Dieldrin

Dieldrin, aldrinin epoksidasyonu ile oluşan, onun aktif metaboliti olarak görev yapan ve geniş spektrumlu bir temas ve mide insektisiti olarak işlev gören klorlu bir siklodien organoklor bileşiğidir (C₁₂H₈Cl₆O).^[1]^[2] 1940’ların sonlarında ticari olarak piyasaya sürülmesinden sonra, geniş bir zararlı yelpazesine karşı etkinliği nedeniyle bitki koruma amacıyla tarımda ve termitlere karşı yapısal işlemlerde yaygın olarak kullanılmıştır.^[2]^[3]

Başlangıçtaki başarısına rağmen, dieldrinin toprakta ve suda yıllarca bozunmaya direnerek aşırı çevresel kalıcılık göstermesi, besin zincirleri yoluyla biyobirikime olanak tanımış; kuşlar ve balıklar dahil olmak üzere hedef dışı türler için risk oluşturarak yumurta kabuğu incelmesine ve popülasyon düşüşlerine katkıda bulunmuştur.^[4]^[5] İnsanlarda maruziyet öncelikle kontamine gıdalar yoluyla gerçekleşir ve konvülsiyonlar gibi sinir sistemi etkilerine ve potansiyel kanserojenliğe yol açar. Bu toksisiteler ve ekolojik zararlar nedeniyle, ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından 1974’te çoğu kullanımının yasaklanması ve ardından tam yasaklamaların gelmesi gibi düzenleyici işlemler başlatılmıştır.^[6]^[7]^[5] Üretim on yıllar önce durmuş olsa da, tortularda ve biyotada kalan kirlilik devam etmekte olup, bu durum süregelen izleme ihtiyacını vurgulamaktadır.^[8]^[9]

Kimyasal Özellikler

Moleküler Yapı ve Sentez

Dieldrin, C₁₂H₈Cl₆O moleküler formülüne sahip klorlu bir siklodien bileşiğidir.^[1] Sistematik kimyasal adı (1aα,2β,2aβ,3α,6α,6aα,7β,7aα)-1,2,3,4,10,10-hekzakloro-1,4,4a,5,6,6a,7,7a-oktahidro-6,7-epoksi-1,4:5,8-dimetanonftalin olup, sıklıkla HEOD olarak kısaltılır.^[10] Molekül, altı klor atomu, bir epoksit halkası ve bir Diels-Alder eklentisinden (adüktü) türetilen norbornan benzeri bir iskelete sahip köprülü polisiklik bir yapı sergiler.^[11]

Dieldrin, epoksit işlevselliğinden yoksun öncü bileşiği olan aldrinin epoksidasyonu yoluyla sentezlenir.^[12] Bu reaksiyon, karakteristik epoksit köprüsünü oluşturmak için aldrindeki çift bağa bir oksijen atomunun eklenmesini içerir.^[13] Yaygın laboratuvar yöntemleri, yan ürünleri en aza indirirken seçici epoksidasyon elde etmek için perasetik asit veya perbenzoik asit gibi perasitleri kontrollü koşullar altında kullanır.^[12]^[14] Alternatif yaklaşımlar, bir tungsten oksit katalizörü varlığında hidrojen peroksit kullanır.^[15]

Epoksidasyon süreci, siklodien insektisitlerine yönelik erken araştırmaların bir parçası olarak 1940’ların sonlarında geliştirilmiş ve aldrinin dieldrine, ekso izomerini destekleyen yüksek stereospesifiklikle verimli bir şekilde dönüştürülmesini sağlamıştır.^[12] Başlangıçta Shell gibi kimya firmaları tarafından araştırılan bu yöntemler, bugün laboratuvar ortamlarında hala referans alınan temel sentetik yolu oluşturmuştur.^[16]

Fiziksel Özellikler ve Kararlılık

Dieldrin, oda sıcaklığında beyaz ila kirli beyaz kristal bir katı olarak görünür.^[1] Erime noktası 176 ile 177 °C arasında değişir ve yoğunluğu yaklaşık 1.75 g/cm³’tür.^[17] Bileşik, 20 °C’de 3.1 × 10⁻⁶ mmHg buhar basıncı ile düşük uçuculuk sergiler.^[17] Suda çözünürlüğü 25 °C’de 0.195 mg/L ile minimal düzeydedir; buna karşılık, organik çözücülerde ve yağlarda çözünmeyi kolaylaştıran 6.2’lik oktanol-su dağılım katsayısı (log K_ow) ile yüksek lipofiliklik gösterir.^[17]^[1]

Kimyasal olarak dieldrin, çeşitli koşullar altında önemli bir kararlılık gösterir. Sulu ortamlarda 4 yılı aşan yarılanma ömrü ile hidrolize karşı etkili bir direnç gösterir.^[1] Bileşik, hafif asitlere, alkalilere ve ışığa maruz kalmaya karşı kararlı kalır ve bu etkiler altında önemli bir bozunma göstermez.^[18] Toprak matrislerinde dieldrin uzun süre kalıcıdır; saha gözlemleri, ortam koşulları altında yarı kaybolma süresinin (yarılanma ömrü) yaklaşık 7 yıl olduğunu göstermektedir.^[1] Özellikle doğrudan güneş ışığına maruz kaldığında yavaş fotodegradasyona uğrayabilse de, bozunma yollarına karşı genel direnci, açık havada kademeli uçuculaşmaya karşı önlemler alınmasını gerektiren taşıma ve depolama zorluklarının altını çizer.^[4]

Tarihsel Gelişim

Keşif ve Erken Dönem Araştırmaları

Dieldrin, 1948 yılında kimyager Julius Hyman tarafından, Denver, Colorado’daki Julius Hyman & Company’de potansiyel insektisitler olarak klorlu polisiklik hidrokarbonlar üzerine yapılan araştırmalar sırasında keşfedildi.^[2]^[19] Bu çalışma, Hyman’ın 1944’teki klordan sentezi ve siklopentadienin klorlu dienofillerle Diels-Alder reaksiyonlarından türetilen siklodien yapılarının araştırılması üzerine inşa edildi; bu çalışmalar, hekzaklorosiklohekzan (HCH) izomerlerinin ötesine geçerek daha kararlı ve güçlü bileşikler elde etmeyi amaçlıyordu.^[20] Dieldrinin epoksidasyon yoluyla öncüsü olan aldrin, bu çabalardan ortaya çıkmış; dieldrin ise aldrinin çift bağının oksidasyonu ile oluşarak böcek sinir sistemlerine karşı reaktivitesini artırmıştır.^[2]^[1]

1948’deki ilk laboratuvar değerlendirmeleri, temas ve sindirim testleri yoluyla insektisidal güce odaklandı ve dieldrinin, DDT gibi daha önceki organoklorlara direnç gösterenler de dahil olmak üzere bir dizi zararlıya karşı düşük dozlarda etkili olduğunu ortaya koydu.^[20] Erken toksisite testleri, böcekler için medyan letal dozların (LD50) topikal uygulama veya sindirim yoluyla kilogram başına düşük miligram aralığında olduğunu gösterdi; bu da özellikle karasinekler ve tarımsal zararlılar gibi türler için düşürme hızı ve ölüm oranlarında DDT’den daha iyi performans gösterdiği anlamına geliyordu.^[21] Kontrollü ortamlarda yürütülen bu ticari öncesi çalışmalar, dieldrinin omurgasızlarda gama-aminobütrik asit (GABA) nörotransmisyonunun bozulması yoluyla etki mekanizmasını doğruladı; ancak memeli toksisitesi de daha yüksek eşiklerde (örneğin, sıçan oral LD50 yaklaşık 38 mg/kg) kaydedildi.^[4]

Bileşik, yapısal yeniliğini yansıtacak şekilde araştırma notlarında başlangıçta HEOD (1,2,3,4,10,10-hekzakloro-6,7-epoksi-1,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-1,4-endo-ekso-5,8-dimetanonftalin) veya Bileşik 497 olarak adlandırıldı.^[22] Hyman’ın ekibi, ticari lisanslamadan önce bileşiğin sentezi ve kullanımı için patentler aldı ve insektisite, öncüsünün oluşumunun merkezinde yer alan Diels-Alder reaksiyonuna atfen “dieldrin” adını verdi.^[20] Bu temel araştırmalar, erken kalıntı analizlerinde kalıcılıkla ilgili endişeler ortaya çıkmış olsa da, bileşiğin geniş spektrumlu bir ajan olarak tanınmasının zeminini hazırladı.^[2]

Ticari Üretim ve Ölçek Büyütme

Dieldrinin ticari üretimi, öncelikle hekzaklorosiklopentadien ve norbornadien arasındaki Diels-Alder reaksiyonuyla sentezlenen aldrinin epoksidasyonunu içeriyordu.^[16] Hekzaklorosiklopentadien, siklopentadienin klorlanması, ardından siklizasyon ve aldrin vermek üzere Diels-Alder eklentisi oluşumu yoluyla elde edildi; bu daha sonra perasetik asit veya tungstik oksit katalizörlü hidrojen peroksit gibi perasitler kullanılarak epoksidasyona tabi tutuldu.^[12] Saflaştırma adımları, yüksek ürün saflığını sağladı ve endüstriyel verimler büyük ölçekli çıktı için optimize edildi, ancak spesifik enerji verimlilikleri tesise göre değişiklik gösterdi.^[24]

Başlıca üreticiler arasında Shell Chemical Company ve Velsicol Chemical Corporation yer alıyordu; Shell, Denver, Colorado tesisinde üretime başlamak için 1948’de J. Hyman & Co.’yu satın aldı.^[20] 1950’lerde insektisitlere olan talep nedeniyle ölçek büyütme hızla gerçekleşti ve bu da genişletilmiş tesislere ve sürekli üretim için süreç iyileştirmelerine yol açtı.^[25] Aldrin ve dieldrinin küresel toplam üretimi, 1960’ların ortalarında Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda yaklaşık 20 milyon pound (9 milyon kg) ile zirveye ulaştı; uluslararası operasyonlar nedeniyle dünya çapındaki üretim bu rakamı aştı.^[20]

Üretim, düzenleyici baskılar nedeniyle 1970’ten sonra azaldı; Shell gibi şirketlerin operasyonları durdurmasıyla 1974 yılına gelindiğinde ABD üretimi sona erdi.^[16] Shell tarafından denizaşırı üretim kısa bir süre devam etti, ancak yerel tesisler tamamen kapatıldı ve bu da Amerika Birleşik Devletleri’ndeki büyük ölçekli endüstriyel sentezin sonunu işaret etti.^[26] 1987 yılına gelindiğinde, önceki üretim stoklarına bağlı kalan tüm kullanımlar kısıtlandı ve ticari uygulanabilirlik fiilen sona erdi.^[27]

Uygulamalar ve Etkinlik

Tarımsal ve Zararlı Kontrolü Kullanımları

Toprakta dieldrine epoksidasyonla dönüşen öncüsü aldrin olarak sıklıkla uygulanan dieldrin, 1950’lerden 1970’lere kadar mısır, pamuk ve patates gibi mahsullerde toprak zararlı kontrolü için yaygın olarak kullanıldı.^[16] Hedeflenen zararlılar arasında mısır kök kurtları (Diabrotica spp.), tel kurtları (Agriotes spp.), kesici kurtlar ve tohum mısır kurtları yer alıyordu; uygulamalar öncelikle kökleri ve yeni çıkan bitkileri korumak için toprağa karıştırma veya tohum muamelesi yoluyla yapılıyordu. Mısır için tipik toprak uygulama oranları 2.2 ila 11.2 kg/ha aldrin arasında değişirken, patates toprak işlemlerinde 2-4 kg/ha kullanıldı.^[28]

Pamuk üretiminde dieldrin, kök zararlılarına ve yaprak bitleri ile kesici kurtlar gibi erken sezon yaprak tehditlerine karşı bir toprak insektisiti olarak hizmet etti; genellikle ekim öncesi karık işlemlerine entegre edildi veya serpme uygulamalarını takiben toprak işleme yapıldı.^[16] Mısır ve patates için, granüler veya emülsifiye edilebilir formülasyonlar, yeraltı larvalarını hedeflemek için toprağın üst 15-20 cm’lik kısmına karıştırıldı ve dieldrinin kararlılığı sayesinde birkaç ay süren kalıcı koruma sağladı.^[5] 1950’lerdeki saha denemeleri, önceki seçeneklerin yetersiz kaldığı durumlarda tutarlı bir kontrol sağladığını belgelediğinden, bu yöntemler tekrarlayan toprak zararlısı baskılarının olduğu bölgelerde daha kısa ömürlü organofosfatların veya daha önceki klorlu hidrokarbonların yerini aldı.

Dieldrin ayrıca, tarımsal binalar ve depolama tesisleri çevresinde toprak bariyeri uygulamaları yoluyla termitler, özellikle yeraltı türleri (Reticulitermes spp.) için yapısal zararlı yönetiminde de uygulama alanı buldu. İşlemler, %0.5 aktif bileşen (yaklaşık 480 g/L) içeren emülsifiye edilebilir konsantrelerin toprak çevrelerine enjekte edilmesini veya hendeklere uygulanmasını içeriyordu; bu, daha az kalıcı alternatiflere kıyasla penetrasyonunu ve uzun ömürlülüğünü vurgulayan 1950’ler-1960’lar denemelerinde yiyecek arayan kolonilere karşı etkili oldu. Etkinlik nemli topraklarda yıllarca devam etti ve termitlere yatkın tarım alanlarında yapısal hasarı azalttı.^[29]

Halk Sağlığı ve Vektör Yönetimi

Dieldrin, 20. yüzyılın ortalarında, 1950’ler ve 1960’larda Afrika ve Asya’da sıtma taşıyan Anopheles sivrisinekleriyle mücadele etmek için öncelikle kapalı alan kalıcı spreyleme (IRS) yoluyla vektör kontrolü için halk sağlığı girişimlerinde kullanıldı.^[30] Kamerun’da ormanlık alanlar, daha geniş vektör baskılama çabalarının bir parçası olarak 1960’a kadar dieldrin işlemine tabi tutuldu.^[31] 1950’lerden itibaren dieldrin ev spreylemesi uygulayan Doğu Afrika pilot projeleri, vektör yoğunluğunda ve sıtma insidansında belirgin düşüşler elde etti.^[32] Asya’da, Endonezya’nın Orta Java bölgesinde Anopheles aconitus’u yönetmek için uygulamalar yapıldı, ancak direnç uzun vadeli uygulanabilirliği sınırladı.^[33]

Dieldrin, Anopheles türlerine karşı DDT’den daha üstün bir güç gösterdi ve DDT için 2 g/m² iken dieldrin için 0.1 g/m² gibi daha düşük IRS dozları gerektirirken uzun süreli kalıcı koruma sağladı.^[34] Dinlenen sivrisineklere karşı saha denemeleri, genellikle işlenmiş yüzeylerde %95’in üzerinde öldürme oranlarını aşan, neredeyse tam bir ölüm oranı sağladı.^[35] Protokoller tipik olarak iç duvarlara uygulanan %1-2’lik emülsiyonlar veya toz formülasyonlar içeriyor ve endofilik vektörlere karşı aylarca etkinlik sağlıyordu.^[30]

Sıtma dışı vektör yönetiminde dieldrin, Avustralya’daki çekirge kontrol kampanyalarını destekledi; geniş ölçekli havadan ve karadan uygulamalar, Avustralya Veba Çekirgesi Komisyonu altında 1955 civarında başladı.^[36] Bu çabalar, salgına yatkın kurak bölgelerdeki veba çekirgesi (Chortoicetes terminifera) sürülerini hedef aldı ve yasaklar kullanımını kısıtlayana kadar önleyici baskılama için insektisitin kalıcılığından yararlandı.^[37]

Kanıtlanmış Etkinlik ve Tarımsal Faydalar

Dieldrin, mısır ve patates gibi ürünlerde önemli bitki kaybına ve bitki gücünde azalmaya neden olan mısır kök kurtları (Diabrotica spp.) ve tel kurtları (Agriotes spp.) gibi kök beslenen zararlılara karşı bir toprak insektisiti olarak önemli bir etkinlik gösterdi. Toprağa 2.5–22 kg/ha oranlarında karıştırma veya tohum muamelesi yoluyla uygulandığında; temas, sindirim ve sınırlı fümigant etkileriyle hareket etti ve alternatiflerin kalıcılık açısından genellikle eşleşemediği toprakta yaşayan böceklerin geniş spektrumlu kontrolünü sağladı.^[12] 1950’ler ve 1960’larda ABD Mısır Kuşağı’ndaki saha uygulamaları kök hasarını etkili bir şekilde azalttı, ürün varlığını korudu ve larva beslenmesinden kaynaklanan tedavi edilmemiş kayıpların %20’yi aşabileceği istila edilmiş alanlarda verim istikrarını destekledi.^[12]^[38]

Bileşiğin yaklaşık 4–7 yıllık toprak yarılanma ömrü ile çevresel kalıcılığı, tekrarlanan uygulamalar olmaksızın tek sezonluk veya çok yıllı koruma sağladı ve sık sık yeniden işlem gerektiren kısa ömürlü organofosfatlara veya karbamatlara göre maliyet etkinliğini artırdı.^[15] Bu, 1960’ların sonlarında dirençli suşların gelişmesinden önce, işçilik, ekipman ve malzeme girdilerini azalttı ve çiftçilere büyük sıralı mahsullerde yılda milyonlarca dolar tasarruf sağladı.^[12] ABD’nin Ortabatısı gibi ağır toprak zararlısı baskısının olduğu bölgelerde, dieldrinin güvenilirliği, yeniden ekimden veya azalan hasatlardan kaynaklanan ekonomik kayıpları en aza indirdi.^[39]

Yeşil Devrim döneminde (1960’lar–1970’ler), dieldrin, mısır ve pirinç gibi temel ürünlerde tutarlı böcek kontrolü sağlayarak tarımsal verimlilik kazanımlarına katkıda bulundu ve genişleyen ekim alanlarında gıda güvenliğini destekledi.^[12] Tohum ilaçlamalarında ve toprak işlemlerinde kullanımı, kontrolsüz zararlılardan kaynaklanabilecek potansiyel verim açıklarını önlemeye yardımcı oldu; kısıtlama sonrası analizler, ikamelerin ulusal mısır veriminde en az %1’lik bir düşüşe ve yerel olarak yüksek riskli tarlalarda daha yüksek düşüşlere neden olabileceğini göstererek, kayıp önlemedeki önceki rolünün altını çizdi.^[39]^[8]

Çevresel Dinamikler

Kalıcılık ve Bozunma Yolları

Dieldrin, özellikle toprak tipi, organik madde içeriği, nem ve mikrobiyal aktivite gibi faktörlerden etkilenerek yaklaşık 2 ila 25 yıl arasında değişen yarılanma ömürlerinin rapor edildiği topraklarda yüksek çevresel kalıcılık gösterir.^[29]^[40] Ilıman topraklarda yarılanma ömürleri genellikle 5-7 yıl civarındadır; mikrobiyal süreçleri sınırlayan anaerobik koşullar altında bozunma daha yavaşken, aerobik ortamlar sınırlı parçalanmayı kolaylaştırır.^[41]^[16] Bu uzun ömürlülük, ABD Çevre Koruma Ajansı’nın tehlikeli atık sahalarına ilişkin değerlendirmelerinde belgelendiği üzere, kullanımının aşamalı olarak kaldırılmasından on yıllar sonra tortularda ve topraklarda dieldrin tespit edilmesiyle kanıtlanmaktadır.^[40]^[16]

Bozunma öncelikle mikrobiyal mekanizmalar yoluyla gerçekleşir; fotoliz gibi kimyasal yollar, dieldrinin ultraviyole maruziyeti altındaki yapısal kararlılığı nedeniyle minimal bir rol oynar.^[29] Mikrobiyal dönüşüm oksidasyon, redüksiyon, hidroksilasyon ve hidrolizi içerir ve 9-hidroksidieldrin ve dihidroksidieldrin gibi metabolitler verir, ancak CO₂’ye tam mineralizasyon yavaş ve eksik ilerler.^[42] Anaerobik koşullar bu süreçleri daha da geciktirir, çünkü redüktif deklorinasyon, öncüsü aldrine kıyasla dieldrinin epoksitli yapısı için verimsizdir.^[40] Suda ve tortularda kalıcılık toprak modellerini yansıtır; düşük oksijen rejimleri altında yarılanma ömürleri yılları aşar ve uzun vadeli kalıntı birikimine katkıda bulunur.^[16]

Son araştırmalar, Sphingomonas ve Pseudomonas türlerini içerenler gibi bakteriyel konsorsiyumlar aracılığıyla, düşük karbonlu topraklarda ko-metabolik yollarla parçalanmayı hızlandırabilen gelişmiş bozunma potansiyelini vurgulamaktadır, ancak mühendislik müdahaleleri olmadan saha ölçeğindeki etkinlik sınırlı kalmaktadır.^[43] 2022 genomik ve metabolik analizlerinden elde edilen bu bulgular, ksenobiyotik katabolizmasında mikrobiyal çeşitliliğin rolünün altını çizmekte, ancak işlenmemiş ortamlarda bozunma oranlarının genellikle yıllık %10-20’nin altında olmasıyla dieldrinin doğal direncini doğrulamaktadır.^[43]^[42]

Biyobirikim ve Biyomagnifikasyon

Dieldrinin 6.2’lik log K_ow değeri ile yüksek lipofilikliği, metabolik süreçlerden bağımsız olarak biyobirikimi tetikleyerek organizmalar genelinde lipitçe zengin dokulara dağılmasını destekler.^[17] Bu bileşik biyotaya öncelikle hücre zarlarından pasif difüzyon yoluyla girer ve aktif taşıma veya taşıyıcı proteinlere ihtiyaç duymadan lipit çift katmanlarını geçmek için polar olmayan doğasından yararlanır.^[44]

Balıklarda, sudan kaynaklanan ampirik biyokonsantrasyon faktörleri (BCF) tipik olarak 3,000 ila 15,000 arasında değişir; bu da 3.5’i aşan log BCF değerlerini verir ve ortam su seviyelerinin çok üzerindeki konsantrasyonlarda dokulara denge dağılımını yansıtır.^[45] Spesifik ölçümler, laboratuvar koşulları altında maruz kalan lepisteslerde 12,500 ve iskorpitlerde 13,300’lük BCF’leri içerir.^[46]

Biyomagnifikasyon, dieldrin besin ağları boyunca aktarıldıkça meydana gelir; konsantrasyonlar, lipitlerdeki verimli diyet asimilasyonu ve tutulumu nedeniyle trofik seviyeler arasında 1 ila 16 kat artar.^[47] Kartallar gibi yırtıcı kuşlarda, doku kalıntıları, izlenen sistemlerde seviye başına 2-5 kat artışla tutarlı katlarla avdakileri aşar.^[4]

1970’lerden gelen izleme verileri, kuş türlerindeki dieldrin seviyelerinin çevre topraklardakinden 10 ila 100 kat daha yüksek olduğunu ortaya koydu; bu durum, kontamine av ve toprak omurgasızları yoluyla kümülatif alıma bağlanabilir.^[48] Ara trofik bağlantılar olarak solucanlar, toprağa göre yaklaşık 17’lik konsantrasyon faktörleri sergiledi ve böcekçil kuşlar için maruziyetleri daha da artırdı.^[48]

Biyotada Metabolizma

Memelilerde, dieldrin öncelikle sitokrom P450 enzimleri tarafından oksidasyon yoluyla hepatik metabolizmaya uğrar ve ana metabolit olarak 9-hidroksidieldrin verir.^[49]^[50] Bu hidroksilasyon, C-9 pozisyonunda hidrojen soyulması ve ardından hızlı radikal geri tepmesi yoluyla gerçekleşir; bu, P450 aracılı monooksijenasyonun karakteristik bir sürecidir.^[51] Metabolit daha sonra konjuge edilir ve esas olarak safra yoluyla dışkıya atılır; idrarla atılım minimaldir.^[4] Dieldrinin lipofilikliği ve yavaş biyotransformasyon hızı nedeniyle, insanlardaki biyolojik yarılanma ömrü maruziyetin kesilmesinden sonra ortalama 369 gündür (aralık: 141–592 gün).^[1]

Bitkilerde, dieldrinin topraktan alımı, organik maddeye güçlü adsorpsiyonu ve düşük suda çözünürlüğü nedeniyle sınırlıdır ve bu da düşük biyoyararlanımla sonuçlanır.^[16] Emildikten sonra bitkiler, dieldrini esas olarak şekerler veya amino asitlerle faz II konjugasyon reaksiyonları yoluyla metabolize ederek sekestrasyonu veya atılımı kolaylaştıran polar konjugatlar oluşturur, ancak dieldrinin kararlılığı kapsamlı bozunmayı kısıtlar.^[52] Böceklerde detoksifikasyon karışık fonksiyonlu oksidazlar yoluyla gerçekleşir, ancak dieldrine karşı direnç, susam özü (sesamex) gibi oksidaz inhibitörlerinden sınırlı sinerji görülmesiyle kanıtlandığı üzere, yüksek metabolik hızlardan ziyade GABA reseptörünün RDL alt birimindeki (örneğin A302S) mutasyonlar yoluyla hedef bölge duyarsızlığı ile sağlanır.^[53]^[54]

Biyotada dieldrinin mikrobiyal dönüşümü, genellikle kometabolizma yoluyla, epoksit halkasının açılması veya daha fazla oksidasyon yoluyla trans-aldrin diol dahil metabolitler üretebilen Pseudomonas türleri gibi bakterileri içerir.^[55] Bu süreçler hücre içi ve suşa bağlıdır; metabolitlerin salınımı hücre lizizi üzerine gerçekleşir ve dieldrinin klorlu epoksi yapısının tam mineralizasyona direnmesi nedeniyle genellikle yavaştır.^[56] Trichoderma viride gibi mantarlar, birincil ürünler olarak diol türevleri vererek benzer kometabolik aktivite sergiler.^[8]

Sağlık ve Toksisite Profili

Akut Toksisite Mekanizmaları

Dieldrin, akut toksisiteyi ağırlıklı olarak merkezi sinir sistemindeki GABA_A reseptörlerinin antagonizması yoluyla indükler. Burada klorür kanalındaki pikrotoksin bölgesine bağlanarak GABA aracılı klorür girişini engeller ve zar depolarizasyonuna ve nöronal aşırı uyarılabilirliğe neden olur.^[57] İnhibitör nörotransmisyonun bu şekilde bozulması, yüksek doz maruziyeti takiben gözlenen karakteristik konvülsiyonların temelini oluşturur; çünkü klorlu siklodien yapısı, kanal blokajını normal sinaptik aktivitenin ötesine uzatan kararlı bağlanmayı kolaylaştırır.^[58] 20. yüzyılın ortalarından, kemirgen modelleri dahil olmak üzere ampirik çalışmalar, bu mekanizmanın hızla tezahür ettiğini, oral dozlamadan 1-2 saat sonra ince titremelerin ortaya çıktığını ve ölümcül seviyelerde klonik-tonik nöbetlere ilerlediğini göstermektedir.^[59]

Laboratuvar sıçanlarında, dieldrin için medyan oral letal doz (LD50), suş, taşıyıcı (örneğin yağ süspansiyonu) ve yaşa göre değişmekle birlikte vücut ağırlığının kilogramı başına 37 ila 46 mg arasında değişir; genç hayvanlar bazı testlerde biraz daha az hassasiyet gösterir.^[59]^[1] Akut dermal LD50 değerleri, gastrointestinal alıma kıyasla deriden daha yavaş emilimi yansıtacak şekilde 50-195 mg/kg ile daha yüksektir.^[3] Akut maruz kalan memelilerdeki semptomlar arasında başlangıçta hiperaktivite, ataksi ve uyaranlara karşı aşırı duyarlılık yer alır; tedavi edilmezse kontrolsüz konvülsiyonlara ve solunum yetmezliğine kadar tırmanır. Bu durum, 1950’ler ve 1960’lardaki kontrollü toksikoloji testlerinde belgelenmiştir.^[4]

Bu GABA antagonizması, reseptör alt birimi bileşimi ve kan-beyin bariyeri geçirgenliğindeki farklılıklar nedeniyle böceklerde daha belirgindir; bu da dieldrini, memeli LD50 eşiklerinden kat kat daha düşük konsantrasyonlarda eklem bacaklılara karşı oldukça güçlü kılar ve bir insektisit olarak tasarımıyla uyumludur.^[58] Kazara yüksek düzeyde maruz kalmaya ilişkin insan vaka raporları, saatler içinde mide bulantısı, baş dönmesi ve nöbetlerin başlamasıyla hayvan bulgularını doğrular, ancak barbitüratlar gibi antikonvülsan müdahalelerle hayatta kalma oranları artar.^[60]

Kronik Etkiler ve Epidemiyolojik Kanıtlar

Dieldrin maruziyeti üzerine yapılan epidemiyolojik çalışmalar, öncelikle pestisit üretim işçileri ve uygulayıcıları arasında, diğer pestisitlere eş zamanlı maruziyet gibi kısmi karıştırıcı faktörler hesaba katıldıktan sonra nörolojik bozukluklarla ilişkiler devam etse de, başlıca sağlık sonuçları için tutarlı doz-yanıt ilişkileri göstermemiştir.^[4] Aldrin/dieldrine ömür boyu maruziyetleri nicelleştirilmiş işçiler üzerinde yapılan uzun vadeli kohort çalışmaları, 50 yılı aşan takip sürelerinde genel ölüm oranlarında veya kansere özgü ölüm oranlarında önemli bir artış göstermemiş, bu da hepatokarsinositeyi gösteren hayvan verileriyle çelişmiştir.^[61] ABD Çevre Koruma Ajansı, kemirgenlerde 10-40 mg/kg/gün dozlarında karaciğer tümörlerine dair kanıtlara dayanarak dieldrini muhtemel insan kanserojeni (Grup B2) olarak sınıflandırmaktadır, ancak insan mesleki verileri, net mekanistik bağlantılar olmaksızın kanserojenlik konusunda sınırlı kanıt ortaya koymaktadır.^[62]^[5]

Dieldrin maruziyeti ile Parkinson hastalığı arasındaki ilişkiler, serum seviyelerini ölçen vaka-kontrol çalışmalarında rapor edilmiş ve daha yüksek dieldrin konsantrasyonları artmış olasılık oranları (odds ratio) ile ilişkilendirilmiştir; örneğin, bir analiz, diğer organoklorlardan bağımsız olarak dieldrinde çeyrekler arası aralık artışı başına 1.95 (95% CI: 1.26-3.02) olasılık oranı bulmuştur.^[63] Dieldrin kullananlar da dahil olmak üzere pestisit maruziyeti olan çiftçilerin meta-analizleri, parkinsonizm için 1.5-2.0 olasılık oranlarına işaret etmektedir, ancak nedensel etkileri izole eden prospektif kohortların eksikliği ve karışık maruziyetler nedeniyle dieldrine özgüllük tartışmalıdır.^[64] Titreme ve bilişsel bozukluklar gibi nörolojik eksiklikler, dieldrin kullandığını bildiren lisanslı uygulayıcılar arasında daha yaygın görünmektedir, ancak bu bulgular kümülatif pestisit yükleri ve yaşam tarzı faktörleri ile karışmaktadır ve kesin bir eşik belirlenmemiştir.^[65]

Meme kanseri sinyalleri, erken epidemiyolojik araştırmalarda yağ dokusunda daha yüksek dieldrin seviyeleri ile artan risk (bir kohortta östrojen reseptörü negatif tümörler için yedi kat artış dahil) olduğunu öne sürdü, ancak sonraki incelemeler, daha büyük popülasyonlarda veya doz-yanıt modellerinde güçlü bir doğrulama olmamasıyla çalışmalar arasındaki tutarsızlıkları vurgulamaktadır.^[66]^[67] Toksik Maddeler ve Hastalık Kaydı Ajansı, endokrin bozulması gibi kanser dışı kronik etkileri belirlemek için insan verilerinin yetersiz olduğunu belirtmekte ve gözlenen ilişkilerin, dieldrinin insanlarda yaklaşık bir yıllık uzun yarılanma ömrü göz önüne alındığında, doğrudan nedensellikten ziyade biyobirikimi yansıtabileceğini vurgulamaktadır.^[4] Genel olarak, hayvan modelleri nörotoksik ve onkojenik potansiyelleri desteklerken, insan kanıtları ilişkisel ve sonuçsuz kalmakta, bu da dieldrine özgü etkilerin daha geniş çevresel pestisit etkileşimlerinden ayrıştırılması gerekliliğinin altını çizmektedir.^[68]

Yaban Hayatı ve Ekosistem Etkileri

Dieldrin, özellikle yırtıcı kuşlarda yüksek akut toksisite gösterir; öldürücü olmayan diyet maruziyetleri konvülsiyonlar ve ölüm dahil nörotoksik etkilere yol açar. Çayır şahinlerinde (Falco mexicanus), akut öldürücü dozların altındaki seviyelerde dieldrin ile kontamine olmuş avların tüketimi, bozulmuş avlanma davranışı ve doğrudan zehirlenme yoluyla üreme başarısızlıkları ve popülasyon düşüşleri ile ilişkilendirilmiştir.^[69] ABD’deki yırtıcı kuş leşlerinin saha incelemeleri, 1960’lardaki yoğun kullanım dönemlerinde ölümlerin %13’üne kadarının nedeninin dieldrin olduğunu ortaya koydu; beyin dokularında 5 ppm’i aşan kalıntılar sıklıkla ölümcül zehirlenmenin göstergesiydi.^[70]

Sucul ekosistemler, dieldrin akışından doğrudan etkilenir; bu da yağlarda yüksek çözünürlüğü ve solungaçlar yoluyla hızlı alımı nedeniyle balık ölümlerine neden olur. Birden fazla balık türü üzerinde yapılan laboratuvar toksisite testleri, dieldrin için 96 saatlik LC50 değerlerinin 1.1 ila 41 μg/L arasında değiştiğini rapor etmektedir; bu eşikler, tarım alanlarına yakın kontamine yüzey sularında kolayca aşılmaktadır.^[71]^[14] Mississippi de dahil olmak üzere ABD nehir havzalarındaki ampirik gözlemler, işlenmiş tarım arazilerinden süzülen dieldrin gibi organoklorlar da dahil olmak üzere pestisit kalıntılarından kaynaklanan ve yerel besin ağlarını bozan kitlesel balık ölümlerini (milyonlarca etkilenen) belgeledi.^[72]

Amfibiler, dieldrine karşı artan bir duyarlılık gösterir; embriyonik maruziyet, nörodavranışsal bozulmalar yoluyla iribaşlarda omurga deformitelerine ve yüksek ölümlere neden olur. 8.7 μg/L kadar düşük dieldrin konsantrasyonlarına maruz kalan kurbağa yumurtası ve larvaları üzerine yapılan çalışmalar, etkilenen kohortlarda %50-90 ölüm oranı rapor ederken, popülasyon düzeyinde düşüşlere yol açan azalmış hareket ve beslenme verimliliği de görülmüştür.^[73] Birincil av olarak hizmet eden omurgasızlar, çevresel olarak ilgili dozlarda toprak ve su testlerinde benzer şekilde yüksek ölüm oranlarına (genellikle %80 veya daha fazla) maruz kalmakta ve besin zincirlerinin tabanındaki biyoçeşitliliği azaltarak trofik bozulmaları şiddetlendirmektedir.^[29]

Yasak sonrası izleme, 1974’ten bu yana ABD’de ekolojik iyileşmeye dair kanıtlar sunmuştur; gökdoğan gibi yırtıcı kuş popülasyonları, incelenen örneklerde dieldrine atfedilen ölümlerin %13’ten (1966-1970) %3’e (1975 sonrası) düşmesiyle toparlanmış, bu durum av ve yumurtalardaki azalan kalıntı seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.^[70]^[74] Bu eğilimler, dieldrinin önceki düşüşlerdeki nedensel rolünün altını çizmekle birlikte, eş zamanlı DDT maruziyeti gibi karıştırıcı faktörler, saha verilerinde atıf yaparken dikkatli olmayı gerektirir.^[75]

Düzenleyici Evrim

İlk Onaylar ve Kullanım Zirveleri

Aldrinin epoksit türevi olan dieldrin, aldrinin 1948–1949’daki ilk sentezi ve tescilinin üzerine inşa edilerek 1950’lerin başlarında Amerika Birleşik Devletleri’nde ticari kullanıma girdi.^[4]^[76] DDT gibi daha önceki alternatiflerden üstün kalıcılığından ve etkinliğinden yararlanılarak, mısır ve pamuk gibi temel ürünlerdeki toprakta yaşayan zararlılara karşı uygulamalar için tescil edildi.^[77] ABD Tarım Bakanlığı altındaki ilk düzenleyici onaylar, böceklere karşı yüksek toksisite ancak dönemin toksisite testlerine dayanarak memeliler için nispeten daha düşük akut riskler anlamına gelen seçiciliğini vurguladı; bu da savaş sonrası genişleyen makineleşmiş tarım ortamında pazara hızlı girişini kolaylaştırdı.^[4]

Yurtiçi üretim ve aldrin ile dieldrinin toplam kullanımı keskin bir şekilde arttı ve termit kontrolü, tohum muamelesi ve tarımsal toprak uygulamalarına olan taleple 1960’ların ortalarında yılda yaklaşık 9 milyon kilogram ile zirveye ulaştı.^[20] Bu artış, ABD’de ve küresel olarak yoğunlaşan mahsul verimlerinin geniş spektrumlu insektisitleri gerektirdiği II. Dünya Savaşı sonrası tarım patlamasıyla uyumluydu; dieldrinin topraktaki kararlılığı koruma süresini uzatarak yeniden uygulama sıklığını azalttı ve benimsenme oranlarını artırdı.^[5]

Uluslararası alanda, Dünya Sağlık Örgütü, tropikal ortamlardaki etkinliğini ortaya çıkan uzun vadeli endişelerden öncelikli tutan erken değerlendirmeleri yansıtarak, 1950’ler-1960’larda sıtma ve diğer halk sağlığı zararlılarına karşı vektör kontrolü için dieldrini geçici olarak onayladı.^[78]^[79] Kontrollü denemelerden elde edilen saha etkinlik verilerine dayanan bu onaylar, ihracat büyümesini ve gelişmekte olan bölgelerde entegre zararlı yönetimine entegrasyonu destekledi; küresel kullanım, 1960’ların sonlarındaki pazar doygunluğuna kadar ABD trendlerine paralel seyretti.^[80]

Yasaklar ve Uluslararası Kısıtlamalar

Amerika Birleşik Devletleri’nde Çevre Koruma Ajansı (EPA), yaban hayatı ve insan dokularındaki kalıntıların güvenlik eşiklerini aştığını gösteren izleme verileriyle kanıtlandığı üzere, çevredeki kalıcılığı ve besin zincirlerinde biyobirikimi konusundaki endişeler nedeniyle 1974 yılında dieldrinin çoğu tarımsal ve termit dışı kullanım tescillerini iptal etti.^[5] Kalan termit kontrol uygulamalarına, hayvan modellerinde kanserojen riskleri gösteren kronik toksisite çalışmalarının incelenmesinin ardından 1987’de tüm kullanımların tamamen yasaklanmasına kadar kısıtlı koşullar altında izin verildi.^[81]

Avrupa Birliği’nde dieldrin, 79/117/EEC Konsey Direktifi uyarınca 1981’den itibaren tüm pestisit uygulamaları için yasaklandı; bu önlem, ihracat yasaklarını uygulamak ve kalan stokları ortadan kaldırmak için 850/2004 gibi daha sonraki düzenlemelerle genişletildi. Bu eylem, dieldrinin toprakta uzun yarılanma ömrünü (yıllara varan) ve su sistemlerinde balık popülasyonlarında üreme başarısızlıklarıyla bağlantılı seviyelerde tespit edilmesini belgeleyen çevresel gözetim programlarından elde edilen ampirik bulgularla uyumluydu.

Dieldrin, Stokholm Kalıcı Organik Kirleticiler Sözleşmesi’nin 2001 yılındaki Ek A (ortadan kaldırma) listesine alındı ve 2004 yılında antlaşmanın yürürlüğe girmesiyle küresel olarak aşamalı olarak kaldırılması hedeflenen ilk “kirli düzine” kimyasaldan biri oldu.^[82] Bu belirleme, UNEP değerlendirmelerinin KOK kriterlerini doğrulamasından kaynaklandı: yüksek kalıcılık (log Kow >5, yarılanma ömrü >2 ay), biyobirikim potansiyeli (balıkta BCF >5000) ve çevresel olarak ilgili maruziyetlerde memelilerde nörotoksik etkiler ve kuşlarda yumurta kabuğu incelmesi ile kanıtlanan toksisite.^[79]

Bu kısıtlamalara rağmen, uluslararası atık yönetimi envanterlerinde rapor edildiği üzere Bangladeş, Myanmar ve Nepal gibi bazı gelişmekte olan ülkelerde kısıtlı termit kontrolü gibi sınırlı acil durum kullanımları devam etti; aşamalı kaldırma işlemleri, stokları bertaraf eden Stokholm uygulama yardım programları aracılığıyla 2010’lara doğru hızlandı. Sözleşme kapsamında yeni üretim veya kasıtlı salımlara izin verilmemekle birlikte, düzenli geçişleri kolaylaştırmak için mevcut stoklar için muafiyetlere geçici olarak izin verildi.^[83]

Avustralya Dahil Bölgesel Farklılıklar

Avustralya’da, dieldrin ve ilgili siklodien pestisitlerinin tarımsal kullanımına yönelik kısıtlamalar 1987’de getirildi ve çoğu uygulama için aşamalı kaldırma 1990’ların başında tamamlandı, ancak yerel termit tedavileri 1995’e kadar devam etti.^[84]^[85]

Kalıcı toprak kalıntıları, özellikle tütün, patates ve tahıl mahsullerindeki zararlıları kontrol etmek için dieldrinin yaygın olarak uygulandığı Victoria’da önemli bir sorun olmaya devam etmektedir; konsantrasyonlar, toprak organik maddesine güçlü bağlanma nedeniyle mikrobiyal bozunmanın sınırlı olması sebebiyle yasaktan 30 yıl sonra bile genellikle ulusal toprak kalitesi kılavuzlarını aşmaktadır.^[86]^[87] 1987-1988 yıllarında Victoria’nın Gembrook bölgesinde, dieldrin kirliliği 97 mülkü etkilemiş, süte ve ete geçişi engellemek için karantinalara ve hayvancılık kısıtlamalarına yol açmıştır.^[88]

2024 yılında Cootamundra, Yeni Güney Galler’de yaşanan bir olayda, felç semptomları gösteren dokuz ölü Avustralya saksağanının (Gymnorhina tibicen) doku örneklerinde dieldrin ve metaboliti DDE tespit edilmiştir; daha ileri adli analizler beklenirken nedensellik kesinleşmemiş olsa da, bulgular miras kaynaklardan gelen potansiyel devam eden çevresel maruziyeti vurgulamıştır.^[89]^[90]^[91]

Avustralya, Avustralya Pestisitler ve Veteriner İlaçları Kurumu (APVMA) ve Avustralya Yeni Zelanda Gıda Standartları tarafından uygulanan, insan diyet maruziyetini en aza indirmek için yasaklanmış organoklorlar için tipik olarak sıfır toleransa yaklaşan katı maksimum kalıntı limitlerini (MRL’ler) sürdürmektedir.^[92]^[93] Kontamine tarım alanları, eyalet çevre koruma kurumu yönergeleri kapsamında zorunlu değerlendirmeleri tetiklemekte; ürünlerde ve hayvancılıkta biyobirikimi önlemek için yeniden bölgelendirme veya yoğun kullanımdan önce toprak kazısı veya kaplama gibi iyileştirmeler gerektirmektedir.^[86]^[84]

Daha serin iklimlere sahip bazı bölgelerle karşılaştırıldığında, Avustralya topraklarında bozunma, potansiyel olarak mikrobiyal parçalanmayı hızlandıran yüksek sıcaklıklara rağmen yavaş ilerlemektedir; organik açıdan zengin profillerde on yılları aşan yarılanma ömrü tahminleri, kalıcılığı belirlemede yerel edafik faktörlerin iklimsel faktörlerden daha baskın olduğunu vurgulamaktadır.^[87]^[94]

Miras Sorunları ve Mevcut Durum

Devam Eden Çevresel Tespit

Amerika Birleşik Devletleri’nde dieldrin kalıntıları balık dokularında varlığını sürdürmekte olup, FDA’nın potansiyel sağlık risklerini taramak amacıyla yenilebilir kısımlar için belirlediği 0.3 ppm (300 ng/g yaş ağırlık) eylem seviyeleri altında sürekli izlemeyi teşvik etmektedir. Son değerlendirmeler, çeşitli sucul biyotalarda tipik olarak eylem eşiklerinin altında olsa da tespitlerin devam ettiğini doğrulamakta ve bileşiğin çevresel uzun ömürlülüğünün altını çizmektedir.

Avustralya’da, tarımsal topraklardaki dieldrin kirliliği, 1980’lerde aşamalı olarak kaldırılmasından 30 yıldan fazla bir süre sonra hala tespit edilebilir durumdadır; kırsal Victoria bölgelerindeki kalıntılar, toprak organik maddesinden etkilenen yavaş dağılım oranları nedeniyle ulusal kılavuzları aşmaktadır.^[87] Miras kalan sıcak noktalardaki konsantrasyonlar genellikle 0.01 ila 1 ppm arasında değişmekte, toprak parçacıklarına sıkıca bağlanmakta ve doğal azalmaya direnmektedir.^[86]

2000 sonrası çalışmalar, dieldrinin partikül fazlı uçuculaşma ve rüzgar dağılımı yoluyla atmosferik taşınımını ve ardından yaş ve kuru birikimi izlemiş; bu da birincil emisyonlar durduktan sonra bile uzak ekosistemlere yeniden dağıtımı mümkün kılmıştır.^[4] Bu mekanizmalar, Avrupa hava izleme ağlarında gözlemlenen konsantrasyonlardaki kademeli düşüşlerde görüldüğü gibi, düşük seviyeli küresel döngüyü sürdürmektedir.^[95]

Arktik biyota, uzun mesafeli atmosferik ve okyanusal taşınım nedeniyle azalan ancak kalıcı dieldrin yükleri sergilemekte; katil balinalar gibi deniz memelilerinde yapılan son analizler (2014–2023), bazı göstergelerde 1.5–5.2 yıllık yarılanma süreleriyle genel zamansal düşüşlerin ortasında ölçülebilir seviyeler ortaya koymaktadır.^[96]^[97] Bu eğilimler, yeni girdiler olmamasına rağmen kalıntı varlığını gösteren küresel izleme verileriyle uyumludur, ancak coğrafi önyargılar kapsamlı kapsamı sınırlamaktadır.^[98]

İyileştirme Çabaları ve Güncel Araştırmalar

Mikrobiyal konsorsiyumları kullanan biyoremidasyon stratejileri, kontamine topraklardaki kalıcı dieldrin kalıntılarını bozmak için umut vaat etmektedir. Pestisit maruziyeti olan ortamlardan izole edilenler gibi yerli bakteri ve mantar suşları, enzimatik süreçler yoluyla dieldrin parçalanmasını kolaylaştırmakta; 2022 tarihli bir inceleme, redüktif deklorinasyon ve halka bölünmesini kodlayan genler aracılığıyla aerobik koşullar altında artan bozunma oranlarını belgelemektedir.^[8] Bu mikropların saha uygulamaları, eski pestisit sahalarındaki yerinde (in situ) işlemler de dahil olmak üzere, pilot çalışmalarda dieldrin konsantrasyonlarını %50’ye kadar azaltmıştır, ancak ölçeklenebilirlik toprak heterojenliği ve metabolit birikimi ile sınırlıdır.^[99]

Fitoremidasyon denemeleri, dieldrin kalıcılığını azaltmak için bitki alımını ve rizosfer mikrobiyal artışını kullanır. Uzun yumak (Festuca arundinacea) ve yonca (Medicago sativa) gibi yem bitkileriyle yapılan sera deneyleri, bozucu mikropları uyaran kök salgılarına atfedilen, altı aylık büyümeden sonra önemli ölçüde daha düşük toprak dieldrin geri kazanımları (başlangıç seviyelerinin %20-30’una kadar) göstermiştir.^[100] Cucurbita pepo çeşitleri de dahil olmak üzere 27 bitki türünde 2024 yılında yapılan bir saha değerlendirmesi, dieldrin fitoekstraksiyon verimliliklerini nicelendirmiş; yüksek birikim yapan çeşitlerde sürgünlerin 1.5 μg/g kuru ağırlığa kadar birikim yapması, yaşlanmış kirlilikteki yavaş kinetiğe rağmen sahaya özgü uygulama potansiyelini vurgulamıştır.^[101]

Dieldrinin moleküler etkilerine yönelik son araştırmalar, inflamasyon ve nörodejenerasyonla bağlantılı lizozomal fonksiyonu ve gen ekspresyonunu bozan mTOR sinyal yollarını artırmasını içermektedir; ancak hastalık son noktalarına doğrudan nedensel katkılar, in vitro ve zebra balığı modellerinin ötesinde daha fazla doğrulama gerektirmektedir.^[102] Balık tüketim tavsiyelerinin analizleri, eski toksisite eşiklerine güvenilmesini eleştirmiş, ABD tatlı su türlerinde biyobirikimli dieldrin seviyelerinin, birden fazla havzada 1 ppb’yi aşan kalıcı tespitlerle kanıtlandığı üzere, sinirsel gelişim ve fonksiyon için hafife alınan riskler oluşturduğunu savunmuştur.^[103]

Serum ve toprak matrisleri için optimize edilmiş gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi (GC-MS) gibi iz tespitteki teknolojik gelişmeler, 0.1 ng/mL civarındaki tespit limitleriyle alt-ppb seviyelerinde dieldrin nicelleştirmesine olanak tanıyarak iyileştirme etkinliğinin hassas bir şekilde izlenmesini destekler.^[104] Çoklu kalıntı protokolleriyle entegre edilen bu yöntemler, dieldrini DDT metabolitleri gibi eş kirleticilerden ayırarak miras sahaların değerlendirmesini iyileştirmiştir.^[105]

Risk-Fayda Yeniden Değerlendirmesi Üzerine Tartışmalar

Dieldrine yüksek mesleki maruziyet yaşayan işçiler (pestisiti üretenler veya uygulayanlar dahil) üzerinde yapılan epidemiyolojik çalışmalar, genel olarak artan kanser ölüm oranını veya insidansını göstermede başarısız olmuş ve kemirgenlerde karaciğer tümörlerini gösteren hayvan verileriyle çelişmiştir.^[68]^[106] İnsan kanser risklerine ilişkin 1999 yılındaki bir yeniden değerlendirme, ömür boyu maruziyetlerin ölüm oranlarını beklentilerin ötesine taşımadığı sonucuna varırken, maruz kalan kohortların 50 yılı aşkın uzun vadeli takibi, karaciğer kanseri ölümlerinde herhangi bir fazlalık bildirmemiştir.^[68]^[61] Bu bulgular, doğrusal eşiksiz modeller kullanan yüksek dozlu hayvan ekstrapolasyonlarına (projeksiyonlarına) büyük ölçüde dayanan düzenleyici sınıflandırmaların, çevresel maruziyet seviyelerindeki insan risklerini abartabileceği yönündeki argümanları beslemiştir.^[106]

ABD Çevre Koruma Ajansı tarafından yapılan 2013 tarihli bir yeniden değerlendirme, güncellenmiş doz-yanıt modellemesini ve nedensel bir kanser bağlantısı göstermeyen insan epidemiyolojisini dahil ederek, dieldrin için kanser eğim faktörlerini 2.3 kat ve (öncüsü olan) aldrin için 5 kat düşürmüştür.^[106] Kanser dışı referans dozlar, hayvan çalışmalarındaki nörolojik etkilerin kıyaslama dozu analizlerine dayanarak 0.00008 mg/kg-gün olarak benzer şekilde revize edilmiştir; ancak insan işçi çalışmaları, kronik maruziyetten kaynaklanan kalıcı karaciğer enzim indüksiyonu veya fonksiyonel hasar bulmamıştır.^[106]^[107] Yeniden değerlendirme savunucuları, bunun, insanlar için geçerli genotoksisiteden ziyade enzim indüksiyonu yoluyla kemirgenlere özgü karaciğer tümörlerinin teşvik edilmesini vurgulayan bir etki mekanizması yaklaşımını desteklediğini iddia etmektedir.^[108]

Yunanistan gibi yerlerdeki son toprak kirliliği vaka çalışmaları, ihmal edilebilir kanser dışı tehlike endeksleri (yetişkinler için 0.11, çocuklar için 0.52) ve tolere edilebilir kanserojen riskler (yaklaşık 3-4 × 10⁻⁵) veren seviyelerde dieldrin kalıntıları tespit etmiş; bu da miras kalan çevresel kalıcılığın, akut tehditler olmadığı sürece orantısız iyileştirme maliyetleri gerektirmediğini öne sürmektedir.^[109] Katı yasakları eleştirenler, dieldrinin toprak zararlılarına, termitlere ve mahsul böceklerine karşı tarihsel etkinliğini vurgulamakta; bu etkinliğin, daha güvenli, geniş spektrumlu alternatiflerin kıt olduğu dönemlerde tarımsal verimi artırdığını ve gıda üretiminde potansiyel olarak önemli ekonomik kayıpları önlediğini belirtmektedir.^[3]^[110] Ancak, kısıtlamaların sürdürülmesini savunanlar, yaban hayatında biyobirikimi ve dolaylı insan yollarını vurgulayarak, kalıcı organoklorlardan kaynaklanan düşük olasılıklı risklerin bile, entegre zararlı yönetimi ve daha az toksik ikameler çağında faydalardan daha ağır bastığını savunmaktadır.^[5] Bu gerilimler, özellikle miras kirleticiler için ihtiyati hayvan modelleri yerine insan epidemiyolojik kanıtlarına öncelik veren entegre risk-fayda çerçeveleri çağrılarını vurgulamaktadır.^[111]

Tartışmalar ve Alternatif Bakış Açıları

Aşırı Düzenleme İddiaları

Dieldrinin düzenleyici kısıtlamalarını eleştirenler, yasakların, türe özgü metabolik farklılıkları ve düşük insan maruziyet seviyelerini hesaba katmayan yüksek dozlu hayvan çalışmalarından yapılan çıkarımlarla yönlendirildiğini ve bunun da abartılı kanserojenlik risklerine yol açtığını savunmaktadır.^[112] 50 yılı aşkın takibi içeren mesleki olarak maruz kalan işçilerden elde edilen epidemiyolojik veriler, önemli bir aşırı kanser ölümü veya doz-yanıt ilişkisi göstermemekte ve tarihsel kullanımdan kaynaklanan yaygın insan zararı tahminleriyle çelişmektedir.^[113] Benzer şekilde, nüfus düzeyindeki gözetim, 1950’lerden 1970’lere kadar tarımda milyonlarca pound uygulanmasına rağmen, maruziyet sonrası dieldrin bağlantılı kanser salgını tespit etmemiştir; bu da düzenleyici eşiklerin, ampirik insan sonuçlarından ziyade varsayımsal risklere öncelik verdiğini düşündürmektedir.^[114]

Ekonomik analizler, ABD mısır üretiminde (dieldrine metabolize olan) aldrinin kesilmesinin çiftçilere önemli maliyetler yüklediğini; 1971 kullanıcılarının alternatif insektisitler için 31.5 milyon dolar ek masrafla veya etkili ikameler olmadan 54.5 milyon dolarla karşı karşıya kaldığını ve bunun mısır kök kurtları gibi toprak zararlılarına karşı verimi potansiyel olarak azalttığını göstermektedir.^[115] Kalıcı toprak böcek kontrolü için dieldrine güvenen bölgelerde, yasak sonrası daha az kararlı alternatiflere geçiş, daha yüksek uygulama sıklıklarını gerektirmiş, orantılı etkinlik kazanımları olmadan genel pestisit hacimlerini ve operasyonel maliyetleri artırmıştır. Shell Chemical gibi üreticilerin değerlendirmeleri de dahil olmak üzere endüstri incelemeleri, dieldrinin zararlı baskıları altında istikrarlı mahsul çıktıları sağlayarak yasak öncesi gıda güvenliğindeki rolünü vurgulamış ve düzenleyici kararların, doğrulanmamış uzun vadeli insan tehlikelerine kıyasla bu verimlilik faydalarını hafife aldığını savunmuştur.^[116]

Bazı toksikologlar, hedef zararlılara karşı düşük doz etkinliğinin kalıcılık endişeleri lehine reddedildiğini, dieldrinin işlenmiş topraklarda hedeflenen bozunmasının ve yarı kurak veya yüksek istila senaryolarında kısa ömürlü ikamelere göre üstünlüğünün göz ardı edildiğini iddia etmektedir.^[117] Genellikle endüstri tarafından finanse edilen ancak hakemli değerlendirmelerden geçen bu bakış açıları, toptan kısıtlamaların ihtiyati bir önyargıyı yansıttığını ve dieldrinin, karşılık gelen sağlık krizleri olmadan verim artışlarına katkıda bulunduğu kullanım zirvesi dönemlerinde belgelenen tarımsal çıktıdaki net toplumsal kazanımlardan vazgeçildiğini öne sürmektedir.^[115]

Faydaların Risklere Karşı Dengeli Tartılması

Dieldrinin birincil faydaları, kalıcı bir insektisit olarak etkinliğinden kaynaklanıyordu; termitler, tel kurtları ve kök yaprak bitleri gibi toprakta yaşayan zararlılara karşı mahsullerin uzun süreli korunmasını sağladı. Bu durum, şeker kamışı, muz ve yağ palmiyesi gibi çok yıllık mahsullerde işlem yapılmadığında %20-40’a ulaşabilen tarımsal verim kayıplarını azalttı.^[10] Bu kalıcılık, 1950’lerden 1970’lere kadar kullanımının zirve yaptığı dönemde kaynakları sınırlı tarım sistemlerinde işçilik ve operasyonel maliyetleri düşürerek, daha az kararlı alternatiflere kıyasla yeniden uygulama sıklığını en aza indirdi.^[43] Vektör kontrolünde, dieldrinin sıtma eradikasyon programlarındaki uygulaması, Anopheles sivrisineklerine karşı yüksek kalıntı etkinliği göstererek bulaşma oranlarında önemli düşüşlere katkıda bulundu; 1966 tarihli bir değerlendirme, özellikle piretroidler gibi alternatiflerin henüz uygun olmadığı tropikal bölgelerde, halk sağlığı kampanyalarıyla küresel olarak milyonlarca hayat kurtardığını kaydetti.^[30]

Bu avantajları dengeleyen dieldrinin çevresel kalıcılığı (toprakta yılları ve tortularda on yılları aşan yarılanma ömrü) besin zincirlerinde biyobirikimi kolaylaştırdı. Bu durum, kuşlarda yumurta kabuğu incelmesi (örneğin, etkilenen ekosistemlerde yırtıcı tür popülasyonlarında %10-50 oranında düşüşler) ve sucul organizmalarda 0.1 µg/L kadar düşük konsantrasyonlarda akut toksisite gibi yaban hayatı üzerindeki nicel etkilere yol açtı.^[29] İnsan sağlığı riskleri, 3-5 mg/kg vücut ağırlığının üzerindeki dozlarda konvülsiyonlar ve titremeler olarak tezahür eden akut yüksek doz maruziyetinden kaynaklanan nörotoksik etkileri içerir; ancak maruz kalan işçilerden elde edilen popülasyon düzeyindeki epidemiyoloji, farelerde 10-50 ppm kronik dozlarda karaciğer tümörlerini gösteren hayvan çalışmalarına rağmen kanser insidansında tutarlı bir artış göstermemektedir.^[3]^[4] Biyomonitoringin tarihsel olarak maruz kalan gruplarda 0.3 mg/kg’a kadar vücut yüklerini ortaya çıkardığı ancak mesleki olmayan hastalık sonuçlarıyla sınırlı nedensel bağlantıların olduğu düşük dozlu kronik insan maruziyeti konusunda veri boşlukları devam etmektedir.^[4]

Nedensel bir bakış açısından, dieldrinin net toplumsal etkisi, yüksek yük senaryolarında faydaları destekledi: alternatif öncesi dönemlerde, milyarlarca dolarlık mahsul değeri kaybını önledi (1960’larda küresel tarımda yıllık 10-20 milyar dolar olduğu tahmin edilen daha geniş organoklor katkılarına benzer şekilde) ve tedavi edilmeyen alanlarda yılda 1 milyonu aşan sıtma ölümünü engelledi.^[30] Ancak, biyobirikimli doğası, yavaş bozunmaya sahip ekosistemlerde riskleri artırdı; burada yaban hayatı popülasyon çöküşleri, özellikle entegre yönetim olmadığında lokalize zararlı kontrolü kazanımlarından daha ağır bastı. Ölçeklenebilir ikamelerin olmadığı gelişmekte olan bağlamlarda, takas, acil insan refahı (örneğin, sürdürülebilir gıda üretimi ve hastalık baskılama) için olumluya meyletti, ancak ortaya çıkan daha az kalıcı seçeneklerle negatife kaydı; bu da kalıcılığın hem bir etkinlik sağlayıcı hem de uzun vadeli bir yükümlülük olduğunun altını çizdi.^[43]^[10]

Nedensellik Üzerine Muhalif Bilimsel Görüşler

Dieldrin maruziyetini sağlık sonuçlarıyla (özellikle tarım işçilerinde) ilişkilendiren bazı epidemiyolojik çalışmalar, dieldrinin spesifik nedensel rolünü izole etmeyi zorlaştıran, birden fazla pestisite eş zamanlı maruziyet ve kırsal yaşam veya kuyu suyu tüketimi gibi ilişkili yaşam tarzı değişkenleri dahil olmak üzere karıştırıcı faktörler nedeniyle eleştirilmiştir.^[118]^[119] Bu çalışmalar genellikle doğrulama olmaksızın kendi kendine bildirilen veya vekil (proxy) maruziyet ölçümlerine dayanır, bu da tutarsız maruziyet-yanıt ilişkilerine ve korelasyonun ötesinde nedensellik kurma yeteneğinin sınırlanmasına yol açar.^[120]

Dieldrin uygulamasını takiben farelerde karaciğer tümörlerini gösteren kemirgen biyoanalizleri, insanlar için zayıf tahmin ediciliği nedeniyle sorgulanmıştır; çünkü tümörler, farelerde hepatosellüler proliferasyonu indükleyen ancak insan hepatositlerinde veya tümör oluşmayan sıçanlar gibi diğer türlerde indüklemeyen kurucu androstan reseptörü (CAR) aktivasyonu yoluyla ortaya çıkar.^[108] Maruz kalan işçilerin kohort çalışmaları da dahil olmak üzere insan epidemiyolojik verileri, dieldrine atfedilebilecek gözlemlenen karaciğer tümörleri veya artan kanser insidansı rapor etmemekte, bu da bu etki mekanizmasının türe özgü olduğu ve insan risk değerlendirmesi için geçerli olmadığı görüşünü desteklemektedir.^[108] Benzer şekilde, Parkinson hastalığı için, dieldrine maruz kalan hayvan modelleri, seçici dopaminerjik nöron kaybını veya insan durumunun diğer temel patolojik özelliklerini kopyalamada başarısız olmakta ve doğrudan nedensellik iddialarını zayıflatmaktadır.^[120]

Dieldrin için, 0.005 mg/kg/gün civarındaki dozlarda kronik hayvan çalışmalarından türetilen ve 100’lük (türler arası farklılıklar için 10 ve tür içi değişkenlik için 10) belirsizlik faktörleriyle ekstrapole edilen düzenleyici gözlemlenen-ters-etki-yok seviyeleri (NOAEL’ler), genellikle çok daha düşük olan tipik insan çevresel maruziyetlerini (örneğin, genel popülasyonlarda <0.00005 mg/kg/gün) çok aşan kabul edilebilir günlük alımlarla sonuçlanır.^[121] Bu marj, ortam seviyelerindeki olumsuz etkiler için nedenselliğin ampirik destekten yoksun olduğunu göstermektedir; özellikle de pestisit ilişkilerinden (olasılık oranları tipik olarak 1.5–2) daha güçlü bir şekilde duyarlılığı bağımsız olarak yönlendiren ancak etkileşime giren LRRK2 mutasyonları (taşıyıcılarda 20 kata kadar göreceli risk) gibi Parkinson için daha güçlü genetik risk faktörleriyle karşılaştırıldığında.^[122]^[123]