Temefos

Temefos (temephos olarak da bilinir), göletler, göller, bataklıklar ve rögar havuzları gibi durgun su ortamlarında sivrisinekler, tatarcıklar, kara sinekler, büvelekler ve kum sinekleri gibi hastalık vektörü böceklerin sucul larvalarını kontrol etmek amacıyla temel olarak kullanılan, sistemik olmayan bir organofosfat insektisit ve larvisittir.^[1]^[2] Amerika Birleşik Devletleri’nde geliştirilen ve ilk kez 1965 yılında tescil edilen bu bileşik, hedef organizmalarda sinir impulsu iletimini bozarak felce ve ölüme yol açan bir asetilkolinesteraz inhibitörü olarak işlev görürken, hızlı metabolize edilmesi nedeniyle memeliler ve kuşlar üzerinde nispeten düşük toksisite sergiler.^[2]^[3]

Kimyasal olarak temefos, C₁₆H₂₀O₆P₂S₃ moleküler formülüne ve 466.5 g/mol molekül ağırlığına sahiptir; yaklaşık 30°C erime noktasına sahip beyaz kristal bir katı olarak görünür ve 25°C’de 30 μg/L gibi düşük bir suda çözünürlük değerine sahiptir, bu da geniş çevresel kalıcılık olmaksızın sucul ortamlarda hedefe yönelik uygulamasına katkıda bulunur.^[4]^[3] Teknik derecesi viskoz kahverengi bir sıvıdır ve genellikle halk sağlığı yetkilileri ve sivrisinek kontrol birimleri tarafından uygulanmak üzere emülsifiye edilebilir konsantreler (%50’ye kadar), ıslanabilir tozlar (%50’ye kadar) veya granüller (%5’e kadar) şeklinde formüle edilir.^[1]^[4] Bileşiğin 4.91 olan oktanol-su dağılım katsayısı (log K_ow), orta derecede lipofilliği işaret eder; bu durum larvalar için biyoyararlanımı artırırken tortuda uzun süreli birikimi sınırlar.^[3]

Temefos, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından içme suyu kaynaklarında ve saklama kaplarında sivrisinek larvisiti olarak 1 mg/L’ye kadar konsantrasyonlarda kullanılması önerilmektedir; sıçan çalışmaları üzerinden belirlenen ve minimum asetilkolinesteraz inhibisyonu gösteren, gözlemlenebilir hiçbir yan etkinin görülmediği seviyelere dayalı olarak vücut ağırlığı başına 0.023 mg/kg’lık bir kabul edilebilir günlük alım (ADI) miktarı belirlenmiştir.^[3] ABD’de, Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından Toksisite Sınıfı III (hafif toksik) altında tescil edilmiş, ancak 2011’deki gönüllü iptallerin ardından 2015 yılında aşamalı olarak kullanımdan kaldırılmıştır; 2001 itibarıyla tahmini yıllık kullanım miktarı 25.000–40.000 pound aktif bileşen civarındaydı ve tarımsal veya konut uygulamalarından ziyade öncelikli olarak halk sağlığı vektör kontrolü için kullanılmaktaydı.^[2]^[1]^[5] ABD’deki iptale rağmen temefos, uluslararası alanda vektör kontrolü için kullanılmaya devam etmektedir. Etkili olmasına rağmen, sucul omurgasızlar ve balıklar üzerindeki potansiyel ekolojik riskleri azaltmak için dikkatli bir yönetim gerektirir ve devam eden güvenlik ve etkinlik açısından uluslararası kuruluşlarca periyodik değerlendirmelere tabi tutulur.^[2]

Tarihçe ve Gelişim

Keşif ve Sentez

Temefos, İkinci Dünya Savaşı sonrası dönemde, DDT ve diğer erken dönem insektisitlere karşı artan direncin, sıtma ve dang humması gibi hastalıkların vektörü olan sivrisineklerin kontrolünde daha güvenli ve etkili alternatiflere duyulan ihtiyacı artırdığı bir süreçte geliştirilmiştir. Memeli toksisitesi azaltılmış organofosfat bileşikleri üzerine yapılan daha geniş kapsamlı araştırmaların bir parçası olarak, American Cyanamid Şirketi fosforotioat grupları içeren diaril tiyoeterler üzerine araştırmalar başlatmış ve bu çalışmalar 1963 yılında temefosun senteziyle sonuçlanmıştır.^[6]

Resmi adı O,O,O’,O’-tetrametil O,O’-tiyodi-p-fenilen fosforotioat olan bileşik, ilk olarak American Cyanamid’deki mucitler James B. Lovell ve Ronald W. Baer tarafından kilit bir esterleşme reaksiyonu yoluyla hazırlanmıştır.^[7] Bu işlem, 4,4′-tiyodifenolün (bis(4-hidroksifenil) sülfür olarak da bilinir), genellikle pH 9.5-12’ye ayarlanmış sulu sodyum hidroksit çözeltisi gibi alkali bir ortamda, 25-60°C sıcaklıklarda O,O-dimetil fosforokloridotioat ile muamele edilmesini içeriyordu.^[7] Reaksiyon, tiyodifenolün fenolik hidroksil gruplarının fosfor atomlarına saldırarak bis-fosforotioat esterini oluşturduğu bir nükleofilik sübstitüsyon yoluyla ilerler; toluen ile ekstraksiyon ve çözücü gideriminin ardından verim %91’e kadar ulaşmış ve kırılma indisi n_D^{25} = 1.5883 olan viskoz bir yağ elde edilmiştir.^[7]

Temefosun Aedes aegypti gibi sivrisinek türlerine karşı larvisidal aktivitesine yönelik ilk laboratuvar değerlendirmeleri, 1964 ve 1965 yıllarında American Cyanamid araştırmacıları tarafından yürütülmüş, düşük konsantrasyonlarda yüksek etki gösterdiği ve hedef dışı organizmalara karşı düşük toksisite sergilediği ortaya konmuştur.^[8] Kontrollü sucul ortamlarda larvalar üzerinde yapılan biyolojik deneyleri de içeren bu testler, bileşiğin vektör kontrol programları için uygun, seçici bir organofosfat olarak sınıflandırılmasını desteklemiştir.^[8]

Ticari Tanıtım ve Erken Kullanım

Temefos, 1965 yılında American Cyanamid Şirketi tarafından, özellikle sivrisinek kontrolünü hedefleyen bir larvisit olarak Abate ticari adıyla piyasaya sürülmüştür.^[9] Etkinliğini gösteren erken dönem saha çalışmaları, 1967’deki Amerikan Kimya Derneği’nin 153. Ulusal Toplantısı’nda sunulmuş ve granüler formülasyonlar kullanılarak erken bahar dönemi Aedes sivrisineklerine karşı başarılı uygulamalar vurgulanmıştır.^[8]

Düzenleyici onaylar hızla takip etmiş, Dünya Sağlık Örgütü 1970 başlarında içme suyu kaynaklarında 1 mg/L’ye kadar konsantrasyonlarda kullanımı için geçici onay vererek, vektör kontrolünde içme suyu arıtımı için güvenliğini teyit etmiştir.^[10] Temefos, EPA’nın 1970’teki kuruluşundan önce, 1965 yılında sivrisinek larvisiti olarak Amerika Birleşik Devletleri’nde federal düzeyde tescil edilmiş ve tescili EPA gözetimi altında devam etmiştir.^[11]

İlk saha uygulamaları Aedes aegypti kontrolüne odaklanmış, Florida’da 1969’da başlayan denemeler kentsel ve kırsal ortamlarda etkili larva baskılaması göstermiştir. 1970 ve 1971 yılları arasında Porto Riko ve Cayman Adaları’ndaki kapsamlı kampanyalar, su kaplarında ve doğal üreme alanlarında %90-100 oranında larva ölüm oranlarına ulaşmış, tedavi sonrası suyun içilebilirliği veya insan sağlığı üzerinde tespit edilebilir bir etki görülmemiştir.^[12]

1970’lerin ortalarına gelindiğinde temefos, Pan Amerikan Sağlık Örgütü girişimlerine entegre edilerek Latin Amerika dang vektör kontrol programlarında kentsel alanlardaki kaplarda üreyen Aedes popülasyonlarını hedeflemek için yaygın olarak benimsenmiştir.^[13] Kullanımı 1980 yılına kadar küresel sıtma kontrol çabalarına da genişlemiş, özellikle Afrika ve Asya’daki endemik bölgelerde Anopheles larva yönetimi için Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen stratejilere dahil edilmiştir.^[3]

Kimyasal Özellikler

Moleküler Yapı ve Formül

Temefos (veya temephos), organofosfatların ditiyofosfat alt sınıfına ait sentetik bir organofosfor bileşiğidir ve özellikle larvisit olarak kullanımını kolaylaştırmak amacıyla sucul ortamlarda kalıcılık için tasarlanmıştır.^[3] Moleküler formülü C₁₆H₂₀O₆P₂S₃ olup, molar kütlesi 466.46 g/mol’dür.^[4]

Temefosun IUPAC tarafından tercih edilen adı O,O,O′,O′-tetrametil O,O′-(sülfandiildi-4,1-fenilen) bis(fosforotioat)’tır.^[14] Yapısal olarak, iki benzen halkasını para pozisyonlarından birbirine bağlayan merkezi bir tiyoeter bağı (-S-) ve her bir halkanın fenil karbonuna bir oksijen atomuyla bağlı bir O,O-dimetil fosforotioat grubu (-OP(=S)(OCH₃)₂) taşımasından oluşur. Bu simetrik bis-fosforotioat düzeni, daha basit organofosfatlara kıyasla hidrolitik kararlılığı artırarak temefosun suda hızlı bozunma olmaksızın aktif kalmasını sağlar.^[4]^[15]

Temefosun kanonik SMILES gösterimi COP(=S)(OC)OC1=CC=C(C=C1)SC2=CC=C(C=C2)OP(=S)(OC)OC şeklindedir; bu gösterim, fosfor-kükürt çift bağları ve metoksi grupları dahil olmak üzere moleküler bağlanabilirliği özetler.^[15] Bu konfigürasyon, P=S bağlarının bileşiğin çevresel uygulamalarda kimyasal dayanıklılığına katkıda bulunduğu bir fosforotioat esteri olarak sınıflandırılmasının altını çizer.^[16]

Fiziksel ve Kimyasal Karakteristikler

Temefos, oda sıcaklığında beyaz ila soluk sarı kristal bir katıdır, ancak teknik dereceli malzeme genellikle kahverengi, viskoz bir sıvıdır.^[4]

Erime noktası 30°C’dir ve düşük basınç altında 120–130°C’de kaynayarak bozunur.^[17]

Temefosun yoğunluğu 20°C’de 1.32 g/cm³’tür.^[17]

Temefos suda düşük çözünürlük gösterir (20–25°C’de 0.03 ila 0.04 mg/L), ancak aseton, kloroform, dietil eter ve klorlu hidrokarbonlar gibi organik çözücülerde oldukça çözünürdür.^[18]^[4]

Kararlılık açısından, temefos nötr sulu koşullarda yavaşça hidrolize olur (pH 7 ve 25°C’de yarı ömrü yaklaşık 29 gün), alkali koşullarda ise daha hızlı bozunur (pH 9’da yarı ömrü 49 gün); sürekli yapay ışınlama altında 15 günlük bir yarı ömürle göreceli fotostabilite gösterse de, doğal ortamlarda mikrobiyal bozunma birincil yoldur.^[18]^[4]

Sucul uygulamalarda pratik kullanım için temefos genellikle %1–5 kum granülleri veya emülsifiye edilebilir konsantreler (örneğin %50 aktif bileşen) şeklinde formüle edilir.^[3]

Etki Mekanizması

Biyokimyasal İnhibisyon Süreci

Bir organofosfat insektisit olan temefos, insektisidal etkilerini temel olarak böceklerin sinir sisteminde kritik bir enzim olan asetilkolinesterazın (AChE) geri dönüşümsüz inhibisyonu yoluyla gösterir. AChE normalde kolinerjik sinapslarda nörotransmitter asetilkolini hidrolize ederek sinir impulslarını sonlandırır; temefos tarafından inhibisyon bu süreci bozar, asetilkolin birikimine ve ardından sinir sisteminin aşırı uyarılmasına yol açarak felç ve ölüme neden olur.^[4]^[19]

Moleküler mekanizma, AChE’nin aktif bölgesindeki bir serin kalıntısının (birçok türde Ser203) hidroksil grubu tarafından temefosun fosforotioat kısmına nükleofilik saldırıyı içerir. Bu reaksiyon, enzimi etkili bir şekilde fosforilleyerek ve substrat bağlanmasını ve hidrolizi önleyerek kovalent bir fosfoserin ester bağı oluşturur. Bu bağın kararlılığı ve fosforillenmiş enzimin bir alkil grubunu kaybederek yeniden aktivasyona dirençli hale geldiği “yaşlanma” (aging) süreci nedeniyle, fizyolojik koşullar altında inhibisyon geri dönüşümsüzdür.^[19]^[20]

In vivo olarak temefos, oksidatif metabolizma yoluyla temefos sülfoksit veya diokson-sülfoksit türevleri gibi AChE’ye karşı daha güçlü etki gösteren daha reaktif formlara aktive edilir. Sitokrom P450 enzimleri veya sudaki klor gibi çevresel oksidanlar aracılığıyla gerçekleşen bu oksidasyon, fosfor merkezinin elektrofilikliğini artırarak fosforilasyonu kolaylaştırır. Sivrisinek larvalarında inhibe edilmiş AChE kompleksinin yarı ömrü saatler mertebesindedir; bu, dimetil organofosfatlara özgü hızlı yaşlanma sürecini yansıtır ve olası spontan reaktivasyonu sınırlar.^[6]^[21]

Doz-yanıt çalışmaları, sivrisinek larvalarına karşı yüksek etki gücü göstermektedir; medyan öldürücü konsantrasyonlar (LC₅₀), Aedes aegypti (LC₅₀ ≈ 2 µg/L) ve Anopheles stephensi (LC₅₀ ≈ 50 µg/L) gibi türlere bağlı olarak tipik olarak 1 ila 50 µg/L arasında değişmektedir.^[22]^[23] Bu durum, etkili konsantrasyonlarda maruziyetten sonraki 24 saat içinde önemli ölümlerin gözlendiği hızlı bir düşüş (knockdown) ile sonuçlanır.^[24]

Temefosun memelilere kıyasla böcekler için seçiciliği, metabolik detoksifikasyondaki, özellikle karboksilesterazları içeren farklılıklardan kaynaklanır. Memelilerde bu enzimler, önemli AChE inhibisyonu gerçekleşmeden önce temefosu hızla 4,4′-tiyodifenol gibi toksik olmayan metabolitlere hidrolize eder ve bu da düşük memeli toksisitesine katkıda bulunur. Buna karşılık, böcekler temefosa karşı daha yavaş karboksilesteraz aktivitesi gösterir, bu da bileşiğin AChE’ye ulaşmasını ve onu daha etkili bir şekilde inhibe etmesini sağlar.^[3]^[25]

Hedef Organizmalara Özgüllük

Temefos, Culicidae, Chironomidae ve Simuliidae familyalarındaki diptera (çift kanatlılar) böceklerinin larva evreleri için yüksek özgüllük gösterir; buna Aedes aegypti ve Anopheles spp. sivrisinekleri, rahatsız edici tatarcıklar ve kara sinekler (Simulium spp.) gibi kilit vektörler dahildir. Ayrıca, ara konakçı veya zararlı olarak görev yaptıkları su kütlelerinde sucul kopepodlara karşı da etkilidir.^[26]^[8]^[27]^[28]

Laboratuvar ve saha değerlendirmeleri, temefosun güçlü larvisidal etkinliğini doğrulamakta, standart koşullar altında 48 saat içinde 1 ppm maruziyette Aedes aegypti ve Anopheles larvalarında %95-100 ölüm oranına ulaşmaktadır. Bu hızlı öldürme oranı, biyokimyasal mekanizmada detaylandırıldığı üzere bileşiğin asetilkolinesterazı (AChE) hedeflenmiş inhibisyonundan kaynaklanmaktadır. Akarsu ve durgun su habitatlarındaki Chironomus tatarcık larvaları ve Simulium kara sinek larvalarının yanı sıra içme suyu kaynaklarındaki kopepod popülasyonlarına karşı da benzer etkinlik bildirilmektedir.^[29]^[30]^[23]

Temefos, hedef yaşam döngüleri içinde belirgin bir evre özgüllüğü gösterir; artan AChE duyarlılığı ve daha ince kütiküllerin alımı ve toksisiteyi artırdığı sivrisinek ve tatarcık larvalarının erken evrelerine (1.-3. evre) karşı en yüksek aktiviteyi gösterir. Geç evre larvalara karşı etkinlik azalır ve beslenmeyen pupalar üzerinde etki minimaldir, çünkü bu evreler azalmış geçirgenlik ve metabolik aktivasyon sergiler.^[31]^[32]^[33]

Temefos, operasyonel saha dozlarında (tipik olarak 0.1–1 ppm) yetişkin böcekler ve balıklar için minimum risk oluştururken, Daphnia magna dahil olmak üzere hedef dışı sucul omurgasızlar için oldukça toksiktir ve 48 saatlik LC₅₀ değeri yaklaşık 0.011 µg/L’dir. Bu seçicilik, taksonlar arasındaki farklı AChE afinitelerinden ve maruziyet yollarından kaynaklanır.^[1]^[34]^[35]

Duyarlı larvalarda temefos, sucul ortamlarda öncelikle solungaçlar yoluyla hızlı bir alıma uğrar, ardından P=S bağını parçalayarak aktif okson metabolitini veren ve AChE inhibisyonunu güçlendiren enzimatik biyotransformasyon gerçekleşir.^[32]^[36]

Uygulamalar ve Kullanımlar

Sucul Ortamlarda Larvisidal Kontrol

Temefos, sucul ortamlarda öncelikle sivrisinek larvalarını hedeflemek için granüler ve sıvı formülasyonlar yoluyla uygulanır. Genellikle kum taşıyıcılar üzerine adsorbe edilmiş %1 aktif bileşen (ai) içeren granüler form, yavaş salınım sağlar ve zaman içinde etkili konsantrasyonları korumak üzere eşit şekilde dağıldığı göletler ve göller gibi daha büyük su kütleleri için uygundur.^[37] Genellikle emülsifiye edilebilir konsantre (EC) formülasyonlarında olan sıvı emülsiyonlar, depolama kapları gibi daha küçük, kapalı su kaynakları için kullanılır ve minimum ekipmanla hassas dozajlama sağlar.^[3]

Dozaj önerileri su kütlesi tipine göre değişir ve su güvenliğini tehlikeye atmadan etkinliği sağlamak için yerleşik kılavuzları takip eder. İçme suyu depolama kapları için, Dünya Sağlık Örgütü (WHO), su güvenliğinden ödün vermeden larvaları kontrol etmek için litre başına 1 mg aktif maddeye kadar bir uygulama oranı belirlemiştir.^[38] Bataklıklar veya su basmış alanlar gibi sulak alan tedavilerinde, hektar başına 5-20 kg %1 granüler formülasyon (0.05-0.2 kg ai/ha’ya eşdeğer) daha geniş yüzeyleri etkili bir şekilde kaplamak için uygulanır.^[37]

Tedavi protokolleri habitat ve zararlı dinamiklerine göre uyarlanır. Pirinç tarlaları gibi aralıklı olarak su basan alanlarda, su seviyeleri yükselirken larva gelişimini önlemek için granüler temefosun taşkın öncesi uygulamaları kullanılır.^[8] Aedes türlerini hedefleyen kentsel ortamlarda, rögar havuzlarına ve yağmur suyu kaplarına haftalık sıvı veya granüler temefos ilaveleri, sık su sirkülasyonuna rağmen kontrolün sürdürülmesine yardımcı olur.^[39] Organik yük veya seyreltme gibi çevresel faktörlere bağlı olarak genellikle her 3-6 haftada bir yeniden uygulama gerekir.^[3]

Temefos, sucul larvisid uygulamaları için sistemik olmayan doğası nedeniyle çeşitli avantajlar sunar; bu özellik, etkisini su kolonuna sınırlar ve bitkiler tarafından alımını veya sucul organizmalarda önemli biyobirikimi engeller.^[1] Suda nispeten hızlı bozunarak uzun vadeli kalıntıları azaltır. Avustralya kılavuzlarına göre kalıntılar 0.4 mg/L’nin altında kaldığında içme suyu için güvenli kabul edilirken, WHO vektör kontrol uygulamaları için 1 mg/L’ye kadar konsantrasyonları kabul edilebilir görmektedir.^[40]^[3]

Uygulama sonrası izleme, etkinliği değerlendirmek ve yeniden tedavi ihtiyaçlarını belirlemek için larva yoğunluğunun değerlendirilmesini içerir. Standart yöntemler arasında, tedavi edilen alanlardan su alt örnekleri toplamak için 350-400 mL’lik bir daldırma kabının kullanıldığı daldırma (dipper) örneklemesi yer alır; bunu popülasyon azalmalarının %90’ı aştığından emin olmak için hayatta kalan larvaların sayımı ve tanımlanması izler.^[41] Bu yaklaşım, çeşitli sucul ortamlarda kontrol sonuçlarının nicel olarak izlenmesini sağlar.^[42]

Vektör Kontrol Programlarına Entegrasyon

Temefos, 1970’lerin başından bu yana, özellikle içme suyu kaynaklarında Aedes aegypti ve Anopheles türleri gibi kaplarda üreyen sivrisineklerin larva evrelerini hedeflemek için Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerilen dang ve sıtma önleme stratejilerinin temel taşlarından biri olmuştur.^[43] WHO, hastalık bulaşmasını kesmek için sürveyans ve toplum katılımını vurgulayan daha geniş entegre vektör yönetimi (IVM) çerçevelerine entegre ederek, kalibre edilmiş araçlar kullanılarak 1 ppm konsantrasyonlarında uygulanmasını onaylamaktadır.^[44] Latin Amerika’da, Pan Amerikan Sağlık Örgütü (PAHO), temefosu bölgesel Aedes aegypti kampanyalarına dahil etmiş, özellikle 1970’lerin başında Cayman Adaları’ndaki eradikasyon çabalarını ve 1980’lerdeki dang salgınları sırasında kentsel su depolama alanlarını kapsayacak şekilde uygulamaların önemli ölçüde genişlediği Brezilya gibi endemik bölgelerdeki rutin larva kontrolünü desteklemiştir.^[45]

Uygulamada temefos, tek başına larvisid kullanımının ötesinde etkinliği artırmak için kombinasyon stratejileri içinde konuşlandırılır; buna üreme alanlarını ortadan kaldırmak için kaynak azaltma ve kapsamlı kentsel entegre zararlı yönetimi (IPM) için malatiyon gibi ajanlarla yetişkin öldürme (adultisit) dahildir.^[45] Genellikle toplum sağlığı çalışanlarının hane halkı kaplarına temefos uygularken aynı zamanda hijyen eğitimini teşvik etmesini içeren bu çok yönlü yaklaşımlar, herhangi bir tek yönteme bağımlılığı en aza indirerek hem olgunlaşmamış hem de yetişkin sivrisinek evrelerini ele almak için IVM programlarında standart olmuştur.

Küresel olarak temefos, özellikle Amerika ve Güneydoğu Asya’daki yüksek riskli kentsel ortamlarda milyonlarca su kabını tedavi eden yıllık uygulamalarla, 50’den fazla dang endemiği ülkede aktif kullanımda kalmaya devam etmektedir.^[46] Rutin müdahaleler için hane başına yaklaşık 0.20 $ olarak tahmin edilen maliyet etkinliği, kaynağı sınırlı halk sağlığı girişimlerinde ölçeklenebilirliği destekler.^[47] 1990’lardaki saha denemeleri önemli başarılar göstermiş, temefosun tedavi edilen ve edilmeyen alanlarda Breteau Endeksi gibi temel Aedes indekslerini %70 veya daha fazla azalttığı, ancak etkilerin su sirkülasyonu ve doza bağlı olarak tipik olarak 2-12 hafta sürdüğü görülmüştür.^[45]

2025 yılı itibarıyla, Bacillus thuringiensis israelensis (Bti) gibi biyolojik alternatiflerin artan benimsenmesine ve etkinliği sürdürmek için sürekli direnç izleme ihtiyacına rağmen temefos, Hindistan dahil olmak üzere ulusal vektör kontrol programlarında temel bir larvisit olarak devam etmektedir.^[48]

Güvenlik ve Toksikoloji

İnsan Sağlığına Etkileri

Temefos, memelilere karşı düşük akut toksisite sergiler; sıçanlarda 6.820 mg/kg vücut ağırlığından daha yüksek bir oral LD50 değeri, tek seferlik maruziyetlerden kaynaklanan riskin minimal olduğunu gösterir.^[3] Sıçanlarda dermal LD50 değerleri 4.000 mg/kg’ı aşarak tesadüfi temas için düşük tehlike profilini daha da destekler.^[2] 100 mg/kg’ı aşan yüksek dozlarda temefos, kolinesteraz enzimlerinde hafif inhibisyona neden olabilir, ancak bu etki geri dönüşümlüdür ve tipik maruziyet seviyelerinin çok üzerinde gerçekleşir.^[3]

İnsanların temefosa maruziyeti öncelikle vektör kontrol faaliyetleri sırasında taşıma ve uygulama esnasında dermal temas yoluyla gerçekleşir ve emilimi en aza indirmek için eldiven ve tulum gibi kişisel koruyucu ekipman kullanımını gerektirir.^[49] Düşük buhar basıncı nedeniyle solunum yoluyla maruziyet minimaldir; işlenmiş su kaynaklarından yutma riskleri ise ihmal edilebilir düzeydedir ve kabul edilebilir günlük alım (ADI) miktarı 0.023 mg/kg vücut ağırlığıdır.^[3] Aşırı maruziyet semptomları arasında baş ağrısı, mide bulantısı, bulanık görme, baş dönmesi, aşırı tükürük salgılanması, karın krampları, ishal ve kusma yer alır; bunlar temel olarak kolinesteraz inhibisyonundan kaynaklanır.^[49] Temefos, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlar için kanserojen olarak sınıflandırılmamıştır (Grup 3: sınıflandırılamaz), uzun süreli kemirgen çalışmalarında tümör indüksiyonuna dair kanıt bulunmamıştır.^[50] Üreme ve gelişimsel toksisite çalışmaları, tavşanlarda ve çok nesilli sıçan çalışmalarında 30 mg/kg/gün’ü aşan dozlarda gözlemlenebilir hiçbir yan etkinin görülmediği seviyelerle olumsuz bir etki göstermemiştir.^[3] Son çalışmalar, yaklaşık 100 mg/kg/gün dozlarında sıçanlarda sperm kalitesinde ve döllenme oranlarında azalma dahil olmak üzere potansiyel üreme toksisitesi ve in vitro genotoksik etkiler bildirmiştir.^[51]^[52]

Düzenleyici limitler, kullanım sırasında mesleki ve çevresel güvenliği vurgular. Dünya Sağlık Örgütü, vektör kontrolü için içme suyunda 1 mg/L’ye kadar temefos kullanımını önermektedir; resmi bir kılavuz değer belirlenmemiştir, bu öneri sıçanlarda kolinesteraz inhibisyonu için 2.3 mg/kg/gün’lük gözlemlenebilir hiçbir yan etkinin görülmediği seviyeden türetilen ve 100 katlık bir belirsizlik faktörü uygulanan 0.023 mg/kg vücut ağırlığı ADI değerine dayanmaktadır.^[3] Çalışanlar için Mesleki Güvenlik ve Sağlık İdaresi (OSHA) izin verilen maruziyet limiti, genel partikül standartlarıyla uyumlu olarak 8 saatlik zaman ağırlıklı ortalama olarak 15 mg/m³ (toplam toz) ve 5 mg/m³ (solunabilir fraksiyon) şeklindedir.^[49]

Küresel vektör kontrol programlarında, özellikle sivrisinek larvisidi olarak 50 yılı aşkın temefos kullanımından elde edilen epidemiyolojik veriler, kılavuzlara uygun uygulandığında önemli bir insan sağlığı olayı veya toplum düzeyinde olumsuz etki bildirmemektedir.^[2] Güvenlik profili, risklerin rutin çevresel maruziyetlerden ziyade yanlış kullanımla sınırlı olmasıyla, halk sağlığı girişimlerine sürekli entegrasyonunu desteklemektedir.^[45]

Hedef Dışı Organizmalara Toksisite

Temefos, gökkuşağı alabalığında (Oncorhynchus mykiss) 3.49 mg/L’lik 96 saatlik LC50 değeri ile balıklara karşı orta derecede akut toksisite sergiler.^[53] Kronik maruziyet çalışmaları, golyan balıklarında (Pimephales promelas) 0.1 mg/L’ye kadar olan konsantrasyonlarda hiçbir olumsuz etki göstermemektedir.^[53]

Buna karşılık temefos, özellikle Daphnia magna gibi kladoserler (su pireleri) olmak üzere belirli sucul omurgasızlar için oldukça toksiktir; 48 saatlik LC50 değeri yaklaşık 3 µg/L’dir.^[34] Sucul tortulardaki hedef dışı diptera olan kironomid larvaları da yüksek toksisite ile karşı karşıyadır, ancak seçici uygulama yöntemleri ve formülasyonlar daha geniş omurgasız toplulukları üzerindeki istenmeyen etkileri azaltmaya yardımcı olur. Temefos ayrıca amfibi larvaları için de oldukça toksiktir; iribaşlar için 0.002 mg/L kadar düşük LC50 değerleri bildirilmiştir.^[54]

Kuşlar ve memeliler için temefos, yeşilbaş ördekler (Anas platyrhynchos) ve sıçanlar (Rattus norvegicus) gibi türlerde 2000 mg/kg’dan büyük oral LD50 değerleriyle düşük akut toksisite gösterir.^[4] 4.91’lik log Kow değerine rağmen, düşük suda çözünürlüğü (yaklaşık 0.03 mg/L) ve dokulardaki hızlı atılımı nedeniyle biyobirikim ihmal edilebilir düzeydedir.^[34]^[3]

Temefos öncelikle larva kontrolü için sucul ortamlarda uygulandığından ve karasal tozlayıcılar için önemli bir saha maruziyeti oluşmadığından, arılar ve tozlayıcılar üzerindeki toksisite ilgili değildir.^[1]

ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA), bu metriklere dayanarak temefosu kuşlar için “pratik olarak toksik olmayan” şeklinde sınıflandırmaktadır; ancak hassas omurgasızları ve amfibileri korumak için hassas sucul habitatların yakınında tampon bölgeler önerilmektedir.^[53]

Çevresel Etki ve Kalıcılık

Su Kütlelerinde Bozunma ve Akıbet

Temefos, sucul ortamlarda kalıcılığını ve taşınımını etkileyen abiyotik ve biyotik mekanizmalar, öncelikle hidroliz ve mikrobiyal bozunma yoluyla çeşitli bozunma süreçlerine uğrar; tortulara sorpsiyon, hareketliliğini sınırlamada kilit bir rol oynar. Genel olarak temefos, su kütlelerinde orta derecede kalıcılık sergiler ve bu birleşik süreçler nedeniyle doğal koşullar altında tipik olarak haftalar içinde yok olur.^[34]

Temefosun hidrolizi pH’a bağımlıdır ve P-O ester bağlarının kırılmasıyla alkali koşullarda daha hızlı gerçekleşir. 25°C’de yarı ömür, pH 4’te 79.3 gün, pH 7’de 28.7 gün ve pH 9’da 49.1 gündür; ana ürünler arasında dimetil fosfat ve fenolik türevler bulunur. Nötr ila asidik pH’daki bu kararlılık, temefosun tipik tatlı su sistemlerinde kalıcılığına katkıda bulunur, ancak bazı sucul ortamlardaki yüksek pH bozunmayı hızlandırabilir.^[55]^[18]

Temefos 290 nm’nin üzerinde ışığı absorbe etmediğinden ve suda fotolize uğramadığından, sulu çözeltilerde fotodegradasyon ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, açıkta kalan toprak yüzeylerinde hızlı fotodegradasyon gerçekleşir ve 28 gün sonra %5’ten azı kalır.^[18]^[34]

Sucul mikroorganizmalar tarafından biyodegradasyon önemli bir akıbet yolunu temsil eder; aerobik koşullar anaerobik olanlara göre daha hızlı bozunma sağlar. Göl suyu-tortu sistemlerinde, aerobik mikroplar 30 gün içinde yaklaşık %50 bozunma sağlar, bu da yaklaşık 17.2 günlük bir yarı ömre karşılık gelir; anaerobik bozunma daha yavaştır ve önemli ölçüde giderim için genellikle 90 günü aşar. Birincil ürünler, tiyoeter bağının mikrobiyal oksidasyonunu yansıtan sülfoksit, bis(fenol) türevleri ve sülfonu içerir.^[34]^[4]

Temefosun akıbetini askıda katı maddelere ve tortulara sorpsiyon güçlü bir şekilde etkiler; 10.000–30.000 L/kg civarındaki organik karbon dağılım katsayısı (Koc), organik maddeye karşı yüksek afiniteyi gösterir. Bu bağlanma, su kolonundaki biyoyararlanımı azaltır ve uygulamadan sonraki günler içinde temefosun %90’a varan kısmını tortulara hapseder.^[4]^[15]

Düşük suda çözünürlüğü (20°C ve pH 7’de 0.001 mg/L) ve yüksek sorpsiyonu nedeniyle temefos, düşük sızma potansiyeli gösterir ve sucul sistemlerde sınırlı hareketliliğe sahiptir. Yukarıdaki süreçler yoluyla önemli ölçüde dağılmadan önce tipik olarak arıtılmış sularda 2-4 hafta kalır, bu da yeraltı sularına veya uzak ekosistemlere uzun vadeli taşınımı en aza indirir.^[15]^[34]

Ekolojik Hususlar

Temefosun sucul ortamlarda uygulanması, özellikle sucul besin ağlarının temelini oluşturan zooplankton ve omurgasız toplulukları içinde olmak üzere, biyolojik çeşitlilikte geçici bozulmalara yol açar. Hedef dışı kabuklulara ve böceklere karşı yüksek toksisite, takson zenginliğini ve biyokütleyi azaltabilir, potansiyel olarak avcı-av dinamiklerinin değiştiği kısa vadeli trofik basamaklanmalara neden olabilir. Ancak, çalışmalar sucul böcek çeşitliliğinin tedavi sonrası 11-12 hafta içinde iyileştiğini göstermekte olup bu durum bileşiğin doğal sulardaki günler ila haftalar mertebesindeki yarı ömrüyle uyumludur; dolayısıyla etkiler genellikle geçicidir.^[56]^[57]^[34]

Temefos sülfoksit gibi polar metabolitler ve bis(fenol) gibi fenolik bileşikler dahil olmak üzere temefosun bozunma yan ürünleri, ana insektiside kıyasla daha düşük toksisite sergiler ancak suda daha hareketli kalarak çevresel parçalanma süreçlerinden sorumlu mikrobiyal toplulukları düşük konsantrasyonlarda hafifçe etkileyebilir; yine de yaygın ekosistem düzeyinde zarara yol açmazlar. Bu metabolitler öncelikle oksidatif ve mikrobiyal metabolizma yoluyla ortaya çıkar.^[34]^[58]

Temefos kullanımından kaynaklanan uzun vadeli ekolojik etkiler sınırlıdır; bozunma süreçleri nedeniyle tortularda birikim minimal düzeydedir. Temefosa veya metabolitlerine maruz kalan sucul organizmalarda endokrin bozulmasına dair hiçbir kanıt bildirilmemiştir. 2025 itibarıyla yapılan son çalışmalar, Aedes aegypti popülasyonlarında temefosa karşı yaygın direnç olduğunu göstermektedir, bu da yoğunlaştırılmış uygulamalar yoluyla ekolojik baskıları artırabilir.^[34]^[59]

Sürdürülebilir uygulamalar, seçici baskıyı azaltmak ve hedef dışı türleri korumak için entegre vektör yönetiminin bir parçası olarak temefosun Bacillus thuringiensis israelensis (Bti) gibi biyolojik larvisidlerle dönüşümlü kullanılmasını vurgular. Dolaylı ekolojik dengesizlikleri tespit etmek ve hafifletmek için sivrisinek dışı omurgasızlardaki artışlar gibi ikincil zararlı salgınlarının sürekli izlenmesi önerilir.^[60]^[59]

Florida’daki güneybatı tuzlu bataklıklarında ve rekreasyonel göllerde 40 yılı aşkın süredir yapılan temefos uygulamalarını içeren vaka çalışmaları, akut hedef dışı tehlikelerden kaçınmak için azaltılmış oranlarda kullanıldığında önemli ekosistem değişimlerinin olmadığını göstermektedir; örneğin, 4 μg/L’nin altındaki çevresel maruziyet konsantrasyonları, yengeç larvaları ve omurgasız toplulukları üzerinde kalıcı etkileri önlemiştir. Kabuklular gibi hedef dışı organizmalara doğrudan toksisite daha yüksek dozlarda meydana gelse de, uygun yönetim ekolojik kararlılığı sağlar.^[61]^[62]

Direnç ve Yönetim

İnsektisit Direncinin Ortaya Çıkışı

Aedes aegypti popülasyonlarında temefosa direncin ortaya çıkışı 1990’ların ortalarında başlamış, ilk belgelenmiş raporlar larva kontrolü için otuz yıllık yaygın kullanımın ardından 1995 yılında Venezuela’da görülmüştür.^[60] Müteakip erken tespitler 1997 yılında bir dang salgınıyla eş zamanlı olarak Küba’da gerçekleşmiş ve direnç o zamandan beri Brezilya, Kolombiya, Meksika, Peru ve Martinik gibi Fransız bölgeleri dahil olmak üzere 20’den fazla ülkeyi etkileyerek Latin Amerika ve Karayipler genelinde kapsamlı bir şekilde yayılmıştır.^[63] Kolombiya’da, üreme alanlarında yaklaşık 40 yıllık rutin temefos uygulamalarından sonra, dang endemiği olan Cúcuta şehrinde 2013 civarında dikkate değer bir direnç doğrulanmıştır.^[64] Bu ilerleme, arboviral hastalıkları hedefleyen vektör kontrol programlarındaki küresel zorluğu yansıtmaktadır.

A. aegypti‘deki direnç mekanizmaları öncelikle metabolik detoksifikasyonu ve daha az yaygın olarak hedef bölge değişikliklerini içerir. Esterazların ve sitokrom P450 monooksijenazların (CYP6N12 ve CYP6F3 gibi) artan aktivitesi, Kolombiya ve Brezilya popülasyonlarında gözlemlendiği üzere, temefosun hedefine, yani asetilkolinesteraza (AChE) ulaşmadan önce parçalanmasını sağlar.^[64]^[65] Hedef bölge duyarsızlığı, AChE’yi kodlayan ace-1 genindeki mutasyonlardan, özellikle de temefos bağlanmasını azaltan G119S sübstitüsyonundan kaynaklanır; bu durum Cúcuta gibi bazı Latin Amerika bölgelerinde bulunmasa da Hindistan ve diğer bölgelerdeki dirençli suşlarda tespit edilmiştir.^[66] Biyokimyasal inhibisyon sürecinde detaylandırıldığı üzere temefosun AChE inhibisyonuna karşı koyan bu mekanizmalar coğrafi olarak değişmekle birlikte toplu olarak insektisidin etkinliğini azaltır.

Direnç seviileri değişkenlik göstermekle birlikte önemli olabilir; oranlar saha suşlarında duyarlılığın 300 kata kadar azaldığını göstermektedir. Örneğin, Brezilya popülasyonlarında LC₅₀ değerleri 1 mg/L’yi aşmıştır (duyarlı referans suşlarda yaklaşık 0.003 mg/L’ye kıyasla), bu da birçok bölgenin yüksek derecede dirençli olarak sınıflandırılmasına neden olmuştur.^[67] Kolombiya’nın Cúcuta suşunda direnç oranı yaklaşık 15 kat (duyarlılarda 0.0043 mg/L’ye karşılık LC₅₀ = 0.066 mg/L) bulunmuş, bu da su yenilemeli standart saha uygulamalarından sonra %50’den az larva ölümüne yol açmıştır.^[64]

Direncin temel itici güçleri arasında, kentsel ortamlardaki su depolama tankları gibi kap bazlı larva habitatlarında 1970’lerden bu yana temefosun yoğun bir şekilde uygulanması yer alır; bu durum yüksek seçici baskı altında hızlı genetik seçilimi teşvik eder.^[60] Bu durum, tekrarlanan tedavilerin rotasyon yapılmadan gerçekleştiği ve dirençli bireylerin hayatta kalmasını ve üremesini desteklediği dang sıcak noktalarında daha da şiddetlenir.^[64]

WHO standartlarındaki larva biyolojik deneylerini kullanan izleme çabaları yaygın direnci ortaya çıkarmıştır; 2008–2018 yılları arasındaki anketlerin meta-analizleri, Latin Amerika ve Karayipler’deki A. aegypti popülasyonlarının %75.7’sinin tanısal temefos konsantrasyonlarına direnç gösterdiğini ortaya koymuştur.^[68] 2020 yılına gelindiğinde bu eğilim devam etmiş ve 2024 itibarıyla Meksika gibi bölgelerde yaygın orta ila yüksek direnç sürmektedir; Peru’da etkisizlik nedeniyle 2018’den beri temefos kullanımı askıya alınmıştır; vektör kontrolünde dinamikleri takip etmek için sürekli gözetim esastır.^[68]^[60]^[69]

Direnç Azaltma Stratejileri

Aedes aegypti gibi sivrisinek vektörlerinde temefos direncinin gelişimini azaltmak için entegre direnç yönetimi stratejileri, kontrol taktiklerini çeşitlendiren ve duyarlılığı izleyen proaktif önlemleri vurgular. Bu yaklaşımlar, seçici baskıyı azaltarak ve alternatif yöntemleri dahil ederek sucul ortamlarda bir larvisid olarak temefosun etkinliğini korumayı amaçlar. Temel taktikler arasında insektisit rotasyonu, daha geniş zararlı yönetimi çerçevelerine entegrasyon, rutin sürveyans ve formülasyon teknolojisindeki ilerlemeler yer alır.

İnsektisit rotasyonu ve mozaik uygulamalar, direnç evrimini geciktirmek için temefosun piretroidler veya böcek büyüme düzenleyicileri (IGR’ler) gibi ilişkisiz kimyasal sınıflardan bileşiklerle tipik olarak her 3-4 yılda bir değiştirilmesini içerir. Örneğin, yüksek temefos kullanımına sahip bölgelerde, organofosfatlarla ilişkili metabolik direnç yollarını kesintiye uğratmak için larva kontrolü amacıyla piriproksifen gibi IGR’lere geçilmesi önerilmiştir. Bu strateji, tek bir etki mekanizmasına uzun süreli maruziyeti önleyerek genel vektör kontrol etkinliğinin korunmasına yardımcı olduğu ulusal programlarda uygulanmıştır. Farklı insektisitlerin mekansal bölgeler arasında uygulandığı mozaik stratejileri, popülasyonlar arasında direnç alellerinin gen akışını daha da en aza indirir.

Temefosun Entegre Zararlı Yönetimi (IPM) veya Entegre Vektör Yönetimi (IVM) programlarına entegrasyonu, herhangi bir tek ajana bağımlılığı azaltmak için kimyasal uygulamaları kimyasal olmayan yöntemlerle birleştirir. Larvivor balıkların (örneğin Gambusia affinis) üreme alanlarına sokulması gibi biyolojik kontroller, sivrisinek larvalarını temefos ile birlikte baskılamada etkili olmuş, böylece larvisid uygulama sıklığını düşürmüştür. Benzer şekilde, çiftleşmeyi bozmak için ışınlanmış erkekleri serbest bırakan kısır böcek tekniği (SIT), kimyasal baskı eklemeden yetişkin popülasyonları hedefleyerek temefosu tamamlar. Bu programlar içindeki doz optimizasyonu, dirençli bireyleri seçen ölümcül altı maruziyetlerden kaçınmak için öldürücü konsantrasyonlara öncelik verir, çünkü düşük dozlamadan kaynaklanan kısmi ölüm, direnç fiksasyonunu hızlandırabilir.

Sürveyans, erken teşhis ve müdahalede kritik bir rol oynar; temefos için uyarlanmış Dünya Sağlık Örgütü (WHO) şişe biyolojik deneyleri kullanılarak rutin duyarlılık testi önerilir. Bu deneyler, sivrisinek larvalarını veya yetişkinlerini tanısal dozlara maruz bırakarak saha programlarının direnç yoğunluğunu izlemesini ve ölüm oranı %80’in altına düştüğünde müdahaleleri tetiklemesini sağlar. Ek olarak, CCE ailesindeki (örneğin CCE1) karboksilesteraz genlerindeki polimorfizmler gibi genetik belirteçleri tanımlayan moleküler araçlar, fenotipik değişiklikler yaygınlaşmadan önce direnç alellerinin hızlı taranmasına izin verir. Bu tür izleme, yüksek riskli alanlarda yıllık testi teşvik eden küresel kılavuzlarda görüldüğü gibi uyarlanabilir yönetimi bilgilendirir.

Yeni formülasyonlar, çevresel salınımı en aza indirirken direncini aşmak için temefos dağıtımını geliştirir. Kitosan/alginat/jelatin gibi biyopolimerler kullanan mikrokapsüllenmiş veya nano-kapsüllenmiş versiyonlar, kontrollü salınım sağlayarak larvisidal aktiviteyi uzatır ve etkili kontrol için gereken toplam miktarı azaltır. Piperonil butoksit (PBO) gibi sinerjistler, temefos ile birlikte formüle edildiğinde, dirençli suşlardaki esterazlar gibi detoksifiye edici enzimleri inhibe ederek toksisiteyi geri kazandırır; çalışmalar PBO’nun yüksek esteraz aktivitesine sahip Aedes popülasyonlarında temefos öldürücülüğünü yaklaşık 2 ila 3 kat artırdığını göstermektedir.^[70]

2010’ların başından bu yana entegre vektör yönetimi konusundaki Pan Amerikan Sağlık Örgütü (PAHO) kılavuzları da dahil olmak üzere küresel çabalar, bu stratejileri içeren ulusal direnç yönetim planlarını savunmaktadır. WHO’nun İnsektisit Direnç Yönetimi Küresel Planı ile uyumlu olan bu çerçeveler, çok sektörlü işbirliğini teşvik etmekte ve Amerika genelindeki pilot uygulamalarda vektör yoğunluklarının azaltılmasını desteklemektedir.