Piriproksifen

Piriproksifen, pireler, sivrisinekler, hamamböcekleri ve çeşitli tarımsal zararlılar gibi olgunlaşmamış eklembacaklıların olgunlaşma ve üreme süreçlerine müdahale eden, bir juvenil hormon analoğu olarak işlev gören sentetik, piridin bazlı bir böcek büyüme düzenleyicisidir.^[1]^[2] 1995 yılında Amerika Birleşik Devletleri Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından tescil edilen madde; yetişkin böcekleri geniş çapta öldürmeden zararlı popülasyonlarını baskılamak amacıyla konut, tarım ve halk sağlığı ortamlarında kullanım için spreyler, granüller ve evcil hayvan tedavileri dahil olmak üzere 300’den fazla üründe formüle edilmiştir.^[1] Moleküler formülü C₂₀H₁₉NO₃ olup, güneş ışığına maruz kaldığında toprakta 6,8 ila 16 günlük bir yarılanma ömrü sergiler; toprak partiküllerine güçlü bir şekilde bağlanır ve yeraltı suyu kirliliği açısından düşük risk oluşturur.^[2]^[1]

Piriproksifen, memeliler için düşük akut toksisite gösterir; sıçanlarda oral LD₅₀ değerleri 5000 mg/kg’ı aşmaktadır ve düzenleyici değerlendirmeler tarafından kanserojen veya genotoksik olarak sınıflandırılmamıştır. Ancak farelerde yapılan yüksek dozlu çalışmalarda testis anormallikleri ve vücut ağırlığında azalma rapor edilmiş, bu da yüksek maruziyetlerde potansiyel üreme etkilerine işaret etmektedir.^[1]^[3] Dünya Sağlık Örgütü (WHO), içme suyu kaynaklarında 0,01 mg/L konsantrasyonlarına kadar sivrisinek larvasiti olarak kullanımını onaylamaktadır. Bu seviyede insan maruziyeti, 0–0,1 mg/kg vücut ağırlığı olan kabul edilebilir günlük alım miktarının oldukça altında kalmakta ve dang humması gibi hastalıklar için vektör kontrolündeki rolünü desteklemektedir.^[4]

Kimyasal Özellikler

Moleküler Yapı ve Formül

Piriproksifen, C₂₀H₁₉NO₃ moleküler formülüne ve 321,37 g/mol moleküler ağırlığa sahip, piridin eter türevi olarak sınıflandırılan organik bir bileşiktir.^[2] IUPAC adı 2-[1-(4-fenoksifenoksi)propan-2-iloksi]piridin olup; bu adlandırma, bir oksijen atomu aracılığıyla dallanmış bir propil zincirine bağlanan ve bu zincirin de başka bir eter köprüsüyle bir 4-fenoksifenil parçasını bağladığı bir piridin halkasından oluşan çekirdek yapıyı yansıtır.^[2] Bu düzenleme, kimyasal sınıfının bir özelliği olan iki eter bağı ve aromatik bir piridin halkası içerir.^[2]

Bileşik, başlangıçta Sumitomo Chemical Company araştırmacıları tarafından böcek büyüme düzenleyicileri geliştirme çabalarının bir parçası olarak sentezlenmiştir.^[5] Propil zincirindeki kiral merkezdeki kesin stereokimya, ticari formülasyonlarda tipik olarak (RS) olarak belirtilen bir rasemik karışımdır.^[4]

Fiziksel Özellikler ve Kararlılık

Piriproksifen renksiz, kristal bir katıdır.^[6] Erime noktası 48,0 ile 50,0 °C arasındadır.^[7]

Bileşik suda düşük çözünürlük gösterir (25 ± 1 °C’de 0,367 ± 0,004 mg/L), bu da sulu ortamlardaki hareketliliğini sınırlar.^[7] Buna karşılık, 20 °C’de çeşitli organik çözücülerde yüksek çözünürlük gösterir: aseton, asetonitril ve metilen klorürde >150 g/100 g; heksanda 6,97 g/100 g; metanolde 5,56 g/100 g ve n-oktanolde 6,85 g/100 g.^[7]

Piriproksifen, pH 4,0–9,0 aralığında hidrolitik koşullar altında kararlıdır; tamponlanmış sulu çözeltilerde 25–50 °C’de yarılanma ömürleri 200 günü aşar.^[7] Yapay güneş ışığı veya ksenon lamba ışınımı altında sulu ortamlarda fotodegradasyon (ışıkla bozunma) kolayca gerçekleşir; steril pH 7 tamponunda yarılanma ömürleri 3,7 gün (piridil etiketli) ile 6,4 gün (fenil etiketli) arasındadır.^[7] Aerobik su-tortu sistemlerinde bozunma yarılanma ömürleri, mikrobiyal aktivite ve fotoliz etkisiyle 16 ila 21 gün arasında değişir.^[7] Toprak yüzeylerinde aerobik mikrobiyal metabolizma baskındır; toprak türüne, derinliğe ve koşullara bağlı olarak yarılanma ömürleri 3,5–28 gün arasında değişirken, doğrudan fotodegradasyon 10–20 hafta gibi yavaş bir hızda ilerler.^[7]^[8]

Etki Mekanizması

Juvenil Hormon Taklidi

Piriproksifen, etkilerini böceklere özgü JH reseptörüne agonistik (aktive edici) bağlanma yoluyla, böcek gelişimini ve üremesini düzenleyen baskın seskiterpenoid hormon olan juvenil hormon III’ü (JH III) taklit ederek gösterir.^[9] Birincil reseptör bileşeni, ligand bağlandığında Taiman (Tai) ile heterodimerleşerek aşağı yönlü transkripsiyonel hedefleri aktive eden temel bir sarmal-ilmik-sarmal-Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS) transkripsiyon faktörü olan Metopren-toleranslı (Met) proteinidir.^[10] Bu agonizm, protorasik bezlerdekiler gibi ekdizon biyosentetik yolunda yer alan genlerin transkripsiyonel baskılanmasını sürdürür, böylece aktif gömlek değiştirme hormonu olan 20-hidroksiekdizonun (20E) darbeli salınımını inhibe eder.^[11] Piriproksifenin yokluğunda, son larva evresinde azalan endojen JH seviyeleri, metamorfik gen kaskadlarını tetikleyen 20E dalgalanmalarına izin verir; piriproksifenin kalıcı reseptör aktivasyonu bu zamansal koordinasyonu bozar ve jüvenil aşamadan üreme aşamalarına geçişi engeller.^[12]

Bu reseptör aracılı taklit, etkilenen böceklerin az gelişmiş gonadlar veya tamamlanmamış kütikül sklerotizasyonu gibi larval veya pupal morfolojik özellikleri koruduğu, genellikle ölüm veya üreme kısırlığı ile sonuçlanan bozulmuş gömlek değiştirme ve metamorfoz olarak kendini gösterir.^[13] Örneğin, larva maruziyetinde piriproksifen, süpernumerary (fazladan) gömlek değiştirmelere veya pupadan çıkamayan pupa-yetişkin ara formlarına neden olurken; imaginal (yetişkin) aşamalarda vitellogenezi ve oogenezi baskılayarak koryon kusurları veya embriyonik duraklama nedeniyle yaşayamayan yumurtalar bırakan yetişkinler üretir.^[14] Bu sonuçlar, doğrudan agonistin JH titresine bağlı yetkinlik pencerelerine müdahalesinden kaynaklanır; burada sürekli sinyalizasyon, 20E kaynaklı yetişkin farklılaşması yetkinliğini geçersiz kılar.^[15]

Piriproksifenin seçiciliği, Met-Tai reseptör kompleksinin ve JH sinyal kaskadının eklembacaklılara özgü doğasından kaynaklanır; bunlar omurgalılarda yapısal veya işlevsel homologlardan yoksundur. Steroid hormonları için olanlar gibi memeli nükleer reseptörleri, piriproksifene karşı önemli bir afinite göstermez, bu da benzer endokrin bozulmasını engeller.^[16] Bağlanma özgüllüğü, Met ligand ceplerindeki tür varyasyonları ile daha da ayarlanır; bu da diptera ve lepidoptera türlerine karşı hedeflenen etkinliği sağlarken, saha dozlarında yararlı hymenoptera türlerini (örneğin arılar) korur.^[17] Bu biyokimyasal ortogonallik, piriproksifenin geniş spektrumlu nörotoksinlerden farklı olarak hassas bir böcek büyüme düzenleyicisi olma rolünü destekler.^[18]

Böcek Gelişimi Üzerindeki Etkiler

Piriproksifen, seviyeleri yükseldiğinde larva özelliklerini koruyarak böceklerde gömlek değiştirmeyi ve metamorfozu düzenleyen juvenil hormonun (JH) sentetik bir analoğu olarak işlev görür. Olgunlaşmamış aşamalarda maruziyet, JH ve gömlek değiştirme hormonu olan ekdizon arasındaki hassas hormonal orkestrasyonu bozar; özellikle, pupasyon ve yetişkin farklılaşması için gerekli olan JH titresindeki doğal düşüşü önleyerek gelişimsel duraklamaya veya sapmaya neden olur. Turunçgil kırlangıçkuyruğu (Papilio demoleus) gibi türler üzerinde yapılan laboratuvar analizlerinde, son evre larvalara uygulama, pupasyon oranlarını keskin bir şekilde düşürmüştür; işlenmemiş kontrollerdeki %100 başarıya kıyasla 60 μg dozlarında sadece %40 başarı elde edilmiş, larvalar uzamış prepupal fazlarda sıkışıp kalmış veya tamamlanmamış ecdysis (deri değiştirme) sergilemiştir.^[19] Benzer şekilde, Drosophila melanogaster‘de piriproksifen pupa süresini uzatmış ve pupa ekstraktlarında ekdisteroid seviyelerini yükselterek metamorfik hormon sinyallemesine müdahaleyi doğrulamıştır.^[20]

Ovisidal (yumurta öldürücü) etki, koryon oluşumunun ve embriyonik morfogenezin inhibisyonu yoluyla kendini gösterir; burada piriproksifen yumurta kabuğuna nüfuz ederek kalıcı JH sinyallemesini taklit eder, hücre bölünmesini ve organogenezi yumurtadan çıkmadan önce durdurur. Aedes sivrisinekleri üzerindeki çalışmalar, işlenmiş substratlara doğrudan yumurtlamanın, kütiküler birikim ve vitellin zar bütünlüğünün bozulması nedeniyle yumurtadan çıkmanın baskılandığı anormal embriyonik gelişim sağladığını göstermektedir.^[21] Larvasidal etkiler erken ve orta evrelerde baskındır, gömlek değiştirme döngülerini durdurur ve süpernumerary gömlek değiştirmelere (ilerleme olmaksızın ekstra larva evreleri) neden olurken; son evre maruziyeti pupal taahhüdü engeller, pupadan çıkamayan veya üreme yeteneği olmayan deforme yetişkinler veren yaşayamayan pupalar üretir.^[22] Beyaz sinek (Bemisia tabaci) embriyogenez deneylerinde piriproksifen, germ hattı olgunlaşmasını raydan çıkararak yetişkin çıkışını güçlü bir şekilde bastırmış, üreme diyapoz geçişlerini hedefli bir şekilde bozduğunu vurgulamıştır.^[23]

Özellikle, piriproksifen olgun yetişkin böcekler için ihmal edilebilir akut toksisite sergiler; çünkü metamorfoz sonrası aşamalar JH modülasyonuna duyarlılıktan yoksundur, bu da entegre zararlı yönetimi programlarında tozlayıcıları ve avcıları korur. Bu evreye özgüllük, bileşiğin yetişkin kütiküllerine etkili bir şekilde nüfuz edememesinden veya yerleşik metamorfik taahhütleri geçersiz kılamamasından kaynaklanır; bu da bal arıları gibi yararlı böceklerin yalnızca yetişkin olarak maruz kaldıklarında gelişimlerini tamamlamalarına izin verir. Laboratuvar toksikolojik profilleri, hedef zararlıların ortaya çıkan yetişkinlerinde doğrudan öldürücülük veya doğurganlık bozukluğu olmadığını doğrulamakta, bu durum pre-imaginal (yetişkin öncesi) fazlardaki derin müdahalesiyle tezat oluşturmaktadır.^[24]^[25]

Tarihçe ve Gelişim

Keşif ve İlk Araştırmalar

Kimyasal olarak 2-[1-metil-2-(4-fenoksifenoksi)etoksi]piridin olarak bilinen piriproksifen, Sumitomo Chemical Co., Ltd. tarafından böcek büyüme düzenlemesi için juvenil hormon analoglarına odaklanan araştırma programlarının bir parçası olarak sentezlenmiş ve geliştirilmiştir.^[26] Başlangıçta S-31183 geliştirme koduyla belirlenen bileşik, olgunlaşmamış aşamalarda metamorfozu bozmayı hedefleyen, endojen böcek hormonlarını taklit etmek üzere tasarlanmış piridin bazlı yapıların sistematik taramasından ortaya çıkmıştır.^[27] Bu yaklaşım, adayları beyaz sinekler ve pireler gibi hedef zararlılara karşı güçlerine göre ayırt ederken hedef dışı organizmalar üzerindeki etkileri en aza indiren, ekdisteroid düzenlemeli gelişime nedensel müdahaleyi doğrulamak için ampirik biyo-denemelere öncelik vermiştir.^[28]

1980’lerin sonlarındaki ilk laboratuvar değerlendirmeleri, piriproksifenin seçiciliğini ve etki mekanizmasını doğruladı. Örneğin, 1989’da Loh ve Yap tarafından yapılan çalışmalar, S-31183’ü Aedes aegypti larvalarına karşı test etti ve doğrudan öldürücülük olmaksızın pupasyonu ve yetişkin çıkışını engelleyen ölümcül altı konsantrasyonları ortaya çıkardı; böylece doz-yanıt deneyleri yoluyla düzenleyici profili oluşturuldu.^[29] Paralel testler, kabuklu bitlere ve pirelere karşı etkinliği gösterdi; uygulamalar, uzamış jüvenil tutulum yoluyla yumurta çatlamasını ve larva canlılığını bozdu.^[28] Bu bulgular, kontrollü yetiştirme deneylerine dayanarak gelişimsel duraklamayı nicelleştirdi ve geniş spektrumlu toksisite yerine hormon taklidinin nedensel kanıtını sağladı.

Aynı dönemdeki ticari öncesi değerlendirmeler, kemirgenlerde 5.000 mg/kg’ı aşan LD50 değerleri gösteren akut toksisite testleriyle piriproksifenin olumlu güvenlik marjını vurguladı; bu değerler etkili böcek öldürücü dozlardan çok daha yüksekti ve düzenleyici incelemeye doğru ilerlemesini destekledi.^[3] Erken tarama için uyarlanan standart OECD yönergeleriyle doğrulanan bu düşük omurgalı etkisi, daha yüksek riskli alternatiflerle tezat oluşturdu ve Sumitomo’nun programlarındaki yapısal optimizasyondan türetilen bileşiğin özgüllüğünü vurguladı.^[2]

Ticari Tescil ve Kilometre Taşları

Piriproksifen ilk olarak 1991 yılında Japonya’da sivrisinekler dahil halk sağlığı zararlılarını kontrol etmek için tescil edildi.^[30] Bileşik, ilk ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) tescilini 1995 yılında bir ürün için alarak tarım ve haşere kontrol uygulamalarında ticari olarak bulunabilirliğin başlangıcını işaret etti.^[31] 1996 yılına gelindiğinde, Amerika Birleşik Devletleri’nde pamuk mahsullerini beyaz sineklerden korumak için tanıtıldı ve ardından Nylar gibi ticari markalar altında yapısal ve evcil hayvan pire kontrol ürünlerine genişletildi.^[32]

Düşük çevresel kalıcılığı ve böcekler için seçiciliğine ilişkin verilerle desteklenen sivrisinek larvasiti kullanımlarını içerecek şekilde düzenleyici onaylar 2000’lerde genişledi.^[33] Dünya Sağlık Örgütü (WHO), piriproksifeni içme suyu kaynaklarında ve kaplarında larvasit olarak güvenli uygulama açısından değerlendirdi ve bu seviyelerdeki minimal sağlık riskleri nedeniyle dang humması vektör kontrolü için 0,01 mg/L’ye kadar dozajlarda kullanımını önerdi.^[4] Bu onay, artan Zika ve dang humması salgınlarının ortasında Aedes aegypti üreme alanlarını hedeflemek için 2010’ların ortalarından beri konuşlandırıldığı Brezilya Ulusal Dang Kontrol Programı’ndaki denemeler dahil olmak üzere halk sağlığı programlarına entegrasyonu kolaylaştırdı.^[34]

Benimseme kilometre taşları arasında, sivrisinek vektörlerine karşı içme suyu arıtımı için WHO kılavuzlarında listelenmesi yer alır; bu, su kalitesi veya hedef dışı organizmalar üzerinde önemli etkiler olmaksızın entegre vektör yönetimindeki rolünü doğrular.^[35] Brezilya’da, Amazonas eyaletindeki yayma istasyonları gibi büyük ölçekli müdahaleler, olgunlaşmamış sivrisinek evrelerine karşı daha önceki etkinliğin üzerine inşa edilerek 2024 yılına kadar popülasyon baskılama etkileri gösterdi.^[36] 2021’de geliştirilen piriproksifen yüklü nanoemülsiyonlar gibi son formülasyon gelişmeleri, emülsifiye edilebilir konsantrelere kıyasla gerekli dozajları ve memeli toksisitesini azaltarak dağılımı, karasineklere karşı böcek öldürücü gücü ve ekolojik güvenliği artırmıştır.^[37] Bu yenilikler, vektör ve tarımsal ortamlarda rafine teslimat için devam eden tescilleri desteklemektedir.^[38]

Uygulamalar ve Kullanımlar

Tarımsal Zararlı Kontrolü

Piriproksifen, bitki korumada öncelikle pamuk ve narenciye gibi tarla bitkilerinde beyaz sinekler (Bemisia tabaci), yaprak bitleri ve kabuklu bitler dahil olmak üzere hemipter zararlıların olgunlaşmamış aşamalarına karşı kullanılır.^[39] Pamuk üretiminde, nimf gelişimini bozarak emici zararlıları hedefler; saha uygulamaları, hektar başına 200 g aktif bileşen oranlarında beyaz sinek popülasyonlarında önemli azalmalar göstererek, hektar başına 19,43 kental’e kadar iyileştirilmiş kütlü pamuk verimine yol açmıştır.^[40] Narenciye için, çiçeklenme aşamasındaki mahsul büyümesine müdahaleyi en aza indirmek için zararlı hassasiyeti dönemlerinde uygulanan pamuklu torbalı bit gibi kabuklu bitleri kontrol eder.^[39]^[41]

Formülasyonlar tipik olarak yaprak spreyleri yoluyla emülsifiye edilebilir konsantreler veya suda dağılabilen süspansiyonlar olarak verilir; bu, piretroidler gibi alternatiflerde yaygın olan yetişkin böcekleri veya nörotoksik yolları etkilemeden juvenil hormon düzenlemesini hedefleyen düşük dozlu uygulamalara izin verir.^[42] Bu etki mekanizması, uzun süreli saha izlemede sürdürülebilir etkinlikle kanıtlandığı üzere, tatlı patates beyaz sineği gibi zararlı popülasyonlarında direnç gelişimini geciktirerek haşere yönetimi programlarına entegrasyonunu destekler.^[43] Bu tür stratejiler, diğer kontrol yöntemleriyle rotasyon yoluyla sürdürülebilir verimleri teşvik ederek yüksek hacimli nörotoksinlere olan genel böcek ilacı bağımlılığını azaltır.^[42]

Ekonomik faydalar, genellikle hektar başına 50-200 g aktif bileşen olan verimli kullanım oranlarından kaynaklanır; bu, meyve bahçesi ve sıra bitkisi sistemlerinde yararlı avcıları korurken daha geniş spektrumlu böcek ilaçlarına kıyasla girdi maliyetlerini düşürür.^[40] Bt pamuk denemelerinde, piriproksifen tedavileri, fitotoksisiteye neden olmaksızın işlenmemiş kontrollere göre daha iyi performans göstererek, uygulama sonrası birden fazla dozda nimf beyaz sineklere karşı üstün performans göstermiştir.^[44]

Halk Sağlığında Vektör Kontrolü

Piriproksifen, halk sağlığı vektör kontrol stratejilerinde, kentsel ortamlarda dang, Zika ve chikungunya bulaştıran Aedes aegypti sivrisineklerini birincil hedef alan bir larvasit olarak hizmet eder. Su depolama kapları ve evsel üreme alanları gibi larva habitatlarına 0,01 mg/L’ye kadar dozajlarda uygulanır; burada juvenil hormonu taklit ederek ve metamorfozu bozarak yumurtadan çıkmayı (eclosion) engeller, böylece operasyonel seviyelerde hedef dışı su organizmalarını etkilemeden yetişkin çıkışını önler.^[4]^[45]

Laboratuvar ve saha denemeleri, işlenmiş larva ve pupalardan yetişkin sivrisinek çıkışının %80-100 oranında engellendiğini tutarlı bir şekilde göstermektedir. Örneğin, granül formülasyonlar kap simülasyonlarında yaklaşık 50 hafta boyunca %100 engelleme sağlarken, kontrollü salınım ürünleri su depolama senaryolarında altı ay boyunca >%87 çıkış engellemesini sürdürmüştür.^[46]^[47]^[48] Bu etkinlik, piriproksifenin yumurtlama alanlarını hedefleyerek ve üreme döngülerini önleyerek olgunlaşmamış Aedes yoğunluklarını azalttığı entegre vektör yönetimi (IVM) programlarına uzanır.^[49]

Dünya Sağlık Örgütü, saha koşullarında düşük memeli toksisitesi ve çevresel kalıcılığına atıfta bulunarak, IVM’nin bir parçası olarak içme suyu kaplarında ve diğer içilebilir kaynaklarda larva kontrolü için piriproksifeni onaylamaktadır. Brezilya’da, 2014’te dang baskılaması için ulusal kampanyalara entegre edildi ve 2015-2016 Zika salgını sırasında ölçeklendirildi; kuzeydoğu eyaletlerindeki uygulamalar, salgınlar sırasında vektör çoğalmasını engellemek için hanelerdeki su depolarına ulaştı.^[50]^[51] Sivrisinek tarafından yayılan formülasyonların kullanıldığı Belo Horizonte’dekiler gibi büyük ölçekli pragmatik denemeler, bulaşma dinamikleri üzerindeki etkisini değerlendirmiş ve aylar boyunca sürekli larva baskılaması göstermiştir.^[52]^[53]

Veterinerlik ve Evsel Kullanımlar

Piriproksifen, köpekler ve kedilerde pire kontrolü için topikal damlatma tedavilerine, tasmalara ve spreylere dahil edilir; juvenil hormonu taklit ederek ve yetişkinlere dönüşümü engelleyerek Ctenocephalides felis‘in larva ve yumurta evrelerini hedefler.^[54]^[55] Piriproksifen ile birleştirilmiş dinotefuran içeren Vectra gibi ürünler, 8 haftalıktan büyük köpeklere aylık olarak uygulanır; pireleri kovar ve öldürürken uzun süre yumurta çatlamasını önler.^[55] Piriproksifen emdirilmiş tasmalar, 6 aya kadar pire yumurtası çatlamasının neredeyse %100 engellenmesini sağlayarak evcil hayvan ortamlarındaki konak dışı yaşam evrelerini bozar.^[56]

Veterinerlik uygulamalarında piriproksifen yetişkin pireleri öldürmez, ancak dişileri kısırlaştırır ve olgunlaşmamış evreleri engeller; kandaki 0,01 mg/L veya kedi tüyündeki 0,0001 mg/kg kadar düşük maruziyet konsantrasyonları yumurta gelişimini önler.^[9] Saha değerlendirmeleri, daha yüksek konsantrasyonlarda 13 hafta boyunca yumurta çatlamasını durdurmada %95’in üzerinde etkinlik göstererek, evcil hayvanlarda entegre pire yönetimi için uygunluğunu ortaya koymaktadır.^[32] Bu formülasyonlar, düşük toksisite ve hedeflenen böcek özgüllüğü nedeniyle memeliler için güvenliği vurgulayarak doğrudan evcil hayvan uygulaması için EPA tescillidir.^[1]

Ev içi kullanım için piriproksifen; hamamböcekleri, karıncalar ve pirelere karşı iç mekan spreylerinde ve sisleyicilerde (fogger) yer alır; %10 emülsifiye edilebilir konsantreler gibi formülasyonlar, uygulama sonrası 6 aya kadar nimf ve yumurta kontrolü sağlar.^[42] Genellikle az kokulu ve leke bırakmayan bu ürünler, profesyonel ekipman gerektirmeden çatlaklardaki, halılardaki ve evcil hayvan yataklarındaki zararlıları hedefler ve konut karınca ve hamamböceği yemleri veya bariyerleri için tescillidir.^[57] EPA onayları, kullanıma hazır aerosoller ve granüller aracılığıyla profesyonel olmayan kullanımı kolaylaştıran, evcil hayvan barınaklarında ev pire ve kene kontrolü için 100’den fazla tüketici ürününü kapsamaktadır.^[1]^[57]

Etkinlik Verileri

Sivrisineklere Karşı Saha Denemeleri

Dang ve Zika’nın birincil vektörleri olan Aedes sivrisineklerine karşı piriproksifenin saha denemeleri, işlenmiş üreme alanlarından yetişkin çıkışını engellemede yüksek etkinlik göstermiştir. Malezya ve Avustralya’daki kentsel ve yarı kentsel alanlar dahil olmak üzere çeşitli ortamlarda, 1–10 ppm (mg/L) konsantrasyonlarında uygulanan granüler formülasyonlar, 90 güne kadar %90–100 oranında çıkış engellemesi (IE) sağlamıştır.^[58] Bu sonuçlar, kalıcı su kütlelerinde daha kısa süreli larvasitlerden daha iyi performans göstererek, hızlı bozunma olmaksızın larva-pupa gelişiminin sürekli bozulmasını yansıtmaktadır.^[58]

Kentsel popülasyon baskılama denemelerinde, otomatik yayma (autodissemination) istasyonları aracılığıyla sivrisinek tarafından yayılan piriproksifen, geniş kapsam ve jüvenil aşamalarda belirgin azalmalar sağladı. Iquitos, Peru’daki mahalle ölçekli bir çalışma, konut kapsamının %100’e kadar çıktığını ve nöbetçi üreme alanlarının %94,3’ünün kontamine olduğunu, jüvenil ölüm oranının aylar içinde ~%4’lük bir taban çizgisinden ~%75’e yükseldiğini bildirdi.^[59] Bu, müdahale öncesi ayda 1.000–3.000 bireyden, Aralık 2011–Mart 2012 arasındaki 4 aylık tedavi döneminde ayda ~100’e düşen yetişkin çıkışında 10 kattan fazla bir azalmaya karşılık geldi.^[59] Diğer denemelerdeki benzer otomatik yayma yaklaşımları, yetişkin çıkışını %42–98 oranında azalttı ve etkiler 8–12 hafta sürdü.^[58]

Piriproksifen, kısır böcek teknikleri (SIT) ile etkili bir şekilde bütünleşerek, güçlendirilmiş SIT (BSIT) varyantlarını oluşturur; bu varyantlar, ölümcül olmayan, gelişimsel etki mekanizması nedeniyle direnç risklerini en aza indirirken, kontamine kısır erkekler aracılığıyla vahşi dişilerin kısırlaştırılmasını ve popülasyon baskılanmasını artırır.^[46] Bu tür kombinasyonların saha değerlendirmeleri, özellikle sürekli sivrisinek üremesinin olduğu tropikal ortamlarda, tek başına geleneksel SIT’in ötesinde uzun süreli etkinlik göstermiştir.^[46] Bu rejimler altında izlenen Aedes popülasyonlarında yaygın bir direnç ortaya çıkmamıştır.^[58]

Diğer Böcek Zararlıları Üzerindeki Etkinlik

Piriproksifen, Kaliforniya kırmızı kabuklu biti (Aonidiella aurantii) nimflerine karşı yüksek etkinlik sergileyerek erken gelişim evrelerinde önemli ölümlere neden olur. 2007’de yapılan laboratuvar analizleri, gelişmekte olan evrelere uygulandığında litre başına 0,2 mg aktif bileşende %86 ve 0,4 mg/L’de %100 ölüm oranları göstermiştir.^[60] Bu etkiler, bileşiğin juvenil hormon sinyallemesini bozarak, işlenmiş dişilerde başarılı gömlek değiştirmeyi ve embriyogenezi önlemesinden kaynaklanmaktadır.^[61] Küçük nimfleri hedef alan saha uygulamaları kabuklu bit kontrolündeki rolünü daha da desteklese de, 2020’lerden bu yana bazı Kaliforniya popülasyonlarında direnç ortaya çıkmıştır.

Veterinerlik ve ev ortamlarında piriproksifen, kedi pirelerini (Ctenocephalides felis) öncelikle yumurta çatlamasını ve yetişkin çıkışını engelleyerek etkili bir şekilde kontrol eder. Çalışmalar, kombine formülasyonlarda tedavi sonrası 29 güne kadar yumurtlama inhibisyonunun %92’yi aştığını ve yetişkin çıkışının sekiz hafta boyunca %99,8 oranında azaldığını göstermektedir.^[63] Saha denemeleri, işlenmiş hayvanların 8. günden 30. güne kadar yaşayabilir yumurta üretmediğini ve sonraki istilalarda genel üretimin en az %95,8 oranında azaldığını göstererek 30 günün ötesinde sürekli etkinliği doğrulamaktadır.^[64] Bu etki mekanizması, yetişkin pireleri geniş ölçüde etkilemeden olgunlaşmamış evreleri hedefler ve istila altındaki evlerde uzun süreli çevresel kontrol için uygun hale getirir.^[65]

Piriproksifen, birçok hedef dışı avcıyı koruyarak, böylece doğal düşman popülasyonlarını muhafaza edip ikincil salgınları hafifleterek zararlı yönetimine iyi bir şekilde entegre olur. Bal arıları ve avcı yeşil dantel kanatlılar (lacewings) gibi yetişkin yararlı böceklere karşı düşük toksisitesi, biyolojik kontrole vurgu yapan programlarda seçici kullanımı destekler.^[66] Pamuk sistemlerindeki ampirik gözlemler, makul bir şekilde uygulandığında genelci avcılarla uyumluluğu göstererek, geniş spektrumlu alternatiflere kıyasla genel sürdürülebilirliği artırır.^[67] Bununla birlikte, yeşil dantel kanatlılarda değişen koza oluşumu gibi belirli avcılar üzerindeki öldürücü altı etkiler, istenmeyen etkileri en aza indirmek için uygulama zamanlamasına duyulan ihtiyacın altını çizer.^[68]

Alternatiflere Göre Karşılaştırmalı Avantajlar

Piriproksifen, temefos gibi geleneksel organofosfatlı böcek ilaçlarına göre belirgin avantajlar sunar. Bu avantajlar, öncelikle sinir sistemini etkilemeden olgunlaşmamış böceklerde metamorfozu engelleyen bir juvenil hormon taklitçisi olarak hedeflenen etki mekanizması yoluyla sağlanır; bu durum, enzim mutasyonlarının geniş tolerans sağladığı nörotoksik ajanlarda görülen çapraz direnç gelişimi olasılığını azaltır.^[46] Organofosfatlar aşırı kullanım nedeniyle vektör popülasyonlarında artan dirençle karşı karşıya kalırken, piriproksifenin özgüllüğü, geleneksel larvasitlere dirençli suşların bulunduğu alanlarda bile Aedes aegypti‘ye karşı saha uygulamalarında sürdürülen etkinlikle kanıtlandığı üzere direnç başlangıcını geciktirir.^[69]

Uygulama verimliliği açısından piriproksifen, biyo-denemelerde 0,012 ppb kadar düşük konsantrasyonlarda yetişkin sivrisinek çıkışının neredeyse tamamen engellenmesini sağlar. Bu, organofosfatlar için tipik olarak gerekenden (örneğin, duyarlı suşlarda genellikle 100 ppb’yi aşan temefos LC50 değerleri) çok daha az malzeme anlamına gelir ve 10-100 kat azaltılmış dozaj ihtiyacı ve minimize edilmiş çevresel yükleme sağlar.^[50]^[70] Bu seçicilik hedef dışı tozlayıcıları da kapsar; piriproksifen yetişkin bal arıları için düşük akut toksisite gösterir, 48 saatlik LD50 değerleri saha maruziyet seviyelerini çok aşar ve yararlı böceklere zarar veren geniş spektrumlu alternatiflere kıyasla ihmal edilebilir ölüm oranıyla sonuçlanır.^[16]^[71]

Maliyet etkinliği açısından, piriproksifenin dang vektör yönetimine entegrasyonu, spinosad gibi sinerjistlerle yapılan kombinasyonların uygulamaları rasyonelleştirmesi ve entegre vektör yönetimi programlarında finansal harcamaları azaltması nedeniyle, kontrolü sürdürürken azaltılmış genel pestisit hacimleri (genellikle geniş spektrumlu rejimlerin çok küçük bir kısmı) sağlayarak önemli tasarruflar sunar.^[72] Son analizler, sürdürülebilir haşere kontrolünde üstün güvenlik-etkinlik dengesinin altını çizerek, hedef dışı etkilerin ve direnç baskısının en aza indirilmesinin çok önemli olduğu uzun vadeli programlar için tercih edilebilir bir seçenek olarak konumlandırmaktadır.

Toksikoloji ve Güvenlik Profili

Memelilere ve İnsanlara Toksisite

Piriproksifen, çoklu maruziyet yolları üzerinden memelilere karşı düşük akut toksisite gösterir. Sıçanlarda, akut oral LD₅₀ hem erkekler hem de dişiler için 5.000 mg/kg vücut ağırlığını aşmakta, bu da yüksek dozlarda bile minimal öldürücülük riskine işaret etmektedir.^[74] Bu değer, ABD Çevre Koruma Ajansı’nın (EPA) oral yolla pratik toksisite olmaması için Toksisite Kategorisi IV sınıflandırmasıyla uyumludur. Tavşanlarda dermal LD₅₀ değerleri de 2.000 mg/kg’ı aşmakta, cilt tahrişi veya hassasiyeti gözlenmemekte, bu da düşük memeli tehlike profilini daha da vurgulamaktadır. Sıçanlarda soluma çalışmaları, 2,06 mg/L’den büyük bir LC₅₀ göstererek ihmal edilebilir solunum toksisitesini doğrulamaktadır.^[1]

Kemirgenlerde yapılan kronik ve subkronik maruziyet çalışmaları kanserojen potansiyel veya genotoksik etki ortaya koymamaktadır. Sıçanlara ve farelere sırasıyla 140 mg/kg/gün ve 420 mg/kg/gün’e kadar dozlarda uzun süreli diyetle uygulama, tümör veya mutajenik aktivite üretmemiş, bu da EPA’nın piriproksifeni “Grup E” (insanlar için kanserojen olmama kanıtı) olarak sınıflandırmasına yol açmıştır. Ames testleri ve in vivo mikronükleus değerlendirmeleri dahil genotoksisite analizleri tutarlı bir şekilde negatif sonuç vermiştir. Hepatosellüler hipertrofi ve renal tübüler değişiklikler sıçanlarda sadece 100 mg/kg/gün üzerindeki dozlarda meydana gelmiş, 2 yıllık çalışmalarda 10 mg/kg/gün gibi daha düşük eşiklerde gözlemlenen-advers-etki-görülmeyen-seviyeler (NOAEL’ler) belirlenmiştir. Bu etkiler geri dönüşümlüdür ve doğal toksisiteden ziyade metabolik aşırı yüklemeyle bağlantılıdır.^[75]^[76]

İnsanlarda piriproksifen, sınırlı emilim, hızlı metabolizma ve verimli atılım nedeniyle düşük risk oluşturur. Sıçanlarda oral emilim yaklaşık %40-50’dir; esas olarak fenoksifenil halkasının hidroksilasyonu, ardından eter bağının bölünmesi ve konjugasyonu yoluyla, 48 saat içinde esas olarak dışkı ile atılan toksik olmayan metabolitler verir. Ulusal Pestisit Bilgi Merkezi’nin ciddi dermal veya oral zehirlenme bildirmediği insan maruziyet olayları nadirdir; hafif göz tahrişi oluşabilir ancak sistemik etkiler olmaksızın hızla düzelir. Mesleki ve konut maruziyet değerlendirmeleri, tipik uygulama oranları için 100 kattan fazla güvenlik marjlarını doğrulamaktadır.^[77]^[1]^[78]

Çevresel Akıbet ve Hedef Dışı Etkiler

Piriproksifen, mikrobiyal aktivite ve sıcaklık gibi çevresel koşullara bağlı olarak toprakta 6,4 ila 36 günlük bir yarılanma ömrü ile aerobik bozunmaya uğrar. Toprakta fotodegradasyon daha yavaş gerçekleşir; toprak türü ve ışık maruziyetinden etkilenerek yarılanma ömürleri 10 ila 20 hafta arasındadır. 5,37’lik oktanol-su dağılım katsayısı (log K_ow), balıklarda tahmini 1620’lik biyokonsantrasyon faktörü (BCF) ile lipit açısından zengin dokularda potansiyel biyobirikime işaret eder; ancak maruz kalan organizmalardaki hızlı metabolizma ve atılım, gerçek birikimi ve çevrede uzun süreli kalıcılığı sınırlar.^[4]^[8]^[2]

Su sistemlerinde piriproksifen, omurgalılardan ziyade öncelikle hedef dışı omurgasızlar için seçici riskler oluşturur. Daphnia magna‘ya karşı yüksek toksisite sergiler; işlenmiş sularda tespit edilen milyarda bir (ppb) kadar düşük konsantrasyonlarda üreme bozukluklarına ve ara sıra ölümlere neden olur. Kabuklular ve su böceği larvaları hassasiyet gösterse de, bozulmuş gelişim gibi etkiler genellikle maruziyetin kesilmesiyle geri döndürülebilir. Buna karşılık, balıklar ve kuşlar için akut toksisite düşük kalır ve saha uygulama oranlarında doğrudan bir etki beklenmez.^[79]^[80]

Saha izleme verileri, uygulama sonrası minimal çevresel kalıntı olduğunu göstermektedir; hedeflenmeyen yüzey sularında maksimum 1,34 μg/L piriproksifen konsantrasyonları gözlemlenmiş, bunlar da hidroliz ve fotoliz nedeniyle tipik olarak hızla dağılmıştır. Bu düşük kalıcılık seviyeleri ve entegre vektör yönetimindeki gibi hedeflenen teslimat yöntemleri, zararlı popülasyonlarını etkili bir şekilde ele alırken daha geniş ekosistem bozulmalarını hafifletir.^[81]^[82]

Maruziyet Değerlendirmeleri ve Risk Azaltma

Piriproksifen için kabul edilebilir günlük alım miktarı (ADI), Ortak FAO/WHO Pestisit Kalıntıları Toplantısı tarafından, sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalardan elde edilen 10 mg/kg vücut ağırlığı/gün’lük gözlemlenen-advers-etki-görülmeyen-seviye (NOAEL) temel alınarak ve 100 katlık bir belirsizlik faktörü uygulanarak 0,1 mg/kg vücut ağırlığı/gün olarak belirlenmiştir.^[78] Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) ve ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından yapılan diyet maruziyet değerlendirmeleri, meyveler, sebzeler ve tahıllar gibi mahsullerdeki kalıntılardan kaynaklanan kronik alımların genel popülasyon için ADI’nin %1-5’inden azını temsil ettiğini, yüksek tüketim senaryolarında bile daha yüksek yüzdelik dilimlerin (örneğin 99.) %10’un altında kaldığını tutarlı bir şekilde göstermektedir.^[83]^[57] İçme suyu maruziyetleri de benzer şekilde minimaldir; EPA insan sağlığı kriterleri, yeraltı ve yüzey sularındaki piriproksifen konsantrasyonlarının, topraktaki orta derecede kalıcılığı ve düşük hareketliliği nedeniyle gıda kalıntılarıyla birleştirildiğinde toplam risk oluşturan seviyeleri nadiren aştığını göstermektedir.^[84]

EFSA PRIMo modeli gibi kronik diyet riski için kullanılan nicel risk modelleri, saha denemelerinden elde edilen kalıntı seviyelerinin ve tüketim verilerinin olasılıksal dağılımlarını dahil eder ve toksikolojik uç noktalara göre 1.000 kattan fazla maruziyet marjı göstererek gerçekçi düşük maruziyet koşulları altında düşük olasılıklı riski doğrular.^[85] Aedes sivrisineklerini hedefleyen otomatik yayma istasyonları gibi vektör kontrol uygulamaları için maruziyet modellemesi, kontamine yüzeyler veya su yoluyla dolaylı insan temasını hesaba katar ve otomatik yaymanın doğası gereği yayılımı gebe dişilerle sınırlaması ve hedef dışı sürüklenmeyi azaltmasıyla referans dozların çok altında dermal ve solunum dozları öngörür.^[86]

Pratik koruma önlemleri, sprey sürüklenmesini ve yüzey akışını azaltmak, böylece insanlar ve yaban hayatı üzerindeki istenmeyen maruziyetleri en aza indirmek için, AB emsal incelemelerinde belirtildiği gibi, havadan veya meyve bahçesi uygulamaları sırasında sucul habitatlara veya hassas mahsullere bitişik 5-30 metrelik zorunlu sprey yapılmayan tampon bölgelerini içerir.^[77] Yaygın kullanımın ardından Brezilya ve Güneydoğu Asya’daki tarımsal ve halk sağlığı ortamlarında yapılan kalıntı gözetimi dahil uygulama sonrası izleme, memeli toksikoloji verilerindeki eşik altı dozlamadan kaynaklanan nedensel beklentilerle uyumlu olarak, maruz kalan popülasyonlarda endokrin bozulması veya gelişimsel anomaliler gibi kronik etkilere dair hiçbir ampirik kanıt vermemiştir.^[87]^[75]

Tartışmalar ve Çürütülmüş İddia

Brezilya’daki Mikrosefali ile İddia Edilen Bağlantı

Şubat 2016’da, Arjantinli bir doktor grubu tarafından dolaşıma sokulan bir raporda, 2014’ten itibaren Brezilya’nın bazı bölgelerinde Aedes aegypti sivrisinek larvalarını kontrol etmek için içme suyu rezervuarlarına eklenen bir larvasit olan piriproksifenin, virüsün kendisi yerine 2015-2016 Zika salgını sırasında gözlemlenen mikrosefali vakalarındaki artıştan sorumlu olduğu iddia edildi.^[88] İddia, piriproksifenin böceklerdeki juvenil hormon taklit edici etkisine atıfta bulundu ve gelişimsel etkiler gösteren yüksek dozlu kemirgen çalışmalarından yapılan çıkarımlara dayandı, ancak mikrosefaliye dair mekanistik kanıt, çevresel maruziyet seviyelerinde doz-yanıt verisi veya doğrudan insan epidemiyolojik bağlantısı sağlamadı.^[89]

Brezilya Sağlık Bakanlığı ve Dünya Sağlık Örgütü, kullanılan piriproksifen konsantrasyonlarının (tipik olarak 1-10 ppb) memeli toksik eşiklerinin çok altında olduğunu ve önceki küresel uygulamalarda hiçbir olumsuz insan sağlığı etkisinin belgelenmediği WHO içme suyu arıtma kılavuzlarıyla uyumlu olduğunu vurgulayarak iddiayı derhal reddetti.^[90] Mikrosefali sıcak noktası olan Pernambuco eyaletindeki 141 belediyenin ekolojik analizi, depolanmış suda piriproksifen uygulaması ile mikrosefali prevalansı arasında istatistiksel bir korelasyon bulamadı (prevalans oranı anlamlı derecede yüksek değil; p>0.05); vakalar tedavi edilmeyen alanlarda görülürken bazı tedavi edilen alanlarda yoktu.^[91]

Nedensel kanıtlar bunun yerine hamilelik sırasında Zika virüsü enfeksiyonunu destekledi: ters transkripsiyon PCR, etkilenen gebeliklerden alınan mikrosefalik fetüslerin amniyotik sıvısında ve beyin dokusunda Zika RNA’sını doğruladı ve uzaysal-zamansal kümelenme, Zika’nın 2015’te Brezilya’da ortaya çıkışıyla eşleşti (Aralık 2015’e kadar 4.000’den fazla şüpheli mikrosefali vakası bildirildi, ağırlıklı olarak Zika-endemik kuzeydoğu bölgelerinde).^[92] Piriproksifenin memelilerdeki düşük akut ve üreme toksisitesi (sıçanlarda LD50 >5.000 mg/kg; 300 mg/kg/gün’e kadar dozlarda teratojenite yok), toksikologlar ve entomologlar tarafından onaylandığı üzere, eser su seviyelerinde nedenselliği daha da imkansız kıldı.^[93]^[89] 2017 tarihli bir Brezilya kohort çalışması, Zika maruziyeti için düzeltme yapıldıktan sonra hiçbir piriproksifen-mikrosefali ilişkisi tespit etmeyerek bunu güçlendirdi.^[92]

Diğer Çevresel ve Sağlık Endişeleri

Hedef dışı su organizmaları üzerine yapılan çalışmalar, piriproksifenin özellikle Daphnia magna üzerindeki öldürücü altı etkilerini tanımlamıştır; burada çevresel olarak ilgili konsantrasyonlara maruz kalma, 21 gün boyunca üreme bozukluklarına ve hayatta kalma oranlarının azalmasına yol açmıştır.^[94]^[82] Benzer şekilde, kronik toksisite değerlendirmeleri sucul omurgasızlarda yüksek hassasiyete işaret etmekte, ekolojik risk değerlendirmeleri (ERA) uzun süreli düşük seviyeli maruziyetten kaynaklanan potansiyel popülasyon düzeyinde etkileri vurgulamaktadır.^[80] Bununla birlikte, onaylanmış tarım ve vektör kontrol uygulamaları için saha tabanlı ERA modelleri, piriproksifenin sudaki hızlı bozunmasına (aerobik koşullar altında 2-7 günlük yarılanma ömrü) ve minimal biyobirikim potansiyeline atıfta bulunarak, daha geniş sucul ekosistemler için genellikle düşük risk öngörmektedir.^[85]^[95]

Memeli toksikolojisinde, 2024 yılında yapılan yüksek dozlu kemirgen çalışmaları, doğum öncesi maruziyeti takiben sinir hücrelerinde ince yapısal değişiklikler, beyin genişliğinde azalma ve motor kortekste nöron sayısında azalma dahil olmak üzere gelişimsel değişiklikler bildirmiştir.^[96]^[97] İnsanların tipik çevresel maruziyetlerinin çok üzerindeki dozlarda (örneğin, kalıntılardan gelen <0,01 mg/kg/gün’e karşılık >100 mg/kg/gün) gözlemlenen bu etkiler, insan epidemiyolojisinde veya düşük dozlu senaryolarda olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmemiştir ve bu da gerçek dünya risk profilleriyle sınırlı ilgilerinin altını çizmektedir.^[98]

Piriproksifenin bir böcek büyüme düzenleyicisi olarak ikili rolüne ilişkin 2024 tarihli bir inceleme, sivrisinek vektör kontrolündeki etkinliğini vurgulamaktadır – örneğin Zika virüsü bulaşmasını engellemek için Aedes aegypti popülasyonlarını bozmak gibi – ancak Dünya Sağlık Örgütü değerlendirmelerine göre 0,01 mg/L gibi konsantrasyonlarda düzenlenmiş kullanımın ihmal edilebilir sağlık riskleri oluşturduğunu, hastalık önleme faydalarının kontrollü uygulamalarda belgelenmiş varsayımsal endişelerden önemli ölçüde ağır bastığını belirtmektedir.^[99]

Düzenleyici Durum

Önemli Ajansların Onayları

Amerika Birleşik Devletleri Çevre Koruma Ajansı (EPA), piriproksifeni pireler, karıncalar ve hamamböcekleri gibi zararlılara karşı halk sağlığı uygulamaları da dahil olmak üzere pestisit kullanımları için ilk kez 1995 yılında tescil etmiştir.^[100] Ajans, mevcut verilere dayanarak güvenliği teyit eden en sonuncusu 2021’de olmak üzere, çoklu kural yapma süreçleri yoluyla gıda ürünlerindeki kalıntılar için toleranslar belirlemiştir.^[87] Piriproksifen, 2019’da insan sağlığı için düşük risk sınıflandırmasını doğrularken çevre koruma için etiket değişiklikleri gerektiren bir ara kararla sonuçlanan tescil incelemesinden geçmiştir.^[31]

Dünya Sağlık Örgütü (WHO), özellikle içme suyu kaynaklarında ve kaplarında sivrisinek kontrolü için bir larvasit olarak entegre vektör yönetimi için piriproksifeni onaylamaktadır.^[4] WHO spesifikasyonları, böcek gelişimini etkili bir şekilde bozarken riskleri en aza indirmek için içme suyunda 0,01 mg/L’yi aşmayan dozajlar önererek halk sağlığı pestisitleri için değerlendirme yapar.^[101] Piriproksifen içeren ürünler, vektör kontrolü için WHO ön yeterliliğini almıştır ve onaylanmış seviyelerde önemli insan sağlığı tehlikelerine dair kanıt olmaksızın hastalık önlemedeki rolünü desteklemektedir.^[102]

Avrupa Birliği’nde, piriproksifenin aktif madde olarak onayı 2020 yılında (EC) No 1107/2009 Yönetmeliği uyarınca yenilenmiş ve narenciye ve yumuşak çekirdekli meyveler gibi mahsullerde böcek ilacı olarak kullanılmasına izin verilmiştir. Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA), 2019’da yapılanlar da dahil olmak üzere emsal incelemeler yürütmüş, memeli toksikolojisi ve kalıntı verilerini değerlendirdikten sonra su organizmalarının maruziyeti için hafifletme önlemleriyle birlikte temsili kullanımlar için kabul edilebilir riskler sonucuna varmıştır.^[103] Maksimum kalıntı seviyeleri en son 2022’de gözden geçirilmiş ve ayarlanmıştır; bu, asılsız eleştirilerin neden olduğu yasakların yokluğunda devam eden düzenleyici güveni yansıtmaktadır.^[104]

Kullanım Kılavuzları ve Kısıtlamalar

Piriproksifen, sivrisinek vektör kontrolünde, Dünya Sağlık Örgütü Pestisit Değerlendirme Şeması (WHOPES) tarafından önerildiği üzere, insan kullanımı için güvenli eşikleri aşmadan larva gelişimini engellemek amacıyla içme suyu depolama veya üreme alanlarında tipik olarak 0,01 mg/L (10 ppb) gibi düşük konsantrasyonlarda uygulanır.^[105] Formülasyona ve çevresel faktörlere bağlı olarak 48-50 hafta boyunca kalıcı aktivite sağlayan yakalama havzaları gibi içilemez sucul habitatlarda 0,05-0,1 mg/L’ye kadar daha yüksek oranlar kullanılabilir.^[106] Uygulama yöntemleri, dağılımı en aza indirirken etkinliği en üst düzeye çıkarmak için larva habitatlarında granüller veya emülsifiye edilebilir konsantreler gibi hedeflenen teslimatı vurgular.^[45]

Uygulayıcılar, uzun kollu gömlekler, uzun pantolonlar, kimyasallara dayanıklı eldivenler, ayakkabılar artı çoraplar ve koruyucu gözlükler dahil olmak üzere kişisel koruyucu ekipman (PPE) için ürün etiketi gerekliliklerine uymalıdır; havalandırma yetersizse karıştırma/yükleme sırasında solunum maskeleri gereklidir.^[107] Uygulama sonrası yeniden giriş aralıkları ürüne göre değişir ancak genellikle spreyler kuruyana veya tozlar çökene kadar erişimi kısıtlar; maruz kalan cildin yıkanmasına ve dermal maruziyeti önlemek için kirlenmiş giysilerin değiştirilmesine önem verilir.^[108]

Kısıtlamalar, piriproksifenin 0,001 mg/L’nin üzerindeki konsantrasyonlarda balıklar ve kabuklular üzerindeki toksisitesi göz önüne alındığında, su organizmaları üzerindeki hedef dışı etkilerden kaçınmak için onaylanmış vektör üreme alanlarının ötesindeki açık su kütlelerine doğrudan uygulamayı yasaklar.^[109] Sulak alanlar gibi hassas ekosistemlerin yakınında, kalıntı seviyeleri ve biyolojik çeşitlilik etkileri için sürekli izleme önerilerek, bitki örtülü şeritler gibi tampon bölgeler ve akış önleme tedbirleri zorunlu kılınmıştır.^[1] 2020’den bu yana kılavuzlar, geniş çevresel salınımı azaltmak ve kentsel ortamlarda hassasiyeti artırmak için, gebe dişilerin piriproksifeni üreme alanlarına transfer ettiği otomatik yayma tekniklerine öncelik vermiştir.^[46]