlerde Bulunma ve İzleme

Ekosistemlerde atrazin varlığı, su numunelerinde milyarda bir (ppb) seviyelerinde nicelendirmeyi sağlayan gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi (GC-MS) gibi analitik yöntemler kullanılarak izlenir.^[62] Kesin tanımlama için seçilmiş iyon izleme de dahil olmak üzere bu teknikler, çevresel konsantrasyonları değerlendirmek için ABD Jeolojik Araştırmalar Kurumu (USGS) ve Çevre Koruma Ajansı (EPA) gibi kurumlar tarafından kullanılmaktadır.^[63] EPA’nın içme suyundaki atrazin için maksimum kirletici seviyesi (MCL) 3 ppb’dir ve izleme programları için düzenleyici bir kriter görevi görür.^[64]

Amerika Birleşik Devletleri’nde, USGS araştırmaları tarım arazilerinin altındaki sığ yeraltı sularında atrazin tespitlerini göstermektedir; mevcut olduğu yerlerde tahmini konsantrasyonlar tipik olarak 0,1 ile birkaç ppb arasında değişmektedir.^[65] Yüzey sularında atrazin, özellikle tarım alanlarını drene eden akarsularda sıklıkla tespit edilir; çeşitli su kütlelerinde tespit edildiğinde ortalama konsantrasyonlar 0,17 ppb civarındadır.^[66] Yüzey suyundaki en yüksek konsantrasyonlar genellikle ilkbahar ve yaz başındaki uygulamadan kısa bir süre sonra, akış olaylarıyla ilişkili olarak ortaya çıkar, ancak seviyeler daha sonra hızla düşer.^[67]

2002’den 2012’ye kadar olan izleme eğilimleri, incelenen 60 ABD akarsu ve nehrinin yarısından fazlasında atrazin konsantrasyonlarının azaldığını, yaklaşık üçte birinde ise artış olduğunu göstermektedir; bu da yüksek kullanım alanlarında kararlı veya iyileşen yönetim uygulamalarını yansıtmaktadır.^[68] Son değerlendirmeler, sağlık kriterlerine göre azalan aşımlarla tutarlı olarak, birden fazla izleme sahasında aşağı yönlü eğilimleri doğrulamaktadır.^[69]

Atrazin kullanımının 2004 yılında yeraltı suyu kontaminasyonunun sınırları aşması nedeniyle yasaklandığı Avrupa Birliği’nde, bileşiğin çevresel kalıcılığı nedeniyle nehirlerde, göllerde ve yeraltı sularında kalıntılar devam etse de yasak sonrası genel seviyeler düşmüştür.^[70] AB, içme suyundaki bireysel pestisitler için 0,1 µg/L (0,1 ppb) ihtiyati sınırını korumakta olup, devam eden tespitler izleme programlarında sürekli teyakkuzu teşvik etmektedir.^[71]

Toksikolojik Etkiler

Memeli Sistemleri Üzerindeki Etkiler

Atrazin, kemirgenlerde düşük akut oral toksisite gösterir; LD₅₀ değerleri dişi sıçanlarda 1.880 mg/kg ile erkeklerde 3.000 mg/kg’ın üzerinde değişmektedir.^[72] Dermal toksisite benzer şekilde minimumdur; sıçanlarda 2.500 mg/kg ve tavşanlarda 5.000 mg/kg’ı aşan LD₅₀ değerleriyle kanıtlandığı üzere sınırlı deri penetrasyonunu yansıtır (insan derisi 24 saat boyunca uygulanan atrazinin sadece yaklaşık %6’sını emer).^[72]^[2] Bu metrikler, atrazini memeli modellerinde akut dermal yollarla “pratik olarak toksik olmayan” şeklinde sınıflandırır.^[73]

Sıçanlar ve köpeklerdeki kronik maruziyet çalışmaları, yalnızca daha yüksek dozlarda (ör. 25–150 mg/kg/gün) gözlemlenen azalmış vücut ağırlığı artışı ve organ etkileri gibi son noktalara dayanarak, gözlemlenen yan etki görülmeyen seviyeleri (NOAEL) 1,8–3,5 mg/kg/gün olarak tanımlamaktadır.^[74] Atrazin, memelilerde sitokrom P450 aracılı 2-pozisyonunda hidroksilasyon ve N-dealkilasyon yoluyla hızlı hepatik metabolizmaya uğrar ve 24–48 saat içinde birincil olarak idrarla atılan konjugatlar verir; bu da biyouyumluluğu sınırlar.^[75]^[76]

Hormon seviyelerindeki potansiyel değişiklikler veya üreme parametreleri dahil olmak üzere endokrinle ilgili etkiler kemirgen modellerinde araştırılmış, ancak çevresel maruziyetlere eşdeğer düzenleyici eşiklerin altındaki dozlarda tutarlılık görülmemiştir (ör. suda < 0,1 mg/L, < 3 mg/kg/gün alımına denk gelir).^[77] ABD EPA’nın 2020 ara tescil incelemesi, çok kuşaklı çalışmaları değerlendirdikten sonra bu seviyelerde memelilerde gelişimsel veya üreme toksisitesine dair güvenilir bir kanıt olmadığı sonucuna varmıştır.^[77]

Kronik kemirgen biyoanalizlerindeki kanserojenlik değerlendirmeleri, dişi Sprague-Dawley sıçanlarında ≥50 mg/kg/gün dozlarında artan meme tümörleri göstermektedir, ancak bunlar diğer suşlarda veya türlerde tekrarlanmamıştır ve mekanistik veriler daha düşük maruziyetlerde insanlar için ilgisiz olan genotoksik olmayan modları göstermektedir.^[78] EPA ve ortak FAO/WHO değerlendirmeleri, NOAEL’lere kadar olan doz-yanıt verilerindeki negatif bulgularla desteklenen tipik kullanım koşulları altında atrazinin memeliler için kanserojen risk oluşturma ihtimalinin düşük olduğunu düşünmektedir.^[2]^[72]

Amfibiler ve Sucul Organizmalar Üzerindeki Etkiler

Atrazin, balıklar için orta düzeyde akut toksisite sergiler; sheepshead minnow (13 mg/L) ve bluegill sunfish (57 mg/L) gibi türlerde 96 saatlik LC50 değerleri tipik olarak 5 ila 60 mg/L arasında değişir.^[79]^[80] Kronik maruziyet çalışmaları tutarsız üreme etkileri ortaya koymaktadır; bazı laboratuvar testleri 5 µg/L kadar düşük konsantrasyonlarda yumurtlama veya hormon seviyelerinde bozulmalar olduğunu gösterirken, diğerleri fathead minnow gibi türlerde 100 µg/L’ye kadar büyüme, hayatta kalma veya doğurganlık üzerinde önemli bir etki göstermemektedir.^[81]^[82] Çoklu çalışmaların kanıt ağırlığı analizi, atrazinin yüzey sularındaki tipik tespit limitlerinin altındaki çevresel olarak ilgili konsantrasyonlarda balık üremesini olumsuz etkilemediği sonucuna varmaktadır.^[83]

Amfibilerin atrazine duyarlılığı değişkenlik gösterir; laboratuvar maruziyetleri 0,1–30 µg/L’de gen ekspresyon değişiklikleri veya azalmış testosteron gibi biyobelirteç değişikliklerini indükler, ancak saha gözlemleri ve kontrollü mezokozm deneyleri, sıcaklık, avlanma ve birlikte bulunan kirleticiler gibi çok faktörlü stresörler nedeniyle genellikle bu sonuçları tekrarlamada başarısız olur.^[84] Nicel meta-analizler, bazı testlerde artan aktivite veya azalmış avcı karşıtı davranışları vurgular, ancak doğal ekosistemlerde popülasyon düzeyindeki düşüşlerin habitat kaybı ve hastalıkla daha güçlü bir şekilde ilişkili olduğu durumlarda tek başına atrazine nedensel atıf kanıtlanmamış olarak kalır.^[85] Güncellenmiş ekolojik risk değerlendirmeleri, amfibi etkilerinin tekrarlanan çalışmalarda 10 µg/L’yi aşan konsantrasyonlarda tutarlı bir şekilde gözlemlenmediğini vurgulamaktadır.^[83]

Sucul omurgasızlar değişken duyarlılık gösterir; Daphnia magna gibi türler için akut EC50 veya LC50 değerleri 6 ila 35 mg/L arasında değişir ve laboratuvar koşullarında düşük ila orta dereceli toksisiteye işaret eder.^[86]^[87] İzole testlerde, 0,23 mg/L’de kironomidlerde gelişimsel gecikmeler gibi kronik etkiler kaydedilmiştir, ancak ekosistem ölçeğindeki etkiler, besin akışı ve tortu etkileşimleri gibi karıştırıcı faktörlerin ortasında doğrudan nedensellik kanıtından yoksundur.^[87]

Alg toplulukları daha düşük eşiklerde büyüme inhibisyonu yaşar; seçilmiş tatlı su türleri için fotosentetik EC50 değerleri 0,01–0,1 mg/L civarındadır, ancak türler arası değişkenlik yüksektir ve mezokozm çalışmaları toleranslı taksonlara süksesyon yoluyla topluluk direncini göstermektedir.^[88]^[89] Bu verilerle bilgilendirilen ABD EPA değerlendirmeleri, 2024 yılında sucul bitki endişe seviyelerini 15–25 µg/L üzerindeki eşiklere güncelleyerek, popülasyon düzeyinde zarar olmaksızın laboratuvar hassasiyetlerini aşan saha ile ilgili simülasyonlardan elde edilen ampirik kanıtları yansıtmıştır.^[90]^[91]

İnsan Sağlığı Çalışmaları ve Epidemiyoloji

Iowa ve Kuzey Carolina’da 1993-1997 yılları arasında kaydedilen 89.000’den fazla pestisit uygulayıcısı ve eşlerinden oluşan büyük bir prospektif kohort olan Tarımsal Sağlık Çalışması (AHS), mesleki atrazin maruziyetini 2020’ye kadar kapsamlı takiple kanser insidansı açısından değerlendirmiştir. Atrazine hiç maruz kalmamış uygulayıcılar arasında (kohortun yaklaşık %71’i), yaş, sigara kullanımı, alkol tüketimi, ailede kanser öyküsü ve diğer pestisitlere ortak maruziyetler kontrol edildikten sonra düzeltilmiş oran oranları prostat kanseri (RR = 0,92, %95 GA: 0,78-1,09) veya Hodgkin dışı lenfoma (RR = 1,05, %95 GA: 0,89-1,24) ile hiçbir ilişki göstermemiştir.^[92] Bu sıfır bulgular, daha önceki AHS analizleriyle uyumludur ve karıştırıcı faktör ayarlamasından önce zayıf pozitif ilişkiler bildiren bazı daha küçük vaka-kontrol çalışmalarıyla tezat oluşturmaktadır; bu da çok faktörlü mesleki riskler arasında nedensel sinyalleri izole etmek için büyük kohortların değerini vurgulamaktadır.^[93]

İçme suyu yoluyla topluluk düzeyinde atrazin maruziyetinin (tipik olarak 3 µg/L olan ABD EPA maksimum kirletici seviyesinin altında) epidemiyolojik değerlendirmeleri, büyük nüfus çalışmalarında olumsuz doğum sonuçlarıyla tutarlı bağlantılar tespit etmemiştir. Iowa’da 18.000’den fazla doğumun popülasyon tabanlı kohort analizi (1992-1995), gebelik sırasında ortalama 0,4 µg/L atrazin konsantrasyonları ile anne yaşı, parite ve sosyoekonomik faktörler ayarlandıktan sonra düşük doğum ağırlığı (OR = 0,91, %95 GA: 0,64-1,30), gebelik yaşına göre küçüklük (OR = 1,02, %95 GA: 0,85-1,22) veya erken doğum olasılığında artış bulmamıştır.^[94] Birden fazla ABD ve uluslararası kohortu içeren meta-analizler benzer şekilde, 5 µg/L’nin altındaki maruziyetlerde nöral tüp defektleri veya gastroşizis için doz-yanıt ilişkisi bildirmemiş, ancak daha yüksek mevsimsel zirvelerde (>20 µg/L) yapılan izole ekolojik çalışmalar, tespit limitleri ve maruziyet yanlış sınıflandırması için daha fazla inceleme gerektiren potansiyel riskler öne sürmüştür.^[95]

Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nden (NHANES) elde edilen ulusal biyomonitoring verileri, ABD nüfusunda yaygın ancak düşük seviyeli atrazin maruziyetini göstermektedir. Birincil metabolit atrazin merkapturatın idrar konsantrasyonları ağırlıklı olarak tespit limitinin altındadır (2003-2010 alt örneklerinde geometrik ortalama < 0,05 µg/L) ve katılımcıların %1’inden azında 1 µg/L’yi aşmaktadır. Bu seviyeler, kontrollü insan veya hayvan dozlama çalışmalarında biyolojik etkilerle ilişkili eşiklerin (örneğin ince hormonal değişimler için >10 µg/L eşdeğerleri) oldukça altına düşmekte ve çevresel kalıntılardan kaynaklanan minimum nüfus riskini desteklemektedir.^[2]

Prospektif insan çalışmaları, mesleki olarak maruz kalan işçilerin alt gruplarında geçici hormon modülasyonuna dair biyobelirteç kanıtlarına rağmen, atrazin maruziyeti ile klinik endokrin bozuklukları arasında nedensel bağlantılar kurmamıştır. Örneğin, çiftçilik topluluklarındaki kesitsel analizler, yüksek kümülatif maruziyetlerde (>1.000 yaşam boyu gün) östrojen metabolitlerinde küçük yükselmeler tespit etmiş, ancak AHS kohortundaki boylamsal takip, ortak değişken düzeltmesinden sonra meme kanseri veya endometriozis gibi hormona bağlı durumlarda artan bir insidans ortaya koymamıştır.^[78] ABD EPA değerlendirmeleri, toplam insan maruziyetlerinin memeli toksikolojisinden türetilen endokrin bozulma için başlangıç noktalarını aşmadığı sonucuna varmakta ve epidemiyolojik verilerde çevrilmiş klinik hastalığın yokluğunun altını çizmektedir.^[2]

Düzenleyici Değerlendirmeler

Amerika Birleşik Devletleri Değerlendirmeleri ve Kararları

Atrazin, 1959’dan beri Federal İnsektisit, Fungisit ve Rodentisit Yasası (FIFRA) kapsamında Amerika Birleşik Devletleri’nde tescillidir ve periyodik yeniden tescillerle, öncelikle mısır ve sorgum üzerindeki tarımsal uygulamalar için riskleri faydalara karşı değerlendirmektedir.^[1] 2003 Geçici Yeniden Tescil Uygunluk Kararı’nda (IRED), Çevre Koruma Ajansı (EPA), insan sağlığı ve ekolojik risk değerlendirmelerine dayanarak, çevresel maruziyeti en aza indirmek için uygulama oranı sınırları ve tampon bölgeleri gibi azaltmalar dahil olmak üzere etiket gerekliliklerine göre kullanıldığında atrazinin FIFRA güvenlik standartlarını karşıladığını belirlemiştir.^[77] 2016 ara ekolojik risk değerlendirmesi, maruziyet modellemesini daha da iyileştirmiş ve etiketli oranlarda hedef dışı organizmalar için düşük riskleri doğrulayarak, Atrazin Ekolojik Maruziyet İzleme Programı gibi geliştirilmiş izleme programları ile tescilin devamını desteklemiştir.^[96]

EPA’nın 14 Eylül 2020 tarihli Ara Tescil İnceleme Kararı, yüzey sularını korumak için sprey sürüklenmesi yönetimi ve nehir kıyısı tamponları gerektirirken, atrazinin FIFRA’nın risk-fayda çerçevesi altındaki tescilini onadı. Sıra bitkilerinde yabancı ot kontrolü için faydaların, çoğu su havzasında endişe verici seviyelerin altındaki konsantrasyonları gösteren kapsamlı izleme verileriyle desteklenen potansiyel ekolojik endişelerden daha ağır bastığını doğruladı.^[77]^[1] Aralık 2024’te EPA, azaltılmış uygulama oranları, bitki örtülü tamponlar ve hassas sulara akışı daha da en aza indirmek için hassas uygulama teknolojileri gibi esnek bir “azaltma menüsü” içeren güncellenmiş azaltmalar önerdi. Bunu yaparken kronik sucul riskler için 9,7 µg/L endişe seviyesini korudu ve kapsamlı yasaklardan kaçındı.^[90]^[97]

Nesli Tükenmekte Olan Türler Yasası kapsamında EPA, ABD Balık ve Yaban Hayatı Servisi (FWS) ve Ulusal Deniz Balıkçılığı Servisi (NMFS) ile istişareler yürütmektedir. FWS’nin, önerilen azaltmalar altında çoğu için tehlike bulmayan ancak seçili sucul türler için potansiyel riskler belirleyen 2021 biyolojik değerlendirmelerine dayanarak, 31 Mart 2026’ya kadar atrazinin listelenen türler üzerindeki etkilerini değerlendiren biyolojik görüşleri tamamlaması gerekmektedir.^[98]^[99] Federal kararlar ülke çapındaki risk-fayda dengelerine öncelik verirken, Wisconsin gibi eyaletler ek kısıtlamalar getirmekte, yeraltı suyu izlemesinin milyarda 3 parçayı (ppb) aştığı yaklaşık 1,2 milyon dönümü kapsayan atrazin yasağı alanları belirlemekte ve içme suyu kaynaklarını korumak için onu kısıtlı kullanımlı bir pestisit olarak sınıflandırmaktadır.^[100]^[101] Eyalet önlemleri, EPA’nın etiketli kullanımların mahsul verimliliğine olan faydalar düşünüldüğünde kabul edilebilir riskler oluşturduğu yönündeki belirlemesini geçersiz kılmadığı için ulusal FIFRA onayı devam etmektedir.^[1]

Avrupa Birliği ve Uluslararası Kısıtlamalar

Avrupa Birliği, 10 Mart 2004 tarihli 2004/248/EC sayılı Komisyon Kararı ile atrazinin bitki koruma ürünleri için yetkilendirilmesini yasakladı ve 80/778/EEC sayılı Direktif kapsamında yeraltı suyundaki bireysel pestisitler için belirlenen 0,1 µg/L sınırının altındaki seviyelerle kullanımının sınırlandırılabileceğinin kanıtlanamaması üzerine 91/414/EEC sayılı Konsey Direktifi Ek I’den çıkardı. Bu karar, düzenleyici değerlendirmelerin onaylanmış kullanımlardan kaynaklanan modellenmiş maruziyet konsantrasyonlarında insan sağlığına kabul edilemez riskler veya hedef dışı türler üzerinde kabul edilemez etkiler olmadığı sonucuna varmasına rağmen, atrazinin kalıcılığına ve hareketliliğine atfedilen Avrupa akiferlerindeki yaygın aşımları gösteren ampirik izleme verileriyle yönlendirildi.^[102] Yasak, mevcut izinler için 2005 yılı sonuna kadar yürürlüğe girdi ve olumsuz sonuçlarla kurulan nedensel bağlantılar yerine çevresel korumayı önceliklendiren ihtiyati bir yaklaşımı yansıttı.

Yasağın ardından AB tarımı, mısır gibi mahsullerde geniş yapraklı yabancı ot kontrolü için mezotrion gibi alternatiflere yöneldi. Ancak ekonomik analizler, karşılaştırılabilir sistemlerdeki ikame modellemesine dayanarak, atrazin olmadan mısır veriminde yaklaşık %4,4’lük bir azalma ve artan herbisit maliyetleri potansiyelini göstermektedir.^[20] Syngenta aracılığıyla atrazinin ticari menşe ülkesi olan İsviçre, AB standartlarıyla uyum sağlayarak yerel kullanım için onay vermemiş ve Ocak 2021 itibarıyla maddenin son derece tehlikeli formülasyonlarda ihracat amaçlı üretimini yasaklamıştır.^[103]

Uluslararası alanda, Kanada’nın Haşere Yönetimi Düzenleme Kurumu, 2015 yeniden değerlendirmesinden (REV2015-11) sonra atrazin tescillerini onadı ve 14.000’den fazla numuneden elde edilen ve sağlık temelli sınırların aşılmadığını gösteren yeraltı suyu izleme verilerine dayanarak, etiketli kullanımların insan sağlığı ve çevre koruma standartlarını karşıladığını belirledi.^[104] Avustralya’nın Pestisitler ve Veteriner İlaçları Kurumu, inceleme sonrası devam eden onayları doğruladı ve mevcut kısıtlamaların ötesinde etiket değişiklikleri olmaksızın tarımsal ortamlarda güvenli kullanım gerekliliklerini karşıladı.^[105] Dünya Sağlık Örgütü’ne bağlı Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC), insan çalışmalarından elde edilen yetersiz kanıtlar ve ilgili maruziyetlerde genotoksisiteyi destekleyen sınırlı mekanistik veriler nedeniyle atrazini Grup 3 (insanlar için kanserojenliği sınıflandırılamaz) olarak sınıflandırmaktadır.^[106]

2020 Sonrası Devam Eden Küresel İncelemeler

Aralık 2024’te, ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA), devam eden ara tescil incelemesinin bir parçası olarak atrazin için güncellenmiş bir azaltma önerisi yayınladı. Bu öneri, izole tespitler yerine popülasyon düzeyindeki etkileri vurgulayan rafine risk değerlendirmelerine dayanarak, yüzey suyundaki endişe konsantrasyonunu 2016’da önerilen litre başına 3,4 mikrogramdan litre başına 9,7 mikrograma (neredeyse üç katına) revize eden hakemli ekolojik toksisite değerlendirmelerini içeriyordu.^[107]^[108] Bu ayarlama, tek tip kısıtlamalar getirmek yerine bitki örtülü tamponlar ve hassas uygulama teknolojileri gibi akış ve erozyon kontrolleri için üretici seçeneklerini genişleterek çevre koruma ile tarımsal faydayı dengelemeyi amaçladı.^[90] Öneri hakkındaki kamuoyu yorumları Nisan 2025’te kapandı; tarım paydaşları, yabancı ot direnci ve girdi maliyetleri konusundaki endişeler arasında esnekliği desteklerken, çevre grupları potansiyel endokrin etkilerini öne sürerek daha sıkı önlemler çağrısında bulundu.^[109]^[110]

EPA çabalarıyla eş zamanlı olarak, ABD Balık ve Yaban Hayatı Servisi (USFWS), 7 Ekim 2025’te Nesli Tükenmekte Olan Türler Yasası kapsamında atrazinin etkilerine ilişkin taslak biyolojik görüşler yayınladı. Öngörülen maruziyet seviyelerinde listelenen karasal veya tatlı su türleri için hiçbir tehlike belirlenmedi. Bu, nedensel mekanizmalar veya tekrarlanan laboratuvar sonuçlarından ziyade korelasyonel saha verilerine daha fazla dayanan önceki değerlendirmelerden bir değişimdi.^[111]^[112] Güncellenmiş maruziyet modellemesi ve türe özgü toksisite eşikleriyle bilgilendirilen bu taslaklar, popülasyon düşüşlerini tetiklemek için öldürücü olmayan etkilerin yetersizliğine dair ampirik kanıtlara öncelik verirken devam eden izleme ihtiyaçlarını kabul etti; nihai görüşlerin federal mahkeme direktifleri uyarınca 31 Mart 2026’ya kadar verilmesi zorunludur.^[113]^[114]

Küresel olarak, düzenleyici uyum, Codex Alimentarius Komisyonu’nun mısır ve şeker kamışı gibi ürünlerde atrazin için maksimum kalıntı limitlerini (MRL’ler) sürdürmesiyle devam etmektedir. 2024 itibarıyla FAO/WHO Pestisit Kalıntıları Ortak Toplantısı (JMPR) aracılığıyla yapılan değerlendirmeler, toleransları iyi tarım uygulamalarından elde edilen kalıntı verileriyle uyumlu hale getirerek ticaretin kolaylaştırılmasını desteklemiş, ancak 2020 öncesi temel değerlerden bu yana büyük revizyonlar yapılmamıştır.^[115] Temel mahsuller için yıllık atrazin kullanımının 10.000 metrik tonu aştığı Arjantin gibi gelişmekte olan pazarlarda, 2020 sonrası politika incelemeleri onayları sürdürmüş, gıda güvenliğini ve verim faydalarını çevresel izlemeye karşı önceliklendirmiş ve gelişmekte olan tarım sektörlerindeki talep nedeniyle sürekli pazar genişlemesi öngörülmüştür.^[116]^[117]^[118]

Temel Tartışmalar ve Anlaşmazlıklar

Tyrone Hayes Çalışmaları ve Endüstri Yanıtları

California Üniversitesi, Berkeley’den biyolog Tyrone Hayes, 2002 ve 2010 yılları arasında yayınladığı çalışmalarda, atrazin maruziyetinin erkek Afrika pençeli kurbağalarında (Xenopus laevis) hermafroditizm, maskülinizasyon kaybı ve feminizasyonu indüklediğini iddia etti. 2002 tarihli araştırması, 0,1 ppb veya daha yüksek atrazin konsantrasyonlarına maruz kalan erkeklerde hermafroditik gonadlar, 1,0 ppb veya daha yüksek seviyelerde ise azalmış gırtlak boyutu ve testosteron seviyeleri bildirdi.^[119] 2010 tarihli bir çalışma, genetik erkeklerin çiftleştikten sonra canlı yumurtalar üretebilen fonksiyonel dişilere dönüştüğü tam feminizasyonun, tipik ABD düzenleyici limitlerinin altında ancak çevresel olarak meydana geldiği savunulan 2,5 ppb seviyesinde gerçekleştiğini iddia etti.^[120] Bu araştırmalar Novartis (daha sonra Syngenta) ile yapılan sözleşme kapsamında başladı, ancak Hayes, olumsuz sonuçları bastırma baskısını gerekçe göstererek 2001 yılında bağlarını kopardı ve Beyond Pesticides gibi savunuculuk gruplarından aldığı hibeler de dahil olmak üzere bağımsız fonlarla devam etti.^[121]

Syngenta, kurbağa cinsel gelişimi üzerine on iki laboratuvar deneyini finanse ederek çok sayıda replikasyon (tekrarlama) girişimi başlattı; bu deneyler büyük ölçüde Hayes’in etkilerini çevresel olarak ilgili dozlarda yeniden üretmekte başarısız oldu; sadece ikisi daha yüksek konsantrasyonlara veya karıştırıcı faktörlere atfedilen küçük etkiler gösterdi.^[122] Hayes, seçici raporlama ve yetersiz maruziyet koşullarını iddia ederek bunları metodolojik olarak kusurlu bulup reddederken, Syngenta’yı taciz ve kendisini itibarsızlaştırmak için komplo kurmakla suçladı.^[123] Yanıt olarak Syngenta, Hayes’in kişisel kan davalarını açık tehditlerle ve endüstri eylemlerini hedefli zulüm olarak yorumlamak gibi paranoya iddialarını içeren 2008 tarihli altı sayfalık bir manifesto da dahil olmak üzere 100’den fazla e-postasını kamuoyuna açıkladı.^[124] Hayes, bunların dengesizliği değil, bastırılmış verilere duyduğu hayal kırıklığını yansıttığını savundu.^[122]

ABD Çevre Koruma Ajansı incelemeleri, Hayes’in çalışmasındaki tekrarlanabilirlik sorunlarını vurguladı ve kontrollerdeki yüksek temel interseks oranlarına (%10’a kadar) dikkat çekti. Bu durum, atrazinin saha gerçekçi seviyelerinde nedenselliğinden ziyade genetik suş değişkenliği veya hayvancılık tutarsızlıkları gibi laboratuvar yapaylıklarını düşündürmekteydi.^[125] EPA’nın 2007 amfibi değerlendirmesi, olumsuz gonadal etkilere dair net bir kanıt olmadığı sonucuna vardı ve daha fazla test yapılmasını gereksiz buldu.^[126] Metodolojik endişeler nedeniyle Hayes’in verilerini hariç tutan sonraki bağımsız meta-analizler, 100 ppb’nin altındaki konsantrasyonlarda düzinelerce çalışmada amfibi üremesi üzerinde tutarlı bir etki olmadığını doğruladı.^[83]

Endokrin Bozucu İddiaları ve Ampirik Replikasyon Zorlukları

Atrazinin amfibilerde bir endokrin bozucu olarak hareket ettiği, özellikle aromataz aktivitesini yukarı düzenleyerek vitellogenin üretimini ve genetik erkeklerde gonadal feminizasyonu indüklediği iddiaları, 0,1 µg/L kadar düşük konsantrasyonlarda etkiler bildiren laboratuvar çalışmalarından kaynaklandı; maruz kalan erkek Xenopus laevis‘lerin yaklaşık %10’u yumurtalık geliştirdi.^[120] Ancak, sonraki bağımsız replikasyonlar bu sonuçları üretmede sıklıkla başarısız oldu; benzer veya daha yüksek dozlarda tamamı erkek iribaşlar (tadpoles) kullanan karşılaştırılabilir düzeneklerde birden fazla deneyde %0 feminizasyon insidansı gözlemlendi.^[127] 2019’da yapılan bir amfibi çalışmaları incelemesi, atrazinin aromataz aktivitesi veya östrojen sentezinden sorumlu CYP19 genlerinin ekspresyonu üzerinde sürekli olarak hiçbir etki göstermediği sonucuna vardı.^[83]

Omurgalılar genelinde atrazinin etkileri üzerine yapılan 32 çalışmanın nitel bir meta-analizi, 5 amfibi araştırmasının 5’inde vitellogenin indüksiyonu üzerinde ve ilgili 6 denemenin sadece 1’inde aromataz yukarı düzenlenmesi üzerinde hiçbir etki bulmadı; bu da endokrin bozulma için nedensel iddiaları zayıflatan tutarsız biyobelirteç yanıtlarını vurguladı.^[85] Ekolojik karmaşıklığı dahil ederek saha koşullarını daha iyi simüle eden mezokozm deneyleri, çevresel olarak ilgili konsantrasyonlarda (100 µg/L’ye kadar) benzer şekilde ihmal edilebilir gonadal veya üreme değişiklikleri ortaya koydu. Gözlemlenen saha anomalilerini (örneğin interseks özellikleri), tek başına atrazin tedavisi yerine amfibi cinsiyet belirlemesini etkileyen dalgalanan sıcaklıklar veya sinerjistik patojen yükleri (örneğin trematodlar veya kitrid mantarları) gibi karıştırıcı faktörlere bağladı.^[84] Bu bulgular, izole laboratuvar etkilerinin çok faktörlü stresörler hesaba katılmadan popülasyon düzeyindeki etkilere ölçeklenmediğini vurgulayan kanıt ağırlığı değerlendirmeleriyle uyumludur.^[8]

İnsan endokrin etkilerine yönelik ekstrapolasyonlar, azalmış sperm kalitesi gibi doğurganlık metrikleri ile bazı epidemiyolojik korelasyonlara rağmen mekanistik veya nedensel kanıtlarla doğrulanmamıştır; atrazin maruziyetini cinsiyet disforisi gibi durumlara bağlayan doğrulanmış bir yol yoktur ve uzman incelemeleri, memeli modellerinde doğrudan replikasyonun yokluğunda bu tür paralellikleri spekülatif olarak reddetmektedir.^[128] EPA’nın 2010 Bilimsel Danışma Paneli de dahil olmak üzere düzenleyici paneller, amfibi verilerini değerlendirmiş ve tipik maruziyet seviyelerinde olumsuz gonadal gelişim için yetersiz kanıt belirleyerek, ilk aykırı raporlar yerine ampirik tekrarlanabilirliğe öncelik vermiştir.^[129] Bu replikasyon boşluğu, endokrin bozulmayı yalnızca atrazine atfetmedeki zorlukların altını çizerek, daha geniş çevresel ve biyolojik etkileşimlere dayanan açıklamaları desteklemektedir.

Yasal ve Politika Anlaşmazlıkları

2012 yılında Syngenta, içme suyu kaynaklarında atrazin kontaminasyonu iddia eden Ortabatı topluluk su sistemleri tarafından açılan toplu davaları, sorumluluğu veya tüketicilere yönelik sağlık zararı kanıtını kabul etmeksizin filtrasyon ve giderme maliyetlerini finanse etmek için 105 milyon dolar ödemeyi kabul ederek çözüme kavuşturdu.^[130]^[131] Anlaşmalar, yeraltı suyu ve yüzey suyundaki EPA tavsiye seviyelerinin aşılmasını ele aldı, ancak davacılar yıllarca süren davalardan sonra sağlık üzerindeki etkileri kanıtlayamadığı için, olumsuz insan sonuçlarıyla kanıtlanmış nedensel bağlantılardan ziyade düzenleyici uyum maliyetlerinden kaynaklandı.^[132]

Sonraki yasal işlemler, doğrudan üretici sorumluluğundan ziyade EPA düzenleyici kararlarını hedef aldı; çevre savunucusu gruplar 2020’lerde atrazinin tescilinin devamına itiraz etmek için davalar açtı. Kasım 2020’de, Biyolojik Çeşitlilik Merkezi ve Doğal Kaynaklar Savunma Konseyi (NRDC) dahil olmak üzere kuruluşlar, ajansın yeniden onayının ekolojik riskleri yetersiz değerlendirerek ve çocuk sağlığı için olanlar gibi önceki güvenceleri gevşeterek Nesli Tükenmekte Olan Türler Yasası ve Federal İnsektisit, Fungisit ve Rodentisit Yasasını ihlal ettiğini savunarak Dokuzuncu Devre Temyiz Mahkemesi’nde EPA’ya dava açtı.^[133]^[134] 2025’e kadar devam eden bu davalar, tekrarlanan ampirik veriler yerine kanıtlanmamış endokrin ve üreme risklerini vurgulamakta ve bağımsız epidemiyolojiden sınırlı nedensel doğrulamaya rağmen genellikle ihtiyati iddiaları güçlendiren savunuculuk önceliklerini yansıtmaktadır.^[135] Yeraltı suyu kirliliği iddiaları, doğrulanabilir hasarlarla tutarlı bağlar olmaksızın izleme eşiklerinin aşılmasına dayandığından, uzlaşmalar seyrek kalmaktadır.^[5]

Politika anlaşmazlıkları, kısıtlamalar veya yasaklar arayan çevre koalisyonlarını, artan herbisit direncinin ortasında verim istikrarını desteklediği mısır ve sorgum için yabancı ot kontrolünde atrazinin rolünü savunan tarımsal paydaşlarla karşı karşıya getirmektedir. 2020’lerde, Beyond Pesticides ve Gıda Güvenliği Merkezi gibi gruplar, potansiyel su yolu kirliliğini gerekçe göstererek yeniden değerlendirme için dilekçe vermiş ve dava açmıştır. Triazin Ağı ve Amerikan Çiftlik Bürosu Federasyonu gibi tarım koalisyonları ise etkili korumanın (stewardship) tespitleri sağlık temelli standartların altına düşürdüğüne dair kanıtlarla karşılık vermiştir.^[136]^[137]^[138] Trump yönetimi altında, EPA’nın Eylül 2020 Ara Tescil İnceleme Kararı, atrazinin etiketli oranlarda insan sağlığı için güvenliğini teyit etmiş, geniş kısıtlamalar yerine tampon bölgeleri gibi hafifletmeler getirerek tarımsal faydayı doğrulanmamış risklere göre önceliklendirmiştir.^[1] Tarımsal analizlerden elde edilen ekonomik değerlendirmeler, bir ABD yasağının mısır üretiminde azalan verim ve daha yüksek girdi maliyetleri yoluyla yıllık 2,3–5 milyar dolarlık kayba yol açacağını tahmin etmektedir; tipik maruziyetleri popülasyon düzeyindeki zararlara bağlayan sağlam verilerin yokluğunda bu, iyileştirme masraflarından daha ağır basmaktadır.^[139]^[140] Bu anlaşmazlıklar, spekülatif uzun vadeli tehditler yerine koruma etkinliği verilerini destekleyen endüstri destekli modelleme ile doğrulanabilir üretim faydaları ve savunuculuk odaklı önlem arasındaki gerilimleri vurgulamaktadır.^[141]